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MODY
Maturity Onset Diabetes of the Young
Dr Coralie Leblicq, fellow
Section Diabète
CHU Ste-Justine
Montréal, Canada
Définition
• Le terme MODY < 1964 lorsque diabète = diabète
juvénile ou diabète d’âge mûr → MODY = diabète “d’âge
mur” chez un jeune = tout enfant ou jeune adulte avec
des hyperglycémies persistantes et asymptomatiques
sans progression vers l’acido-cétose.
• 1974: 1ères familles décrites avec une forme
autosomale dominante de diabète, à début précoce mais
de gravité modérée. Tattersall et al. Quart. J. med 1974; 43: 339-357.
• 1976 : association entre MODY et les formes
autosomales dominantes de diabète Nelson et al. Brit.Med.J. 1976; 1: 196-97
Définition
• > Années 90 : MODY = groupe cliniquement hétérogène
de défaut primaire de sécrétion de l’insuline dont l’origine
est monogénique avec une transmission autosomale
dominante. Il apparaît à tout âge mais classiquement
avant 25 ans et est initialement non insulino-dépendant.
• MODY inclus dans le groupe des « défauts génétiques
de la fonction de la cellule β » avec une sous-
classification dépendant du gène impliqué
Vaxillaire et al.End.Rev. 2008; 29:254-64
• Donc, MODY ≠ diabète de type 2 chez un jeune
Diagnostic et épidémiologie
• 2 types de présentation clinique:
- Hyperglycémies avec symptômes associés (polyurie-
polydipsie). Rare.
- La majorité = découverte de hasard ou dans contexte
de dépistage familial d’1 hyperglycémie modérée,
asymptomatique, chez un jeune non obèse (ou durant la
grossesse).
• Tt facteur affectant la S ins (cf infection, grossesse,
puberté, et (rarement) obésité) peut majorer hyperglyc et
précipiter vers DB
Diagnostic et épidémiologie
• MODY = 1-5% des diabètes
• Dx important à faire car insuline pas tjs nécessaire et
pour dépistage familial
Diagnostic et épidémiologie
• 5 critères diagnostiques majeurs: Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64
 Hyperglycémies avant 25 ans chez 1 ou idéalement 2 membres
de la famille. (« anticipation » ou diminution progressive de l’âge au
dx < dépistage plus précoce quand histoire familiale /+/)
 Schéma de transmission autosomale domimante avec
transmission verticale de diabètes sur 3 générations, et un
phénoype identique chez les membres de la famille atteints.
 Absence d’insulinothérapie au moins 5 ans après le diagnostic ou
taux de c-peptide significatif chez un patient sous insuline
 Taux insuline N ou bas pour le degré de glycémie, suggérant un
défaut primaire de la fonction des cellules β
 Pas d’association avec le surpoids ou l’obésité (non nécessaire
au développement de ce diabète)
Diagnostic et épidémiologie
Type Nom gène Fction gène Défaut 1aire Phénotype
MODY 1
(20q)
< 5%
HNF4A Facteur de
transcription (réc
nucléaire)
Pancréas Hyperinsulinisme
néonatal, DB
(jeune adulte)
MODY 2 (7p)
20-30%
GCK Glucokinase Pancréas/foie/ Hyperglyc
modérée
(enfance)
MODY 3
(12q)
20-70%
HNF1A Facteur de
transcription
Pancréas/rein/t
issus généraux
DB (jeune adulte)
MODY 4
(13q)
rare
IPF1 Facteur de
transcription
Pancréas DB (agénésie
pancréatique
chez les
homozygotes)
Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64
OMIM
Diagnostic et épidémiologie
Type Nom gène Fction gène Défaut 1aire Phénotype
MODY 5 (17q)
5%
HNF1B
(TCF2)
Facteur de
transcription
Rein/pancréas DB, RCAD,
hypoplasie
pancréas
MODY 6 (2q)
rare
NEUROD1 Facteur de
transcription
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jeunes
adultes)
MODY 7 (2p) < KLF11
MODY 8 (9q) < CEL
MODY 9 (7q) < PAX4
Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64
OMIM
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
Cellule béta
MODY 2
• < mutations (>130) du gène de la glucokinase dans cel β
et l’hépatocyte (7p15-p13)
• MODY 2 = mutation hétérozygote (si homozygote =
déficit complet = diabète néonatal permanent avec petit
PN et diabète sévère nécessitant insuline)
• Mutation hétérozygote = S des cel β au glucose est ↓ de
½, shift vers D de la relation [gluc] et sécrétion insuline,
synthèse hép de glycogène ↓ et néoglucogénèse ↑
(production hép de glucose est insuffisamment inhibée
par l’hyperglycémie)
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
MODY 2
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
2 allèles sauvages
1 allèle
muté
MODY 2
• Hyperglyc modérée (glyc à jeun 7mmol/l)
asymptomatique, diabète gestationnel chez 50%
porteuses de mutation, < 50 % sont diabétiques,
complications microangiopathiques très rare (<5%
MODY 2)
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
MODY 2
• Toutes ethnies
• Anomalies métaboliques présentes dès la naissance et
même probablement in utero (cf petit poids de naissance
(-500g) 1 étude montre que si mutation < père, poids
plus petit (2706g+/- 316g) >< mère + enfant atteints =
PN = 3551 +/- 306 g Barrio et al. JCEM 2002; 87: 2532-39 )
• Pénétrance quasi complète, niveau de glyc = chez tous
les membres atteints.
• Glyc peuvent ↑ si trait hyperglycémiant (cortico) ou
grossesse ( 60% femmes avec hypergly persistantes
après grossesse = mutation GCK)
( Hattersley et al. American Diabetes Association Research Symposium, 1998)
• Traitement : mesures diététiques, < 35 % cas =
hypoglycémiants oraux ou insuline (<2%)
MODY 3 (1)
• < mutations hétérozygotes (200) dans le gène HNF-1α
(12q24.2) (facteur de transcription) Radha et al. JCEM 2009; 94:1959-65
• Physiopathologie MODY 1 et 3 très semblables car
HNF-4 α régule l’expression de HNF-1α
• Hyperglycémies modérées à jeun (cf MODY 2) mais
glycémies 2h post-prandiales plus élevées que GCK
• Défaut de sécrétion d’insuline en réponse à glycémie
sans anomalie de la sensibilité à l’insuline
• Donc diabète = mauvaise fonction cellule β (diabète peut
apparaître lors de situation d’insulinoR (grossesse ou
prise de poids)) Lehto et al J Clin Invest 1997; 99: 582-591
MODY 3 (1)
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
MODY 3 (1)
• MODY 3 = le plus courant. Toutes ethnies
• Hyperglycémies augmentent avec le temps (car défaut
d’insulinosécrétion s’aggrave avec le temps)
• Traitement par diète +/- hypoglycémiants oraux ou
insuline (30-40 % patients = ins (svt patients plus âgés))
• Pénétrance variable. Présentation variable (souvent plus
tardive (25 ans)). Souvent polyurie-polydipsie. Mais pas
(peu) acido-cétose.
MODY 3 (1)
• Complications microangiopathiques fréquentes
(= DB1-2)
• Peu de complications métaboliques (DB2) (HTA, lip…)
• MODY 3 = rein (diminution de la réabsorption rénale de
glucose = glycosurie à un seuil plus bas de glycémie)
• MODY 1 = ↓ Tg et Lp
MODY-DB 2
MODY ≠ DB 2 chez le jeune
Conclusions
• MODY = 1-5% diabètes
• MODY = hyperglycémies (svt asymptomatiques) avant
25 ans + histoire familiale positive (cf transmission
dominante) + pas d’association « obligée » avec
l’obésité + pas besoin insuline exogène initialement
• Monogénique
• Les plus fréquents = MODY 2 (GCK) et MODY 3
(HNF1A)
• MODY ≠ DB2 chez le jeune

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Le diabète de type MODY

  • 1. MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Dr Coralie Leblicq, fellow Section Diabète CHU Ste-Justine Montréal, Canada
  • 2. Définition • Le terme MODY < 1964 lorsque diabète = diabète juvénile ou diabète d’âge mûr → MODY = diabète “d’âge mur” chez un jeune = tout enfant ou jeune adulte avec des hyperglycémies persistantes et asymptomatiques sans progression vers l’acido-cétose. • 1974: 1ères familles décrites avec une forme autosomale dominante de diabète, à début précoce mais de gravité modérée. Tattersall et al. Quart. J. med 1974; 43: 339-357. • 1976 : association entre MODY et les formes autosomales dominantes de diabète Nelson et al. Brit.Med.J. 1976; 1: 196-97
  • 3. Définition • > Années 90 : MODY = groupe cliniquement hétérogène de défaut primaire de sécrétion de l’insuline dont l’origine est monogénique avec une transmission autosomale dominante. Il apparaît à tout âge mais classiquement avant 25 ans et est initialement non insulino-dépendant. • MODY inclus dans le groupe des « défauts génétiques de la fonction de la cellule β » avec une sous- classification dépendant du gène impliqué Vaxillaire et al.End.Rev. 2008; 29:254-64 • Donc, MODY ≠ diabète de type 2 chez un jeune
  • 4. Diagnostic et épidémiologie • 2 types de présentation clinique: - Hyperglycémies avec symptômes associés (polyurie- polydipsie). Rare. - La majorité = découverte de hasard ou dans contexte de dépistage familial d’1 hyperglycémie modérée, asymptomatique, chez un jeune non obèse (ou durant la grossesse). • Tt facteur affectant la S ins (cf infection, grossesse, puberté, et (rarement) obésité) peut majorer hyperglyc et précipiter vers DB
  • 5. Diagnostic et épidémiologie • MODY = 1-5% des diabètes • Dx important à faire car insuline pas tjs nécessaire et pour dépistage familial
  • 6. Diagnostic et épidémiologie • 5 critères diagnostiques majeurs: Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64  Hyperglycémies avant 25 ans chez 1 ou idéalement 2 membres de la famille. (« anticipation » ou diminution progressive de l’âge au dx < dépistage plus précoce quand histoire familiale /+/)  Schéma de transmission autosomale domimante avec transmission verticale de diabètes sur 3 générations, et un phénoype identique chez les membres de la famille atteints.  Absence d’insulinothérapie au moins 5 ans après le diagnostic ou taux de c-peptide significatif chez un patient sous insuline  Taux insuline N ou bas pour le degré de glycémie, suggérant un défaut primaire de la fonction des cellules β  Pas d’association avec le surpoids ou l’obésité (non nécessaire au développement de ce diabète)
  • 7. Diagnostic et épidémiologie Type Nom gène Fction gène Défaut 1aire Phénotype MODY 1 (20q) < 5% HNF4A Facteur de transcription (réc nucléaire) Pancréas Hyperinsulinisme néonatal, DB (jeune adulte) MODY 2 (7p) 20-30% GCK Glucokinase Pancréas/foie/ Hyperglyc modérée (enfance) MODY 3 (12q) 20-70% HNF1A Facteur de transcription Pancréas/rein/t issus généraux DB (jeune adulte) MODY 4 (13q) rare IPF1 Facteur de transcription Pancréas DB (agénésie pancréatique chez les homozygotes) Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64 OMIM
  • 8. Diagnostic et épidémiologie Type Nom gène Fction gène Défaut 1aire Phénotype MODY 5 (17q) 5% HNF1B (TCF2) Facteur de transcription Rein/pancréas DB, RCAD, hypoplasie pancréas MODY 6 (2q) rare NEUROD1 Facteur de transcription Pancréas DB (enfants et jeunes adultes) MODY 7 (2p) < KLF11 MODY 8 (9q) < CEL MODY 9 (7q) < PAX4 Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64 OMIM
  • 9. Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80 Cellule béta
  • 10. MODY 2 • < mutations (>130) du gène de la glucokinase dans cel β et l’hépatocyte (7p15-p13) • MODY 2 = mutation hétérozygote (si homozygote = déficit complet = diabète néonatal permanent avec petit PN et diabète sévère nécessitant insuline) • Mutation hétérozygote = S des cel β au glucose est ↓ de ½, shift vers D de la relation [gluc] et sécrétion insuline, synthèse hép de glycogène ↓ et néoglucogénèse ↑ (production hép de glucose est insuffisamment inhibée par l’hyperglycémie) Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
  • 11. MODY 2 Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80 2 allèles sauvages 1 allèle muté
  • 12. MODY 2 • Hyperglyc modérée (glyc à jeun 7mmol/l) asymptomatique, diabète gestationnel chez 50% porteuses de mutation, < 50 % sont diabétiques, complications microangiopathiques très rare (<5% MODY 2) Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
  • 13. MODY 2 • Toutes ethnies • Anomalies métaboliques présentes dès la naissance et même probablement in utero (cf petit poids de naissance (-500g) 1 étude montre que si mutation < père, poids plus petit (2706g+/- 316g) >< mère + enfant atteints = PN = 3551 +/- 306 g Barrio et al. JCEM 2002; 87: 2532-39 ) • Pénétrance quasi complète, niveau de glyc = chez tous les membres atteints. • Glyc peuvent ↑ si trait hyperglycémiant (cortico) ou grossesse ( 60% femmes avec hypergly persistantes après grossesse = mutation GCK) ( Hattersley et al. American Diabetes Association Research Symposium, 1998) • Traitement : mesures diététiques, < 35 % cas = hypoglycémiants oraux ou insuline (<2%)
  • 14. MODY 3 (1) • < mutations hétérozygotes (200) dans le gène HNF-1α (12q24.2) (facteur de transcription) Radha et al. JCEM 2009; 94:1959-65 • Physiopathologie MODY 1 et 3 très semblables car HNF-4 α régule l’expression de HNF-1α • Hyperglycémies modérées à jeun (cf MODY 2) mais glycémies 2h post-prandiales plus élevées que GCK • Défaut de sécrétion d’insuline en réponse à glycémie sans anomalie de la sensibilité à l’insuline • Donc diabète = mauvaise fonction cellule β (diabète peut apparaître lors de situation d’insulinoR (grossesse ou prise de poids)) Lehto et al J Clin Invest 1997; 99: 582-591
  • 15. MODY 3 (1) Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
  • 16. MODY 3 (1) • MODY 3 = le plus courant. Toutes ethnies • Hyperglycémies augmentent avec le temps (car défaut d’insulinosécrétion s’aggrave avec le temps) • Traitement par diète +/- hypoglycémiants oraux ou insuline (30-40 % patients = ins (svt patients plus âgés)) • Pénétrance variable. Présentation variable (souvent plus tardive (25 ans)). Souvent polyurie-polydipsie. Mais pas (peu) acido-cétose.
  • 17. MODY 3 (1) • Complications microangiopathiques fréquentes (= DB1-2) • Peu de complications métaboliques (DB2) (HTA, lip…) • MODY 3 = rein (diminution de la réabsorption rénale de glucose = glycosurie à un seuil plus bas de glycémie) • MODY 1 = ↓ Tg et Lp
  • 18. MODY-DB 2 MODY ≠ DB 2 chez le jeune
  • 19. Conclusions • MODY = 1-5% diabètes • MODY = hyperglycémies (svt asymptomatiques) avant 25 ans + histoire familiale positive (cf transmission dominante) + pas d’association « obligée » avec l’obésité + pas besoin insuline exogène initialement • Monogénique • Les plus fréquents = MODY 2 (GCK) et MODY 3 (HNF1A) • MODY ≠ DB2 chez le jeune

Notes de l'éditeur

  1. GCK = 1ere étape ds méta glucose Assure le tranfsert de P de l’ATP sur le glucose Rôle ds foie : rôle ds la glycogénse post-prandiale
  2. Petit PN &amp;lt; effet sur la sécrétion insuline chez foetus
  3. * *Non proportionnel à l’importance du déficit en activité enzymatique &amp;lt; mécanismes compensatoires dans la cellule b (étude sur les souris : hyperglyc modérée mène à l’augmentation de l’expression de l’allèle sauvage. Pas ds foie car car là le promoteur est régulé principalemnt par insuline et non glucose. Les diabétiques = svt obèse La bénignité du MODY 2 ne doit pas faire oublier que souvent ils sont hypergly depuis naissance. Objectif de Nglyc est légitime. Sulfamidés hypoglycéminants = stimulation de l’insulinosécrétion en court-circuitant le métabolisme du glucose dans c B. Si glyc à jeun élevée, metformine, en diminuant la production hépatique de glucose (utile même si poids N). Pfs NPH au coucher pour normaliser glyc à jeun.