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HEPATITES VIRALESHEPATITES VIRALES
B et CB et C
EN TRANSPLANTATIONEN TRANSPLANTATION
RENALERENALE
Staff de dialyse et de transplantation
Hôpital Militaire de Tunis
13 Novembre 2006
INTRODUCTIONINTRODUCTION
 Prévalence moindre par rapport aux dialysés.Prévalence moindre par rapport aux dialysés.
 Potentiel évolutif après la greffe sousPotentiel évolutif après la greffe sous
immunosuppresseurs.immunosuppresseurs.
 Gestion du traitement.Gestion du traitement.
 Les co-infections.Les co-infections.
L’HEPATITE BL’HEPATITE B
Virus de l’hépatite BVirus de l’hépatite B
Modes de transmission de l’hépatite BModes de transmission de l’hépatite B
 TransfusionTransfusion
 SexuelleSexuelle
 Percutanée (toxicomanie).Percutanée (toxicomanie).
 PérinatalePérinatale
 Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)
 Horizontale (DonneurHorizontale (Donneur ⇒⇒ Receveur).Receveur).
Prévalence chez les malades dialysésPrévalence chez les malades dialysés
DOPPS STUDY HBV Burdick LA et al, Kidney Int 2003.
DOPPS STUDY HBV Burdick LA et al, Kidney Int 2003.
Séroconversion chez les malades dialysés
Diagnostic de l’hépatite BDiagnostic de l’hépatite B
 Ag HBsAg HBs : marqueur général de l’infection.: marqueur général de l’infection.
 AC anti-HBsAC anti-HBs : marqueur de la guérison et/ou de: marqueur de la guérison et/ou de
l’immunisation.l’immunisation.
 Ac anti-HBc de type IgMAc anti-HBc de type IgM : marqueur d’une infection aiguë.: marqueur d’une infection aiguë.
 Ac anti-HBc de type IgGAc anti-HBc de type IgG: Infection ancienne ou chronique.: Infection ancienne ou chronique.
 Ag HBeAg HBe : Réplication active du virus et donc l’infectiosité.: Réplication active du virus et donc l’infectiosité.
 Ac anti-HBeAc anti-HBe : arrêt de la réplication mais l’Ag HBs toujours: arrêt de la réplication mais l’Ag HBs toujours
présent (HBV integrated).présent (HBV integrated).
 PCR de l’hépatite BPCR de l’hépatite B : Indique la réplication active du virus: Indique la réplication active du virus
plus précise que l’AgHBe surtout pour les espèces mutantes.plus précise que l’AgHBe surtout pour les espèces mutantes.
Third generation Elisa test (orthodiagnostic, Raritan NI)
Amplicor test (Roche Diagnostics systems, Neuilly sur seine, France
Marqueurs sérologiques de l’hépatite BMarqueurs sérologiques de l’hépatite B
Stades de l’hépatite BStades de l’hépatite B
Conduite à tenir avant greffeConduite à tenir avant greffe
 Vaccination : +++Vaccination : +++
 Eradication du virus en post-greffe quasi-Eradication du virus en post-greffe quasi-
impossible.impossible.
 L’mmunosuppression amplifie la réplication (effet deL’mmunosuppression amplifie la réplication (effet de
stimulation des stéroïdes sur une région enhancer dustimulation des stéroïdes sur une région enhancer du
génôme).génôme).
 InterféronInterféron αα est contre-indiqué en post-greffe.est contre-indiqué en post-greffe.
Vaccination antiVHBVaccination antiVHB
 Problème de non réponse après greffe même auxProblème de non réponse après greffe même aux
schémas de vaccin accéléré.schémas de vaccin accéléré.
 3 injections double dose à 1 mois d’intervalle par voie3 injections double dose à 1 mois d’intervalle par voie
IM (25-40 µg).IM (25-40 µg).
 Sérologie de contrôle un mois plus tardSérologie de contrôle un mois plus tard
 Si Ac anti-HBs < 100 UI/l : A renouveler 3 fois si le maladeSi Ac anti-HBs < 100 UI/l : A renouveler 3 fois si le malade
ne répond pas.ne répond pas.
 Pour les non répondeurs : 5 injections intradermiques àPour les non répondeurs : 5 injections intradermiques à
15 j d’intervalle avec une demi-dose pédiatrique.15 j d’intervalle avec une demi-dose pédiatrique.
 Adjuvant : AM3Adjuvant : AM3
Immunoféron (AM3) adjuvant à laImmunoféron (AM3) adjuvant à la
vaccinationvaccination
Perez Garcia, Kidney Int 2003
Evaluation de l’impactEvaluation de l’impact
hépatiquehépatique
F4
F0
La biopsie hépatiqueLa biopsie hépatique
 Examen non dénué de risque hémorragique.
 Voie percutanée chez les patients transplantés
et par voie transjugulaire chez les dialysés
 Chaque biopsie hépatique est classée selon le
score du groupe de Metavir
Bedossa P, Metavir
cooperative study group 1996
F0 : pas de fibrose.
 F1: Fibrose portale sans septa
F2 : peu de septa
F3: nombreuses septa sans cirrhose
F4 : cirrhose
 L’activité nécroticoinflammatoire est classée comme suit :
A0: pas d’activité histologique
A1: activité minime
A2 : activité modérée
A3 : activité sévère
Le fibrotestLe fibrotest
 Test non invasifTest non invasif
 Marqueur de fibroseMarqueur de fibrose
 Détermination de :Détermination de :
 αα2 macroglobuline.2 macroglobuline.
 Haptoglobine.Haptoglobine.
 G-glutamyl transpeptidase (GGT).G-glutamyl transpeptidase (GGT).
 Bilurubine totaleBilurubine totale
 Apolipoprotein A1.Apolipoprotein A1.
 Si Fibrose sévère :Si Fibrose sévère :
 αα2 M, GGT et BT2 M, GGT et BT ↑↑
 A A1 et haptoglobineA A1 et haptoglobine ↓↓
DialysésDialysés
n = 50n = 50
TxTx
n = 60n = 60
TotalTotal
n = 110n = 110
ScoreScore < 0.2< 0.2
NPV (FNPV (F≤≤1)1)
2121
0.710.71
1414
0.860.86
3535
0.770.77
ScoreScore > 0.6> 0.6
PPV (F2-4)PPV (F2-4)
44
0.750.75
1313
0.690.69
1717
0.710.71
% discordance% discordance 2828 2222 2525
Justesse duJustesse du
DiagnosticDiagnostic
7272 7878 7575
Fibrotest en néphrologie
Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2
Varaut A et al. Transplantation 2005
PRISE EN CHARGEPRISE EN CHARGE
DE L’HEPATITE BDE L’HEPATITE B
Hepatitis B and C in renal transplantation
LA LAMUVIDINELA LAMUVIDINE
 Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.
 Doses recommandées : 100 mg/j (siDoses recommandées : 100 mg/j (si
hémodialyse : 100 mg/3 fois par semaine).hémodialyse : 100 mg/3 fois par semaine).
 Bien toléré avec une réponse généralementBien toléré avec une réponse généralement
favorable.favorable.
 Emergence rapide des souches résistances.Emergence rapide des souches résistances.
 Alternative : Adéfovir.Alternative : Adéfovir.
A2-A3
F3-F4
A0-A2
F0-F2
Biopsie
/3 ans ou
tests/an
Insuffisance α-Interferon pégylé 1,5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48s
rénale Lamivudine/Adéfovir
Hémodialyse α-Interféron pégylé?
Lamivudine/Adéfovir
Tx. combinée foie et rein
(F4)
Options thérapeutiques chez le candidat à
la greffe rénale infecté par le VHB
Fonction Rénale Traitement PBH
Réponse favorable à l’IFNRéponse favorable à l’IFN
Recommandations de l’agence deRecommandations de l’agence de
Biomédecine par rapport au donneurBiomédecine par rapport au donneur
 Ag HBs et AC antHBc obligatoires chez tout donneur : siAg HBs et AC antHBc obligatoires chez tout donneur : si
les AC antiHBc sont +les AC antiHBc sont + ⇒⇒ voir AC antiHBs.voir AC antiHBs.
 AgHBs + : contre-indication.AgHBs + : contre-indication.
 AgHBs-/AC antiHBc-= OKAgHBs-/AC antiHBc-= OK
 AgHBs-/AC antiHBc+/ACantiHBs+: OK sauf pour foieAgHBs-/AC antiHBc+/ACantiHBs+: OK sauf pour foie
et pancréas (sauf urgence vitale).et pancréas (sauf urgence vitale).
 AgHBs-/AC antiHBc+/AC antiHBs-= contre-indicationAgHBs-/AC antiHBc+/AC antiHBs-= contre-indication
sauf pour urgence vitale (cœur, foie, poumon, moellesauf pour urgence vitale (cœur, foie, poumon, moelle
osseuse).osseuse).
Conduite à tenir au moment de laConduite à tenir au moment de la
greffegreffe
 Ne pas greffer en période de réplication.Ne pas greffer en période de réplication.
 Immunosuppression minimale:Immunosuppression minimale:
 Si possible pas d’induction par du SAL .Si possible pas d’induction par du SAL .
 Eviter azathioprine/Mycophénolate Mofétil ?Eviter azathioprine/Mycophénolate Mofétil ?
 Gammaglobulines antiHBV peropératoires etGammaglobulines antiHBV peropératoires et
Lamuvidine pendant six mois si DonneurLamuvidine pendant six mois si Donneur
AgHBs+.AgHBs+.
HBV chez le greffé rénalHBV chez le greffé rénal
 La majorité infectée par une souche mutante pré-C:La majorité infectée par une souche mutante pré-C:
 Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral +Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral +
 Réactivation post-greffe quasi-constanteRéactivation post-greffe quasi-constante (controverse)(controverse)
 Risque de complications hépatiques accru:Risque de complications hépatiques accru:
 Hépatites cholestatiques sclérosantes (+HIV).Hépatites cholestatiques sclérosantes (+HIV).
 Cirrhoses.Cirrhoses.
 Hépatocarcinome.Hépatocarcinome.
 D’autant plus si surinfection HVC ou HVD.D’autant plus si surinfection HVC ou HVD.
 Diminution de la survie du greffons.Diminution de la survie du greffons.
 Mortalité accrue chez les greffés Ag HBs+.Mortalité accrue chez les greffés Ag HBs+.
25%
25%
50%
18%
42%
28%
12%
CPH CAH Cirrhosis Normal
Impact du HBV en transplantation
rénale
• Déterioration pathologique fréquente : prévalence
augmentée de la cirrhose et des hépatocarcinomes
hépatiques. Intervalle moyen : 66 mois (n = 131)
Fornairon et al. Transplantation 1996
Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257
Survie des transplantés rénaux selon leur statut
viral
Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
des greffons et des patientsdes greffons et des patients
Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
des greffons et des patientsdes greffons et des patients
Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
des greffons et des patientsdes greffons et des patients
Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
des greffons et des patientsdes greffons et des patients
Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
des greffons et des patientsdes greffons et des patients
Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
des greffons et des patientsdes greffons et des patients
Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
des greffons et des patientsdes greffons et des patients
Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
des greffons et des patientsdes greffons et des patients
Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
des greffons et des patientsdes greffons et des patients
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al. Transplantation 1994
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al. Transplantation 1994
- Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et
résistance Fontaine et al. al. Transplantation 2000;
Yo et al (1998)
Puschhammer (2000)
Fontaine et al (2000)
Lee et al (2001)
Kletzmayr (2000)
Chan et al (2002)
Kamar et al (2004)
TOTAL
n
6
11
26
13
19
11
18
104
Suivi (mo)
8
12-15
16
NA
12
32
36
Ag HBe
3
9
13
NA
12
5
4
Seroconversion He
1
NA
NA
3
3
NA
1
Résistance %
0
6 (4)
8 (31)
3 (23)
3 (16)
5 (40,7)
12 (66)
37 (35)
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al. Transplantation 1994
- Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance
Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000
- Adefovir:
-5,5 log10 copies ADN VHB/ml/an
stabilité Créatininémie et clairance
réduction significative de la protéinurie
Fontaine et al. Transplantation 2005
Toxicité rénale si doses de 60 à 120 mg
Posologie de 10 mg
Adaptation à fonction rénale Clairance créatinine
> 80 ml/mn 10
mg/j
50 < < 80 ml/mn 10 mg/ 2 j
20 < < 49 ml/mn 10 mg/3 j
10 < < 19 ml/mn 10 mg/4 j
dialyse 10 mg/7 j
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
 Etude coréenne (Utilisation de lamivudine à partir deEtude coréenne (Utilisation de lamivudine à partir de
1998)1998)
 25 patients Ag HBs+ 1 coinfection HCV25 patients Ag HBs+ 1 coinfection HCV
 Dose : 50-150 mg (adaptation fonction rénale) :16 patients.Dose : 50-150 mg (adaptation fonction rénale) :16 patients.
 12 patients : PCR +12 patients : PCR +
 6 patients: PCR -6 patients: PCR - ↓↓ charge virale dans 100 %.charge virale dans 100 %.
Résistance dans 65 % des cas (10 patients) après une duréeRésistance dans 65 % des cas (10 patients) après une durée
moyenne de 45moyenne de 45 ±± 21 (16-78) mois de TTT.21 (16-78) mois de TTT.
 8 patients traités par Adéfovir : durée moyenne de traitement8 patients traités par Adéfovir : durée moyenne de traitement
1111 ±± 6 (2-18) mois.6 (2-18) mois.
 Pas de résistance.Pas de résistance.
 Pas d’insuffisance hépatiquePas d’insuffisance hépatique
 Pas de détérioration biochimique.Pas de détérioration biochimique.
Abstract 1166, WTC Boston 2006
A2-A3
F3-F4
A0-A2
F0-F2
Biopsie/3 ans
ou tests/an
Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem.
rénale Lamivudine/Adéfovir
Hemodialyse
α-Interferon?
Lamivudine/Adéfovir
Tx. combinée foie et rein (F4)
Transplantation Lamivudine/Adéfovir
rénale Tx. hépatique ou combinée
foie et rein (F4)
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
Fonction Rénale Traitement Biopsie ou tests non
invasifs
HEPATITE CHEPATITE C
ETET
TRANSPLANTATIONTRANSPLANTATION
RENALERENALE
Génotype du HVC (1)Génotype du HVC (1)
 Flavivirus : ARN simple brin.Flavivirus : ARN simple brin.
 Génotype 1 a,b,c : le plusGénotype 1 a,b,c : le plus
fréquent en Europe et enfréquent en Europe et en
USA.USA.
 Génotype : 2 a,b,c.Génotype : 2 a,b,c.
 Génotype 3 a,b:Génotype 3 a,b:
Inde/Asie/Australie.Inde/Asie/Australie.
 Génotype 4 : Afrique, MoyenGénotype 4 : Afrique, Moyen
Orient;Orient;
 Génotype 5: Afrique du Sud.Génotype 5: Afrique du Sud.
 Génotype 6 : Hong Kong.Génotype 6 : Hong Kong.
Génotype du HVC (2)Génotype du HVC (2)
 Génotype 1b: semble associé à moins bonneGénotype 1b: semble associé à moins bonne
réponse à l’IFN et nécessite une durée deréponse à l’IFN et nécessite une durée de
traitement plus prolongée.traitement plus prolongée.
 Est associé à une gravité plus importante de laEst associé à une gravité plus importante de la
maladie et une incidence supérieure de lamaladie et une incidence supérieure de la
cirrhose (discuté).cirrhose (discuté).
 Il est non associé à une moins bonne survie duIl est non associé à une moins bonne survie du
greffon et du patient.greffon et du patient.
Prévalence de l’hépatite C parmi laPrévalence de l’hépatite C parmi la
population dialyséepopulation dialysée
Prévalence de l’hépatite C parmi laPrévalence de l’hépatite C parmi la
population dialysée et transplantéepopulation dialysée et transplantée
Registre de Malalts Renals de Cataluyna 1999
Prévalence de l’hépatite C en rapportPrévalence de l’hépatite C en rapport
avec la durée de la dialyseavec la durée de la dialyse
Registre de Malalts Renals de Cataluyna 1999
Hépatite C et transmission par leHépatite C et transmission par le
donneurdonneur
 Très haut risque de transmission à partir du donneurTrès haut risque de transmission à partir du donneur
HVC+.HVC+.
 Risque de développer une hépatopathie 4 fois supérieurRisque de développer une hépatopathie 4 fois supérieur
avec un donneur HVC+.avec un donneur HVC+.
 Difficulté de discriminer des donneurs anciennementDifficulté de discriminer des donneurs anciennement
infectés et infectés actifs:infectés et infectés actifs:
 ELISA (2,3) RIBA2/ARN HVCELISA (2,3) RIBA2/ARN HVC
 Contre-indication de tout donneur HVC+ en France,Contre-indication de tout donneur HVC+ en France,
idem aux USA sauf TX de survie (cœur, poumon ,foie).idem aux USA sauf TX de survie (cœur, poumon ,foie).
 Espagne : allocation des greffons HVC+ à desEspagne : allocation des greffons HVC+ à des
receveurs HVC+.receveurs HVC+.
Histoire naturelle de l’infection àHistoire naturelle de l’infection à
HCVHCV
Infection aiguë
75 % anictérique
Guérison spontanée Infection persistante
Chronique et progressive
Lésions histologiques
Chronique avec lésions
histologiques minimes
Cirrhose
Hépatocarcinome
10 à 15 % 85 à 90 %
75 % 25 %
1 à 5 %
20 à 30 % en 20 à 30 ans
Diagnostic biologiqueDiagnostic biologique
 AC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic deAC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic de
l’infection à l’hépatite C.l’infection à l’hépatite C.
 N’est pas utile dans la phase aiguë (Les AC augmententN’est pas utile dans la phase aiguë (Les AC augmentent
après 4 semaines après le début de l’infection).après 4 semaines après le début de l’infection).
 ARN-HCV: UtileARN-HCV: Utile
 Diagnostic à la phase aiguë .Diagnostic à la phase aiguë .
 Surtout le monitorage de la réponse au traitement anti-viral : ++Surtout le monitorage de la réponse au traitement anti-viral : ++
+.+.
 Ag HCV : une EIA est possible. Peut être aussi efficaceAg HCV : une EIA est possible. Peut être aussi efficace
que la PCR (+++)que la PCR (+++)
Suivi des malades hépatite C aprèsSuivi des malades hépatite C après
la TXla TX
ALAT PCR
Néphropathies associées au HVCNéphropathies associées au HVC
 Glomérulonéphrite membranoproliférative :Glomérulonéphrite membranoproliférative :
avec ou sans cryglobulinémie.avec ou sans cryglobulinémie.
 Glomérulonéphrite extramembraneuseGlomérulonéphrite extramembraneuse
 Microangiopathie thrombotiqueMicroangiopathie thrombotique
 GN fibrillaireGN fibrillaire
 Glomérulopathie du transplant?Glomérulopathie du transplant?
Métabolisme du glucoseMétabolisme du glucose
 Corrélation entre le diabète post-TX et l’infection parCorrélation entre le diabète post-TX et l’infection par
l’hépatite C.l’hépatite C.
 Mécanisme ?Mécanisme ?
 InsulinorésistanceInsulinorésistance
 Toxicité pancréatique directe du HCV et/ou par l’action d’auto-Toxicité pancréatique directe du HCV et/ou par l’action d’auto-
AC contre le pancréas.AC contre le pancréas.
 Etude allemande (21 patients HCV+ et 21 HCV-):Etude allemande (21 patients HCV+ et 21 HCV-):
 Test de tolérance au glucose sur 3 heures.Test de tolérance au glucose sur 3 heures.
 Insulinorésistance + fonction des cellulesInsulinorésistance + fonction des cellules ββ
 Ac anti-ilôts, AC antiGAD, AC anti-tyrosine phosphateAc anti-ilôts, AC antiGAD, AC anti-tyrosine phosphate
⇓⇓
Pas de différence entre les 2 groupesPas de différence entre les 2 groupes
Abstract 2662, WTC Boston 2006
Transplantation 1998 Mar 15,65 (5) : 667-70Transplantation 1998 Mar 15,65 (5) : 667-70
Harmeful long-term impact of hepatitis C virus infection inHarmeful long-term impact of hepatitis C virus infection in
kidney transplant recipients.kidney transplant recipients.
Legendre C, Garrigue V, Le Bihan C, Kreis H, Pol SLegendre C, Garrigue V, Le Bihan C, Kreis H, Pol S
Mois après la transplantation
Surviedespatientsen%
Les marqueurs prédictifs de la survieLes marqueurs prédictifs de la survie
des patients et des greffons chez lesdes patients et des greffons chez les
patients AC anti-HCV+patients AC anti-HCV+
 Analyse univariée : Score de Knodell facteur deAnalyse univariée : Score de Knodell facteur de
risque de mortalité (p=0,04).risque de mortalité (p=0,04).
 Analyse multivariée pour la perte du greffonAnalyse multivariée pour la perte du greffon
rénal:rénal:
 Donneur en état de mort encéphalique.Donneur en état de mort encéphalique.
 > à 1 TX (p=0,007)> à 1 TX (p=0,007)
 Diabète préTX (p=0,05)Diabète préTX (p=0,05)
 Score de knodell > 5 (p=0,05)Score de knodell > 5 (p=0,05)
 Infection par le BK virus (p=0,05)Infection par le BK virus (p=0,05)
Abstract 1774, WTC Boston 2006
-Traitement réalisable (cinétiques virales
précoces/amélioration histologique chez les NR)
Degos F et al. NDT 2002;
Pol S et al. Kidney Int 1995
- L’interféron pégylé remplacera l’IFN standard
Teta D et al. NDT 2005; trials in progress
Traitement antiviral C
avant la transplantation
α-Interféron en dialyse
REFERENCES
Ellis (1993)
Koenig (1994)
Ozyilkan (1995)
Pol (1995)
Raptopoulou (1995)
Okuda (1995)
Fernandez (1997)
Chan (1997)
Toulouse (1997)
Huraïb (1999)
Casanovas (2001)
TOTAL
N
13
37
13
19
19
15
11
11
23
17
29
207
ALT
(%)
100
62
100
68
100
87
100
54
56
35
96
αIFN
Dose
3 x 3
5 x 3
3 x 3
3 x 3
3 x 3
6 x 3
5 x 3
3 x 3
3 x 3
3 x 3
3 x 3
Durée
6
4
6
6
6
6
6
6
6/12
12
6-18
% Arrêt
0
38
0
5
32
33
21
0
13
6
24
Bioch (%)
77
50
100
61
100
53
91
100
84
83
82
Virol (%)
ND
41
ND
47
77
55
45
100
91
88
82
67.4
Suivi (Mo)
6
5
6-32
6-32
14
5-18
18
24
6-40
18
41
Biol (%)
30
NA
31
27
7
33
60
55
69
ND
ND
Virol (%)
ND
27
ND
80
0
0
82
73
48
298
18
33.6
Réponse Rechute
Traitement antiviral C avant la
transplantation
α-Interféron en dialyse
Réponse à l’IFN chez les dialysésRéponse à l’IFN chez les dialysés
Réponse
biologique
Réponse virologique
post-IFN
Réponse virologique
prolongée
%
Etude de la pharmacocinétique deEtude de la pharmacocinétique de
l’IFNl’IFNαα22ββ chez les dialyséschez les dialysés
Rostaing JASN 1999
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528
Time [h]
PEGASYS®
Conc.[ng/mL]
Group 1: Clcr ≥100 (n=5)
Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)
Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5)
Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6)
Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3)
Martin et al. AASLD 2000. NP15579
Cinetiques de l’IFN- PEGα 2a et
insuffisance rénale
-Traitement réalisable (cinétiques virales précoces/amélioration
histologique chez les NR)
- L’interféron pégylé remplacera l’IFN standard
- De faibles doses de ribavirine (200 mg après chaque dialyse)
peuvent être associées (effet synergique? Doses accrues d’EPO)
Experience personnelle; Tang et al. J Hepatol 2003; Park J et al. DDW 2005
Traitement antiviral C avant
la transplantation
α-Interféron en dialyse
-Traitement réalisable (cinétiques virales précoces/amélioration
histologique chez les NR)
- L’interféron pégylé remplacera l’IFN standard
- De faibles doses de ribavirine (200 mg après chaque dialyse)
peuvent être associées (effet synergique? Doses accrues d’EPO)
Indications de l’α-INF
Hépatite aigüe
Complications extra-hépatiques
F2-4
Candidats à la Tx rénale.
Traitement antiviral C avant
la transplantation
α-Interféron en dialyse
Hepatitis B and C in renal transplantation
Conduite à tenir au moment deConduite à tenir au moment de
la greffela greffe
 Ne pas greffer en période de réplication.Ne pas greffer en période de réplication.
 Immunosuppression minimale:Immunosuppression minimale:
 Si possible pas d’induction par du SAL .Si possible pas d’induction par du SAL .
 Eviter azathioprine/ Mycophénolate Mofétil ?Eviter azathioprine/ Mycophénolate Mofétil ?
TraitementTraitement
immunosuppresseurimmunosuppresseur
Arrêt précoce des corticoïdesArrêt précoce des corticoïdes
 Etude de cohorte prospective (New yorkaise).Etude de cohorte prospective (New yorkaise).
 24 mois de suivi.24 mois de suivi.
 26 HCV+ : arrêt précoce des corticoïdes dans les 326 HCV+ : arrêt précoce des corticoïdes dans les 3
moismois
 27 HCV+ : pas d’arrêt.27 HCV+ : pas d’arrêt.
 Meilleure survie en cas d’arrêt des corticoïdes.Meilleure survie en cas d’arrêt des corticoïdes.
 Inconvénient : Etude à faible échantillonInconvénient : Etude à faible échantillon
Abstract 1833, WTC Boston 2006
Autres traitements ?Autres traitements ?
 Etude américaine (Université de Michigan) : données deEtude américaine (Université de Michigan) : données de
l’OPTN.l’OPTN.
 3706 patients HCV + (une seule greffe entre 1995 et3706 patients HCV + (une seule greffe entre 1995 et
2004)2004)
 Traitement d’induction: diminution de la mortalité deTraitement d’induction: diminution de la mortalité de
24 % (RR:0,76, p=0,003)24 % (RR:0,76, p=0,003)
 Même risque pour les AC déplétants (17%) et anti-déplétantsMême risque pour les AC déplétants (17%) et anti-déplétants
(18 %).(18 %).
 MMF (CellceptMMF (Cellcept®® ou myforticou myfortic®®): diminution de la): diminution de la
mortalité de 25 % par rapport à l’Imurelmortalité de 25 % par rapport à l’Imurel®®..
 Pas d’effet des anicalcineurines ou des corticoïdes.Pas d’effet des anicalcineurines ou des corticoïdes.
Abstract 292, WTC Boston 2006
Surveillance après la greffeSurveillance après la greffe
Surveillance régulière de la fonctionSurveillance régulière de la fonction
hépatique, des marqueurs de réplicationhépatique, des marqueurs de réplication
(charge virale),(charge virale), αα-foetoprotéine et-foetoprotéine et
échographie régulières.échographie régulières.
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
Traitement antiviral C
après la transplantation
Interferon-α 3 MU 3X/week 6 to 12 months
Thervet et al. Rostaing et al.
• 2 Etudes Transplantation 1994 Transplantation 1995
n = 13 n = 16
% discontinuation 54 25
% biochemical response 8 77
% virological efficacy 8 25
% virological LTR 0 0
% allograft rejection 15 29
% drug-related tubulonephritis 7 -
Overall results (n=42 kidney recipients)
48% ARF (65% dialysis)
6% LTR
Hépatite choléstatique fibrosante
Traitement antiviral C après la
transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en monothérapie?
Efficacité biochimique mais pas virologique
Garnier et al. Transplant Proc 1997
Bénéfice rénal mais non hépatique
Kamar et al. Transplantation 2003
Bénéfice hépatique chez 71%
Fontaine et al. Transplantation 2004
Traitement antiviral C après la
transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en monothérapie?
- Combinaison thérapeutique (Interferon +
ribavirine)?
Bizollon et al. Hepatology 1997
peu de données en Transplantation non hépatique
4 combinaisons standard pour 48 sem. dans l’hépatite aigüe C
(3/4 SVR) du transplanté rénal
S Tang et al. J Hepatol. 2003
A2-A3
F3-F4
A0-A2
F0-F2
Biopsie/3 ans
ou tests/an
Options thérapeutiques chez le greffé rénal
infecté par le VHC
Fonction Rénale Traitement Biopsie ou tests non
invasifs
Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem.
rénale + Ribavirine (si Créatininémie < 200 µmol/l)
Hémodialyse α-Interféron (std ou PEG) si PCR- à M2
(RBV faibles doses?)
Tx. combinée foie et rein (si F4 confirmée)
Transplantation Ribavirine en monothérapie?
rénale Tx. hépatique ou combinée
foie et rein (F4)
Co-infection HBV-HVCCo-infection HBV-HVC
 Augmentation du risque de développementAugmentation du risque de développement
d’une hépatopathie chronique.d’une hépatopathie chronique.
 Hépatite choléstatique sclérosante.Hépatite choléstatique sclérosante.
 CirrhoseCirrhose
 Hépatocarcinome.Hépatocarcinome.
CONCLUSION
Problématique en pré- et post-greffe
•Diagnostic et évaluation
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Hepatitis B and C in renal transplantation

  • 1. HEPATITES VIRALESHEPATITES VIRALES B et CB et C EN TRANSPLANTATIONEN TRANSPLANTATION RENALERENALE Staff de dialyse et de transplantation Hôpital Militaire de Tunis 13 Novembre 2006
  • 2. INTRODUCTIONINTRODUCTION  Prévalence moindre par rapport aux dialysés.Prévalence moindre par rapport aux dialysés.  Potentiel évolutif après la greffe sousPotentiel évolutif après la greffe sous immunosuppresseurs.immunosuppresseurs.  Gestion du traitement.Gestion du traitement.  Les co-infections.Les co-infections.
  • 4. Virus de l’hépatite BVirus de l’hépatite B
  • 5. Modes de transmission de l’hépatite BModes de transmission de l’hépatite B  TransfusionTransfusion  SexuelleSexuelle  Percutanée (toxicomanie).Percutanée (toxicomanie).  PérinatalePérinatale  Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)  Horizontale (DonneurHorizontale (Donneur ⇒⇒ Receveur).Receveur).
  • 6. Prévalence chez les malades dialysésPrévalence chez les malades dialysés DOPPS STUDY HBV Burdick LA et al, Kidney Int 2003.
  • 7. DOPPS STUDY HBV Burdick LA et al, Kidney Int 2003. Séroconversion chez les malades dialysés
  • 8. Diagnostic de l’hépatite BDiagnostic de l’hépatite B  Ag HBsAg HBs : marqueur général de l’infection.: marqueur général de l’infection.  AC anti-HBsAC anti-HBs : marqueur de la guérison et/ou de: marqueur de la guérison et/ou de l’immunisation.l’immunisation.  Ac anti-HBc de type IgMAc anti-HBc de type IgM : marqueur d’une infection aiguë.: marqueur d’une infection aiguë.  Ac anti-HBc de type IgGAc anti-HBc de type IgG: Infection ancienne ou chronique.: Infection ancienne ou chronique.  Ag HBeAg HBe : Réplication active du virus et donc l’infectiosité.: Réplication active du virus et donc l’infectiosité.  Ac anti-HBeAc anti-HBe : arrêt de la réplication mais l’Ag HBs toujours: arrêt de la réplication mais l’Ag HBs toujours présent (HBV integrated).présent (HBV integrated).  PCR de l’hépatite BPCR de l’hépatite B : Indique la réplication active du virus: Indique la réplication active du virus plus précise que l’AgHBe surtout pour les espèces mutantes.plus précise que l’AgHBe surtout pour les espèces mutantes. Third generation Elisa test (orthodiagnostic, Raritan NI) Amplicor test (Roche Diagnostics systems, Neuilly sur seine, France
  • 9. Marqueurs sérologiques de l’hépatite BMarqueurs sérologiques de l’hépatite B
  • 10. Stades de l’hépatite BStades de l’hépatite B
  • 11. Conduite à tenir avant greffeConduite à tenir avant greffe  Vaccination : +++Vaccination : +++  Eradication du virus en post-greffe quasi-Eradication du virus en post-greffe quasi- impossible.impossible.  L’mmunosuppression amplifie la réplication (effet deL’mmunosuppression amplifie la réplication (effet de stimulation des stéroïdes sur une région enhancer dustimulation des stéroïdes sur une région enhancer du génôme).génôme).  InterféronInterféron αα est contre-indiqué en post-greffe.est contre-indiqué en post-greffe.
  • 12. Vaccination antiVHBVaccination antiVHB  Problème de non réponse après greffe même auxProblème de non réponse après greffe même aux schémas de vaccin accéléré.schémas de vaccin accéléré.  3 injections double dose à 1 mois d’intervalle par voie3 injections double dose à 1 mois d’intervalle par voie IM (25-40 µg).IM (25-40 µg).  Sérologie de contrôle un mois plus tardSérologie de contrôle un mois plus tard  Si Ac anti-HBs < 100 UI/l : A renouveler 3 fois si le maladeSi Ac anti-HBs < 100 UI/l : A renouveler 3 fois si le malade ne répond pas.ne répond pas.  Pour les non répondeurs : 5 injections intradermiques àPour les non répondeurs : 5 injections intradermiques à 15 j d’intervalle avec une demi-dose pédiatrique.15 j d’intervalle avec une demi-dose pédiatrique.  Adjuvant : AM3Adjuvant : AM3
  • 13. Immunoféron (AM3) adjuvant à laImmunoféron (AM3) adjuvant à la vaccinationvaccination Perez Garcia, Kidney Int 2003
  • 14. Evaluation de l’impactEvaluation de l’impact hépatiquehépatique
  • 15. F4 F0 La biopsie hépatiqueLa biopsie hépatique  Examen non dénué de risque hémorragique.  Voie percutanée chez les patients transplantés et par voie transjugulaire chez les dialysés  Chaque biopsie hépatique est classée selon le score du groupe de Metavir Bedossa P, Metavir cooperative study group 1996 F0 : pas de fibrose.  F1: Fibrose portale sans septa F2 : peu de septa F3: nombreuses septa sans cirrhose F4 : cirrhose  L’activité nécroticoinflammatoire est classée comme suit : A0: pas d’activité histologique A1: activité minime A2 : activité modérée A3 : activité sévère
  • 16. Le fibrotestLe fibrotest  Test non invasifTest non invasif  Marqueur de fibroseMarqueur de fibrose  Détermination de :Détermination de :  αα2 macroglobuline.2 macroglobuline.  Haptoglobine.Haptoglobine.  G-glutamyl transpeptidase (GGT).G-glutamyl transpeptidase (GGT).  Bilurubine totaleBilurubine totale  Apolipoprotein A1.Apolipoprotein A1.  Si Fibrose sévère :Si Fibrose sévère :  αα2 M, GGT et BT2 M, GGT et BT ↑↑  A A1 et haptoglobineA A1 et haptoglobine ↓↓
  • 17. DialysésDialysés n = 50n = 50 TxTx n = 60n = 60 TotalTotal n = 110n = 110 ScoreScore < 0.2< 0.2 NPV (FNPV (F≤≤1)1) 2121 0.710.71 1414 0.860.86 3535 0.770.77 ScoreScore > 0.6> 0.6 PPV (F2-4)PPV (F2-4) 44 0.750.75 1313 0.690.69 1717 0.710.71 % discordance% discordance 2828 2222 2525 Justesse duJustesse du DiagnosticDiagnostic 7272 7878 7575 Fibrotest en néphrologie Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Varaut A et al. Transplantation 2005
  • 18. PRISE EN CHARGEPRISE EN CHARGE DE L’HEPATITE BDE L’HEPATITE B
  • 20. LA LAMUVIDINELA LAMUVIDINE  Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.  Doses recommandées : 100 mg/j (siDoses recommandées : 100 mg/j (si hémodialyse : 100 mg/3 fois par semaine).hémodialyse : 100 mg/3 fois par semaine).  Bien toléré avec une réponse généralementBien toléré avec une réponse généralement favorable.favorable.  Emergence rapide des souches résistances.Emergence rapide des souches résistances.  Alternative : Adéfovir.Alternative : Adéfovir.
  • 21. A2-A3 F3-F4 A0-A2 F0-F2 Biopsie /3 ans ou tests/an Insuffisance α-Interferon pégylé 1,5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48s rénale Lamivudine/Adéfovir Hémodialyse α-Interféron pégylé? Lamivudine/Adéfovir Tx. combinée foie et rein (F4) Options thérapeutiques chez le candidat à la greffe rénale infecté par le VHB Fonction Rénale Traitement PBH
  • 22. Réponse favorable à l’IFNRéponse favorable à l’IFN
  • 23. Recommandations de l’agence deRecommandations de l’agence de Biomédecine par rapport au donneurBiomédecine par rapport au donneur  Ag HBs et AC antHBc obligatoires chez tout donneur : siAg HBs et AC antHBc obligatoires chez tout donneur : si les AC antiHBc sont +les AC antiHBc sont + ⇒⇒ voir AC antiHBs.voir AC antiHBs.  AgHBs + : contre-indication.AgHBs + : contre-indication.  AgHBs-/AC antiHBc-= OKAgHBs-/AC antiHBc-= OK  AgHBs-/AC antiHBc+/ACantiHBs+: OK sauf pour foieAgHBs-/AC antiHBc+/ACantiHBs+: OK sauf pour foie et pancréas (sauf urgence vitale).et pancréas (sauf urgence vitale).  AgHBs-/AC antiHBc+/AC antiHBs-= contre-indicationAgHBs-/AC antiHBc+/AC antiHBs-= contre-indication sauf pour urgence vitale (cœur, foie, poumon, moellesauf pour urgence vitale (cœur, foie, poumon, moelle osseuse).osseuse).
  • 24. Conduite à tenir au moment de laConduite à tenir au moment de la greffegreffe  Ne pas greffer en période de réplication.Ne pas greffer en période de réplication.  Immunosuppression minimale:Immunosuppression minimale:  Si possible pas d’induction par du SAL .Si possible pas d’induction par du SAL .  Eviter azathioprine/Mycophénolate Mofétil ?Eviter azathioprine/Mycophénolate Mofétil ?  Gammaglobulines antiHBV peropératoires etGammaglobulines antiHBV peropératoires et Lamuvidine pendant six mois si DonneurLamuvidine pendant six mois si Donneur AgHBs+.AgHBs+.
  • 25. HBV chez le greffé rénalHBV chez le greffé rénal  La majorité infectée par une souche mutante pré-C:La majorité infectée par une souche mutante pré-C:  Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral +Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral +  Réactivation post-greffe quasi-constanteRéactivation post-greffe quasi-constante (controverse)(controverse)  Risque de complications hépatiques accru:Risque de complications hépatiques accru:  Hépatites cholestatiques sclérosantes (+HIV).Hépatites cholestatiques sclérosantes (+HIV).  Cirrhoses.Cirrhoses.  Hépatocarcinome.Hépatocarcinome.  D’autant plus si surinfection HVC ou HVD.D’autant plus si surinfection HVC ou HVD.  Diminution de la survie du greffons.Diminution de la survie du greffons.  Mortalité accrue chez les greffés Ag HBs+.Mortalité accrue chez les greffés Ag HBs+.
  • 26. 25% 25% 50% 18% 42% 28% 12% CPH CAH Cirrhosis Normal Impact du HBV en transplantation rénale • Déterioration pathologique fréquente : prévalence augmentée de la cirrhose et des hépatocarcinomes hépatiques. Intervalle moyen : 66 mois (n = 131) Fornairon et al. Transplantation 1996
  • 27. Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257 Survie des transplantés rénaux selon leur statut viral
  • 28. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  • 29. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  • 30. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  • 31. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  • 32. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  • 33. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  • 34. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  • 35. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  • 36. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  • 37. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994
  • 38. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994 - Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Fontaine et al. al. Transplantation 2000; Yo et al (1998) Puschhammer (2000) Fontaine et al (2000) Lee et al (2001) Kletzmayr (2000) Chan et al (2002) Kamar et al (2004) TOTAL n 6 11 26 13 19 11 18 104 Suivi (mo) 8 12-15 16 NA 12 32 36 Ag HBe 3 9 13 NA 12 5 4 Seroconversion He 1 NA NA 3 3 NA 1 Résistance % 0 6 (4) 8 (31) 3 (23) 3 (16) 5 (40,7) 12 (66) 37 (35)
  • 39. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994 - Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000 - Adefovir: -5,5 log10 copies ADN VHB/ml/an stabilité Créatininémie et clairance réduction significative de la protéinurie Fontaine et al. Transplantation 2005 Toxicité rénale si doses de 60 à 120 mg Posologie de 10 mg Adaptation à fonction rénale Clairance créatinine > 80 ml/mn 10 mg/j 50 < < 80 ml/mn 10 mg/ 2 j 20 < < 49 ml/mn 10 mg/3 j 10 < < 19 ml/mn 10 mg/4 j dialyse 10 mg/7 j
  • 40. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB  Etude coréenne (Utilisation de lamivudine à partir deEtude coréenne (Utilisation de lamivudine à partir de 1998)1998)  25 patients Ag HBs+ 1 coinfection HCV25 patients Ag HBs+ 1 coinfection HCV  Dose : 50-150 mg (adaptation fonction rénale) :16 patients.Dose : 50-150 mg (adaptation fonction rénale) :16 patients.  12 patients : PCR +12 patients : PCR +  6 patients: PCR -6 patients: PCR - ↓↓ charge virale dans 100 %.charge virale dans 100 %. Résistance dans 65 % des cas (10 patients) après une duréeRésistance dans 65 % des cas (10 patients) après une durée moyenne de 45moyenne de 45 ±± 21 (16-78) mois de TTT.21 (16-78) mois de TTT.  8 patients traités par Adéfovir : durée moyenne de traitement8 patients traités par Adéfovir : durée moyenne de traitement 1111 ±± 6 (2-18) mois.6 (2-18) mois.  Pas de résistance.Pas de résistance.  Pas d’insuffisance hépatiquePas d’insuffisance hépatique  Pas de détérioration biochimique.Pas de détérioration biochimique. Abstract 1166, WTC Boston 2006
  • 41. A2-A3 F3-F4 A0-A2 F0-F2 Biopsie/3 ans ou tests/an Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem. rénale Lamivudine/Adéfovir Hemodialyse α-Interferon? Lamivudine/Adéfovir Tx. combinée foie et rein (F4) Transplantation Lamivudine/Adéfovir rénale Tx. hépatique ou combinée foie et rein (F4) Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB Fonction Rénale Traitement Biopsie ou tests non invasifs
  • 43. Génotype du HVC (1)Génotype du HVC (1)  Flavivirus : ARN simple brin.Flavivirus : ARN simple brin.  Génotype 1 a,b,c : le plusGénotype 1 a,b,c : le plus fréquent en Europe et enfréquent en Europe et en USA.USA.  Génotype : 2 a,b,c.Génotype : 2 a,b,c.  Génotype 3 a,b:Génotype 3 a,b: Inde/Asie/Australie.Inde/Asie/Australie.  Génotype 4 : Afrique, MoyenGénotype 4 : Afrique, Moyen Orient;Orient;  Génotype 5: Afrique du Sud.Génotype 5: Afrique du Sud.  Génotype 6 : Hong Kong.Génotype 6 : Hong Kong.
  • 44. Génotype du HVC (2)Génotype du HVC (2)  Génotype 1b: semble associé à moins bonneGénotype 1b: semble associé à moins bonne réponse à l’IFN et nécessite une durée deréponse à l’IFN et nécessite une durée de traitement plus prolongée.traitement plus prolongée.  Est associé à une gravité plus importante de laEst associé à une gravité plus importante de la maladie et une incidence supérieure de lamaladie et une incidence supérieure de la cirrhose (discuté).cirrhose (discuté).  Il est non associé à une moins bonne survie duIl est non associé à une moins bonne survie du greffon et du patient.greffon et du patient.
  • 45. Prévalence de l’hépatite C parmi laPrévalence de l’hépatite C parmi la population dialyséepopulation dialysée
  • 46. Prévalence de l’hépatite C parmi laPrévalence de l’hépatite C parmi la population dialysée et transplantéepopulation dialysée et transplantée Registre de Malalts Renals de Cataluyna 1999
  • 47. Prévalence de l’hépatite C en rapportPrévalence de l’hépatite C en rapport avec la durée de la dialyseavec la durée de la dialyse Registre de Malalts Renals de Cataluyna 1999
  • 48. Hépatite C et transmission par leHépatite C et transmission par le donneurdonneur  Très haut risque de transmission à partir du donneurTrès haut risque de transmission à partir du donneur HVC+.HVC+.  Risque de développer une hépatopathie 4 fois supérieurRisque de développer une hépatopathie 4 fois supérieur avec un donneur HVC+.avec un donneur HVC+.  Difficulté de discriminer des donneurs anciennementDifficulté de discriminer des donneurs anciennement infectés et infectés actifs:infectés et infectés actifs:  ELISA (2,3) RIBA2/ARN HVCELISA (2,3) RIBA2/ARN HVC  Contre-indication de tout donneur HVC+ en France,Contre-indication de tout donneur HVC+ en France, idem aux USA sauf TX de survie (cœur, poumon ,foie).idem aux USA sauf TX de survie (cœur, poumon ,foie).  Espagne : allocation des greffons HVC+ à desEspagne : allocation des greffons HVC+ à des receveurs HVC+.receveurs HVC+.
  • 49. Histoire naturelle de l’infection àHistoire naturelle de l’infection à HCVHCV Infection aiguë 75 % anictérique Guérison spontanée Infection persistante Chronique et progressive Lésions histologiques Chronique avec lésions histologiques minimes Cirrhose Hépatocarcinome 10 à 15 % 85 à 90 % 75 % 25 % 1 à 5 % 20 à 30 % en 20 à 30 ans
  • 50. Diagnostic biologiqueDiagnostic biologique  AC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic deAC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic de l’infection à l’hépatite C.l’infection à l’hépatite C.  N’est pas utile dans la phase aiguë (Les AC augmententN’est pas utile dans la phase aiguë (Les AC augmentent après 4 semaines après le début de l’infection).après 4 semaines après le début de l’infection).  ARN-HCV: UtileARN-HCV: Utile  Diagnostic à la phase aiguë .Diagnostic à la phase aiguë .  Surtout le monitorage de la réponse au traitement anti-viral : ++Surtout le monitorage de la réponse au traitement anti-viral : ++ +.+.  Ag HCV : une EIA est possible. Peut être aussi efficaceAg HCV : une EIA est possible. Peut être aussi efficace que la PCR (+++)que la PCR (+++)
  • 51. Suivi des malades hépatite C aprèsSuivi des malades hépatite C après la TXla TX ALAT PCR
  • 52. Néphropathies associées au HVCNéphropathies associées au HVC  Glomérulonéphrite membranoproliférative :Glomérulonéphrite membranoproliférative : avec ou sans cryglobulinémie.avec ou sans cryglobulinémie.  Glomérulonéphrite extramembraneuseGlomérulonéphrite extramembraneuse  Microangiopathie thrombotiqueMicroangiopathie thrombotique  GN fibrillaireGN fibrillaire  Glomérulopathie du transplant?Glomérulopathie du transplant?
  • 53. Métabolisme du glucoseMétabolisme du glucose  Corrélation entre le diabète post-TX et l’infection parCorrélation entre le diabète post-TX et l’infection par l’hépatite C.l’hépatite C.  Mécanisme ?Mécanisme ?  InsulinorésistanceInsulinorésistance  Toxicité pancréatique directe du HCV et/ou par l’action d’auto-Toxicité pancréatique directe du HCV et/ou par l’action d’auto- AC contre le pancréas.AC contre le pancréas.  Etude allemande (21 patients HCV+ et 21 HCV-):Etude allemande (21 patients HCV+ et 21 HCV-):  Test de tolérance au glucose sur 3 heures.Test de tolérance au glucose sur 3 heures.  Insulinorésistance + fonction des cellulesInsulinorésistance + fonction des cellules ββ  Ac anti-ilôts, AC antiGAD, AC anti-tyrosine phosphateAc anti-ilôts, AC antiGAD, AC anti-tyrosine phosphate ⇓⇓ Pas de différence entre les 2 groupesPas de différence entre les 2 groupes Abstract 2662, WTC Boston 2006
  • 54. Transplantation 1998 Mar 15,65 (5) : 667-70Transplantation 1998 Mar 15,65 (5) : 667-70 Harmeful long-term impact of hepatitis C virus infection inHarmeful long-term impact of hepatitis C virus infection in kidney transplant recipients.kidney transplant recipients. Legendre C, Garrigue V, Le Bihan C, Kreis H, Pol SLegendre C, Garrigue V, Le Bihan C, Kreis H, Pol S Mois après la transplantation Surviedespatientsen%
  • 55. Les marqueurs prédictifs de la survieLes marqueurs prédictifs de la survie des patients et des greffons chez lesdes patients et des greffons chez les patients AC anti-HCV+patients AC anti-HCV+  Analyse univariée : Score de Knodell facteur deAnalyse univariée : Score de Knodell facteur de risque de mortalité (p=0,04).risque de mortalité (p=0,04).  Analyse multivariée pour la perte du greffonAnalyse multivariée pour la perte du greffon rénal:rénal:  Donneur en état de mort encéphalique.Donneur en état de mort encéphalique.  > à 1 TX (p=0,007)> à 1 TX (p=0,007)  Diabète préTX (p=0,05)Diabète préTX (p=0,05)  Score de knodell > 5 (p=0,05)Score de knodell > 5 (p=0,05)  Infection par le BK virus (p=0,05)Infection par le BK virus (p=0,05) Abstract 1774, WTC Boston 2006
  • 56. -Traitement réalisable (cinétiques virales précoces/amélioration histologique chez les NR) Degos F et al. NDT 2002; Pol S et al. Kidney Int 1995 - L’interféron pégylé remplacera l’IFN standard Teta D et al. NDT 2005; trials in progress Traitement antiviral C avant la transplantation α-Interféron en dialyse
  • 57. REFERENCES Ellis (1993) Koenig (1994) Ozyilkan (1995) Pol (1995) Raptopoulou (1995) Okuda (1995) Fernandez (1997) Chan (1997) Toulouse (1997) Huraïb (1999) Casanovas (2001) TOTAL N 13 37 13 19 19 15 11 11 23 17 29 207 ALT (%) 100 62 100 68 100 87 100 54 56 35 96 αIFN Dose 3 x 3 5 x 3 3 x 3 3 x 3 3 x 3 6 x 3 5 x 3 3 x 3 3 x 3 3 x 3 3 x 3 Durée 6 4 6 6 6 6 6 6 6/12 12 6-18 % Arrêt 0 38 0 5 32 33 21 0 13 6 24 Bioch (%) 77 50 100 61 100 53 91 100 84 83 82 Virol (%) ND 41 ND 47 77 55 45 100 91 88 82 67.4 Suivi (Mo) 6 5 6-32 6-32 14 5-18 18 24 6-40 18 41 Biol (%) 30 NA 31 27 7 33 60 55 69 ND ND Virol (%) ND 27 ND 80 0 0 82 73 48 298 18 33.6 Réponse Rechute Traitement antiviral C avant la transplantation α-Interféron en dialyse
  • 58. Réponse à l’IFN chez les dialysésRéponse à l’IFN chez les dialysés Réponse biologique Réponse virologique post-IFN Réponse virologique prolongée %
  • 59. Etude de la pharmacocinétique deEtude de la pharmacocinétique de l’IFNl’IFNαα22ββ chez les dialyséschez les dialysés Rostaing JASN 1999
  • 60. 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] PEGASYS® Conc.[ng/mL] Group 1: Clcr ≥100 (n=5) Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5) Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6) Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3) Martin et al. AASLD 2000. NP15579 Cinetiques de l’IFN- PEGα 2a et insuffisance rénale
  • 61. -Traitement réalisable (cinétiques virales précoces/amélioration histologique chez les NR) - L’interféron pégylé remplacera l’IFN standard - De faibles doses de ribavirine (200 mg après chaque dialyse) peuvent être associées (effet synergique? Doses accrues d’EPO) Experience personnelle; Tang et al. J Hepatol 2003; Park J et al. DDW 2005 Traitement antiviral C avant la transplantation α-Interféron en dialyse
  • 62. -Traitement réalisable (cinétiques virales précoces/amélioration histologique chez les NR) - L’interféron pégylé remplacera l’IFN standard - De faibles doses de ribavirine (200 mg après chaque dialyse) peuvent être associées (effet synergique? Doses accrues d’EPO) Indications de l’α-INF Hépatite aigüe Complications extra-hépatiques F2-4 Candidats à la Tx rénale. Traitement antiviral C avant la transplantation α-Interféron en dialyse
  • 64. Conduite à tenir au moment deConduite à tenir au moment de la greffela greffe  Ne pas greffer en période de réplication.Ne pas greffer en période de réplication.  Immunosuppression minimale:Immunosuppression minimale:  Si possible pas d’induction par du SAL .Si possible pas d’induction par du SAL .  Eviter azathioprine/ Mycophénolate Mofétil ?Eviter azathioprine/ Mycophénolate Mofétil ?
  • 66. Arrêt précoce des corticoïdesArrêt précoce des corticoïdes  Etude de cohorte prospective (New yorkaise).Etude de cohorte prospective (New yorkaise).  24 mois de suivi.24 mois de suivi.  26 HCV+ : arrêt précoce des corticoïdes dans les 326 HCV+ : arrêt précoce des corticoïdes dans les 3 moismois  27 HCV+ : pas d’arrêt.27 HCV+ : pas d’arrêt.  Meilleure survie en cas d’arrêt des corticoïdes.Meilleure survie en cas d’arrêt des corticoïdes.  Inconvénient : Etude à faible échantillonInconvénient : Etude à faible échantillon Abstract 1833, WTC Boston 2006
  • 67. Autres traitements ?Autres traitements ?  Etude américaine (Université de Michigan) : données deEtude américaine (Université de Michigan) : données de l’OPTN.l’OPTN.  3706 patients HCV + (une seule greffe entre 1995 et3706 patients HCV + (une seule greffe entre 1995 et 2004)2004)  Traitement d’induction: diminution de la mortalité deTraitement d’induction: diminution de la mortalité de 24 % (RR:0,76, p=0,003)24 % (RR:0,76, p=0,003)  Même risque pour les AC déplétants (17%) et anti-déplétantsMême risque pour les AC déplétants (17%) et anti-déplétants (18 %).(18 %).  MMF (CellceptMMF (Cellcept®® ou myforticou myfortic®®): diminution de la): diminution de la mortalité de 25 % par rapport à l’Imurelmortalité de 25 % par rapport à l’Imurel®®..  Pas d’effet des anicalcineurines ou des corticoïdes.Pas d’effet des anicalcineurines ou des corticoïdes. Abstract 292, WTC Boston 2006
  • 68. Surveillance après la greffeSurveillance après la greffe Surveillance régulière de la fonctionSurveillance régulière de la fonction hépatique, des marqueurs de réplicationhépatique, des marqueurs de réplication (charge virale),(charge virale), αα-foetoprotéine et-foetoprotéine et échographie régulières.échographie régulières.
  • 69. - Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux Traitement antiviral C après la transplantation Interferon-α 3 MU 3X/week 6 to 12 months Thervet et al. Rostaing et al. • 2 Etudes Transplantation 1994 Transplantation 1995 n = 13 n = 16 % discontinuation 54 25 % biochemical response 8 77 % virological efficacy 8 25 % virological LTR 0 0 % allograft rejection 15 29 % drug-related tubulonephritis 7 - Overall results (n=42 kidney recipients) 48% ARF (65% dialysis) 6% LTR Hépatite choléstatique fibrosante
  • 70. Traitement antiviral C après la transplantation - Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux - Ribavirine en monothérapie? Efficacité biochimique mais pas virologique Garnier et al. Transplant Proc 1997 Bénéfice rénal mais non hépatique Kamar et al. Transplantation 2003 Bénéfice hépatique chez 71% Fontaine et al. Transplantation 2004
  • 71. Traitement antiviral C après la transplantation - Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux - Ribavirine en monothérapie? - Combinaison thérapeutique (Interferon + ribavirine)? Bizollon et al. Hepatology 1997 peu de données en Transplantation non hépatique 4 combinaisons standard pour 48 sem. dans l’hépatite aigüe C (3/4 SVR) du transplanté rénal S Tang et al. J Hepatol. 2003
  • 72. A2-A3 F3-F4 A0-A2 F0-F2 Biopsie/3 ans ou tests/an Options thérapeutiques chez le greffé rénal infecté par le VHC Fonction Rénale Traitement Biopsie ou tests non invasifs Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem. rénale + Ribavirine (si Créatininémie < 200 µmol/l) Hémodialyse α-Interféron (std ou PEG) si PCR- à M2 (RBV faibles doses?) Tx. combinée foie et rein (si F4 confirmée) Transplantation Ribavirine en monothérapie? rénale Tx. hépatique ou combinée foie et rein (F4)
  • 73. Co-infection HBV-HVCCo-infection HBV-HVC  Augmentation du risque de développementAugmentation du risque de développement d’une hépatopathie chronique.d’une hépatopathie chronique.  Hépatite choléstatique sclérosante.Hépatite choléstatique sclérosante.  CirrhoseCirrhose  Hépatocarcinome.Hépatocarcinome.
  • 74. CONCLUSION Problématique en pré- et post-greffe •Diagnostic et évaluation •Discussion thérapeutique •Adaptation de l’immunosuppression Renforcement des mesures préventives

Notes de l'éditeur

  1. Figure 1. Genomes of HBV and Woodchuck Hepatitis Virus. The viral DNA is partially double-stranded (red circle). The long strand of fixed length (blue circle) encodes seven proteins from four overlapping reading frames (surface [ S ], core [ C ], polymerase [ P ], and the X gene [ X ]), shown as large arrows, and three upstream regions ( preC, preS1, and preS2 ). A protein is covalently linked to the 5 end of the long strand (hatched blue oval) and a short oligoribonucleotide at the 5 end of the short strand (red zigzag). The Eco RI restriction-enzyme binding site is included as a reference point. There is a striking similarity between the two genomes. The size of each segment is shown in parentheses; aa denotes amino acids. The diagram is adapted from Wei et al. 9 with the permission of the publisher.
  2. Before I go onto the treatment and prophylaxis of this virus, I just want to present to you a very recent paper published in Kidney International of this month of June from the Dutch group who studied the prevalence and sero-conversion of hepatitis B virus in different countries. I think it is interesting to take into account this paper because it demonstrates what is today the actual situation of this virus. In the first part of this slide, you can see here the prevalence of hepatitis B virus in hemodialysis patients and also the rate of sero-conversion. Here you can see France, Germany, Italy, Japan, Spain, UK, and US. In general, the prevalence of the virus is between 2-4.5%. I want to remark that today this study was published just this month and the sero-conversion was performed just 2 years ago. The sero-conversion rate as you can see is not &amp;quot;0&amp;quot; and in some countries it is over 1.5%. It is important to remark that we still have problems with hepatitis B virus. The other interesting thing that most of us know is the clear correlation with the prevalence of the virus and the time of dialysis. Here you can see patients who have been on dialysis for few years there is low prevalence, while patients on dialysis for a long period - 18-20 years - appeared prevalent around 10%. Another interesting thing is the incidence of sero-conversion with the personal facilities. Here you can see that most of the facilities have no sero-conversion: it is close to 80%. But, it is important to remark that approximately 10% of facilities have a rate of sero-conversion between 0.1-2.9 and approximately 5% of facilities have sero-conversion between 3-6%. I think that is too high and we need to take into account that today we still have problems with hepatitis B virus. It is important to look at the related factors on the prevalence and also in the sero-conversion.
  3. The diagnosis of the virus is very common and there is a battery of seriological tests to perform the diagnosis and to know if we are in the acute phase, in the chronic phase, or if we have a good response to the vaccine. The AFP antigen is the most important way to do the diagnosis of the virus, even in the acute phase, but especially the chronic form. I want to say that the role of AFP antigen indicates active replication of the virus, which is important. Also, the HBV-DNA is probably the most specific test to define the active infection and replication of virus. Slide 8
  4. Figure 4. Patterns of Serologic and Molecular Markers in HBV Infection. Typical levels of alanine aminotransferase (ALT), HBV DNA, hepatitis B s and e antigens (HBsAg and HBeAg), and anti- HBc, anti-HBe, and anti-HBs antibodies are shown in acute self-limited HBV infection (Panel A) and in infections that become chronic (Panel B). The intensity of the responses, as a function of time after infection, is indicated schematically. HBV DNA may persist for many years after the resolution of acute self-limited infection.
  5. *Stage 1 is characterized by immune tolerance, with the presence of HBeAg and large quantities of HBV DNA in serum signaling the period of active viral replication. Stage 2 is characterized by active hepatitis with diminished HBV DNA levels. By stage 3, clearance of the bulk of virus-infected cells has occurred, mediated by the host immune response. Replication ceases, and HBeAg disappears despite the presence of circulating HBsAg. In stage 4, HBsAg has been cleared and the presence of antibody to HBsAg signals the development of full immunity to the virus. Although viral DNA is negative by hybridization techniques, it remains detectable by sensitive PCR methods in many patients.
  6. Let me go first to the vaccine. The vaccine that we are using today in all of the countries is a DNA recombinant vaccine. In general, we give between 3 and 4 intramuscular doses, between 25-40 micrograms. In some cases, it is necessary a revaccination in non-responders. It is possible and clearly shown that the rate of success with this revaccination is a little bit higher. I think it is important to remark on the necessity to give the vaccine before dialysis. The rate of success is significantly higher if we give it in pre-dialysis. The protective antibody development is when it is over 100 units per litre. The proportion of response is around half of the dialysis patients.
  7. There was one paper published last year from a Spanish group, which studied an adjunct to the vaccine and could increase the response to the dialysis patients. I just want to present to you this paper that was published in Kidney International by Dr Perez-Garcia in Madrid. In a group of 250 patients, he combined the adjunct versus placebo. I want to focus on this area of the figure: 6-month follow-up. Here you can see the good answer of the protective response, which was considered when the titer was higher than 100. In the patients who were treated with this adjunct it is close to 50%, while the patients with placebo it is around 25%. It shows that the adjunct plays an important role in protecting the patient, especially increasing the answer to the vaccine.
  8. Dans la population générale, si score &amp;lt; 0,2 : F0 F1 (100 % spécificité), si &amp;gt; 0,6 : F2,F3?F4 (91 % de spécificité).
  9. Options thérapeutiques chez le candidat à la greffe rénale infecté par le VHB
  10. To summarise a little bit about lamivudine let me tell you one of the most important changes in hepatitis B infection. It is necessary the treatment in hepatitis B DNA+ patients, especially indicated in patients on the waiting list or in the transplant patients always with a positive DNA. The recommended dosage is 100 milligrams per day, although we need to modify the dosage in hemodialysis patients giving it just 3 times per week. In general, the drug is well tolerated and most of the patients presented a good response. However, there is a tendency to relapse when we stop the treatment. Another point is the rapid emergence of drug resistance. In some of these cases we can use adefovir. But I think it&amp;apos;s an important point that could change our follow-up in a way and the spectrum of hepatitis B in our patients.
  11. Figure 5. Course of a Stage 2 Infection in a Patient with a Good Response to Interferon Therapy. HBV DNA diminishes shortly after the start of treatment, with a typical rise in the alanine aminotransferase level. HBeAg is present initially but eventually disappears, and the alanine aminotransferase level returns to normal once viral replication has resolved (stage 3).
  12. CPH : chronic persistant hepatitis, CAH : hépatite chronique active,
  13. Ce tableau résume les décèes et les pertes de greffons
  14. Ce tableau résume les décèes et les pertes de greffons. L’analuse univariée rapporte que le taux des décès est plus élevé en cas d’Ag Hbs + que agHbs- et plus de perte de greffon
  15. Ce tableau résume les décèes et les pertes de greffons. L’analuse univariée rapporte que le taux des décès est plus élevé en cas d’Ag Hbs + que agHbs- et plus de perte de greffon
  16. Ce tableau résume les décèes et les pertes de greffons. L’analuse univariée rapporte que le taux des décès est plus élevé en cas d’Ag Hbs + que agHbs- et plus de perte de greffon
  17. Ce tableau résume les décèes et les pertes de greffons. L’analuse univariée rapporte que le taux des décès est plus élevé en cas d’Ag Hbs + que agHbs- et plus de perte de greffon
  18. Ce tableau résume les décèes et les pertes de greffons. L’analuse univariée rapporte que le taux des décès est plus élevé en cas d’Ag Hbs + que agHbs- et plus de perte de greffon
  19. Ce tableau résume les décèes et les pertes de greffons. L’analuse univariée rapporte que le taux des décès est plus élevé en cas d’Ag Hbs + que agHbs- et plus de perte de greffon
  20. Ce tableau résume les décèes et les pertes de greffons. L’analuse univariée rapporte que le taux des décès est plus élevé en cas d’Ag Hbs + que agHbs- et plus de perte de greffon
  21. Ce tableau résume les décèes et les pertes de greffons. L’analuse univariée rapporte que le taux des décès est plus élevé en cas d’Ag Hbs + que agHbs- et plus de perte de greffon
  22. Chez 1/6 il y eu séroconversion avec perte de l’AgHBe et aucune disparition de l’AgHBs.
  23. When we review the prevalence of hepatitis C in the dialysis patients they are quite different in the different countries. Here you can see from the studies in Peru, around half of their patients are positive for hepatitis CV taking into account ELISA studies. In Egypt it is around 45%. In general, there is a good correlation between the prevalence of this virus in dialysis patients and in the general population. In Greece here you can see, in certain areas it is quite prevalent as well as Italy, Spain, and Portugal - over 20-25%. In the US, it is between 8-10%. Here you can see in some European countries such as Belgium and the UK, and in Japan there is the lowest prevalence in dialysis patients. There is something quite clear: the prevalence of the virus is different in hemodialysis, in DP, and also in transplant patients.
  24. This is data from Catalonia from the Catalonia Registry of Renal Patients from 1988. I think it is similar to today&amp;apos;s data. At that time in hemodialysis patients, the prevalence was about 35% (I think very high) in DP patients it was about 10%, and in renal patients it was about 20%. One clear factor, and exactly it is similar to hepatitis B, is the relationship of the duration of dialysis.
  25. Here you can see the progressively increased prevalence with the line of dialysis, and people who have been on dialysis for more than 20 years have a prevalence of around 80%.
  26. Mais il y a de plus en plus utilisations des greffons Ac-HVC+ : étude américaine de Michigan 3,6 % (94-97), 5 % (98-01), 8,4 % (2002-2004)
  27. The main point of this infection is that it is common for the general population and also for the dialysis patients, which is a problem. Approximately between 85-90% of the patients infected with this virus have a tendency to chronic infection. It is important to remember that out of all of these patients 75% develop a chronic disease and most of them, around 1/3 of them, develop a cirrhosis. Between 1-5% develop a hepatocellular carcinoma. The high tendency to chronic infection and high tendency to cirrhosis are he main problems of this virus.
  28. The laboratory does a diagnosis of this virus and there could be some difficulty in dialysis, but I think we need to use as a general tool the ELISA test, the antibodies for HCV using ELISA of the third generation. Also, we need to use the PCR to conferm the active infection. We can also use the RNA in some specific patients who have treated just to monitor the response to the antiviral drugs. I think that in the general dialysis patients we can monitor and follow these patients doing antibodies with an ELISA test. Slide 24
  29. There are many studies that show exactly the same that the follow up after renal transplantation, especially in the long term follow up it is worse in infected patients than in non-infected patients. The problem with that is quite clear and you see that in this slide. This is data from our unit before renal transplantation, in dialysis patients, and in blue it is after transplantation. You can see here that in the follow up of the infection, there is an increase of the virus after transplantation and very significantly increased in the vital lobe after renal transplantation, which is very clearly related with the immunosuppressive therapy. I think the answer for this is from Dr Gaze working from Valencia where you can see the follow-up of liver transplant patients, but I think it is quite equivalent in renal patients.
  30. The problem with this virus is the chronicity and the other problem is what happens after renal transplantation. Here you can see from this study from the group of Dr Pol, they observe the negative impact of the virus in the follow up, not only in the patient survival but also in graft survival.
  31. It is clear that the response to interferon is significantly better than in general population - it&amp;apos;s around 50% of all patients. The reason for that is probably because of the pharmokinetic profile for interferon is completely different in the general population than in the dialysis patients.
  32. Here you can see in this study shows in blue bars the pharmokinetic profile in dialysis is significantly higher. It is probably why the drug is more effective.
  33. This is the procedure that we use. I think it is necessary especially in the patients on the waiting list to perform the RNA. If it possible, I think it is important to perform a renal biopsy. If the renal biopsy is normal I think the patient could be included in the waiting list, but if the liver biopsy isn&amp;apos;t normal I think it is necessary to do a treatment of interferon during 12 months. If it comes back negative, the patient could be included in the waiting list. However, if the patient persists to be negative, then we need to evaluate the treatment with interferon plus ribavirin. If the patient in the renal biopsy shows a cirrhosis or if there is a liver failure, then I think we need to consider a double liver and kidney transplant.
  34. Pas de réponse virale prolongée Associé à une IRA dans 50 % des cas (rejet aigu VX; néphropathie tubulointerstitielle. Seule indication : hépatite choléstatique fibrosante