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Infections virales B, C ou Delta
  et Assistance Médicale à la
       Procréation (AMP)

                                Dr. Pascal LEBRAY
              Service d’hépatologie du Pr. Poynard,
                      Hôpital de la Pitié-Salpêtrière
                                   Septembre 2011
Rappels sur l’AMP
  1 couple sur 10 en âge de procréer sous traitement pour infertilité

  2,4% des naissances par AMP soit 20.136 enfants en 2008 (INSEE)




                                                                        2
1.Receuil : Gamètes PCR HCV+ et/ou HIV+




                                                  3.Implantation:
                                                  Risque HCV ou VIH nul
                                                  pour l’embryon ou la
                                                  femme




       FIV ou



 2.Lavage:
 PCR HCV+-
 CV VIH +-                                                               3
Absence de risque de transmission familial intra-couple du VHC ou VIH per AMP
Gamètes HBV+: PCR +




                                                    Risque de transmission
                                                    du VHB à l’embryon et
                                                    à la femme Ag-/AcHBs-




        FIV ou


Pas de technique de lavage
Fragment d’ADN viral intégré: PCR B ε+/- ?
                                                                       4
         Risque présumé de transmission intra-couple du VHB per AMP
Gamètes HDV+: PCR Delta+




                                                 Risque de transmission
                                                 du virus Delta à l’embryon
                                                 et à la femme AgHBs+




      FIV ou


Pas de technique de lavage: PCR ε Delta +/- ?
                                                                        5
 Risque présumé de transmission intra-couple du VHB per AMP
Autres risques de transmission virale (B ou D)
    en cas de gamètes infectées


    • Aux prélèvements biologiques issus des autres couples (sperme,
      ovocytes, embryons) si nécessité d’une congélation* ou lors de l’
      incubation
    • Aux autres couples
    • Aux personnel (para)médical




                                                                          6
* : ex. après ponction testiculaire,
Règles de bonnes pratiques en AMP pour les
couples VHB ou VHC+:
  • Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008
  1. Dépistage initial par sérologie < 6 mois et annuel per AMP des 2
     partenaires.
      Si PCR HCV+, Ag HBs+ ou Ac HBc+/PCR HBV+ : centre agrée AMP à risque
     viral et staff pluridisciplinaire incluant un hépatologue

  2. Respect des mesures de précautions de sécurité sanitaire commune à
     chaque prélèvement biologique infecté.

  3. L’activité de prélèvement, conservation et technique de FIV des couples à
     risque viral doit être dissociée des autres couples dans le temps ou dans
     l’espace (ex: jours séparés, bombonnes de congélation spécifique,s incubation
     dissociée)
  4. Prélèvement et lavage efficace des gamètes PCR VHC et VIH(-) avant AMP
     (…mais pas VHB ou VHD+)

  5. Vaccination antivirale B efficace recommandée chez la femme si partenaire
     Ag HBs+ et sérovaccination précoce de l’enfant si femme Ag HBs+           7
Limite des règles de bonnes pratiques en AMP
pour les couples VHB ou VHC+:
  1. Pas de prévention du risque de transmission du VHB ou VHD à
     l’embryon ou du VHD à la femme VHB+.

  2. En cas de co-infection VIH-VHB, pas d’obligation à une
     conservation ou une incubation séparée des prélèvements issus du
     partenaire VHB+

  3. En cas de co-infection VHB+D, pas d’obligation à une conservation
     ou une incubation séparée des prélèvements issus des couples
     VHD

  4. Offre de soins limitée et disparate en France avec manque de
     moyen (en personnel, en temps dédié, en materiel (ex: cuves de
     congélation spécifiques….)).
Listes de centres ayant déclarés une activité
d’AMP à risque viral

   REGION            VILLE               STRUCTURE

   ALSACE            SCHILTIGHEIM       CMCO - HOPITAUX UNIVERSITAIRES DE STRASBOURG
   AQUITAINE         BORDEAUX           CHU HOPITAL PELLEGRIN
   BOURGOGNE         DIJON              CHU HOPITAL DU BOCAGE
   BRETAGNE          RENNES             CHU HOPITAL HOTEL DIEU
   CENTRE            DREUX              CENTRE HOSPITALIER VICTOR JOUSSELIN
   FRANCHE COMTE     BESANCON CHU HOPITAL SAINT JACQUES
   HAUTE NORMANDIE   ROUEN              CHU HOPITAL CHARLES NICOLLE
   ILE DE FRANCE     PARIS              APHP HOPITAL BICHAT CLAUDE BERNARD
                                        APHP HOPITAL COCHIN
                                        APHP HOPITAL TENON
                                        GROUPE HOSPITALIER DES DIACONESSES – LAB. DROUOT
   LORRAINE          METZ               HOPITAL SAINTE CROIX - ESPACE BIO STAHL KUNTZEL
                     NANCY              MATERNITE REGIONALE ADOLPHE PINARD
                                        POLYCLINIQUE MAJORELLE - LABORATOIRE PAULUS
   MIDI PYRENEES     TOULOUSE           CHU HOPITAL PAULE DE VIGUIER
                                        CLINIQUE SAINT JEAN DE LANGUEDOC - LABM MONTAGUT
   PACA              MARSEILLE          CLINIQUE BOUCHARD - LABORATOIRE CAPARROS
   PAYS DE LOIRE     NANTES             CHU HOPITAL MERE ENFANT
   RHONE ALPES       LYON               CHU HOPITAL EDOUARD HERRIOT
Fréquence du risque C/B/D en AMP
Exemple du GHPS (2005-2012)


 • 5-10 couples à risque viral (VHBCD) / mois (2 consultations et 1
   bilan au max. par couple infecté).
 • Progression nette depuis 2-3 ans.

 • Infection par le VHB (60%), le VHC (40%) , le VHD (5%) et co-
   infection VIH (20%)

 • Pour le VHB: 70 % de diagnostic inaugural lors de la prise en
   charge en AMP !

 • 25% ♀ non immunisée si ♂ HBV+ !


                                                                      10
Rôle de l’hépatologue

  1.       Prise en charge globale du patient
             Evaluer l’hépatopathie et le devenir du patient dépisté (CHC, fibrose, OH)
             Assurer au mieux le devenir des parents (ex: cirrhose et grossesse) et
              donc de l’enfant à naitre
             Dépistage familial

  2.       Poser l’indication et le timing du traitement antiviral
             Informer du risque éventuel de toxicité (gamètes, embryons) des
              antiviraux

  3.       Evaluation, information et prévention
             du risque de transmission intra-couple (vaccination HBV du
              partenaire, mesures de précaution)
             du risque de transmission materno-foetale (Ig HBs+/- analogues),
             du risque de transmission paterno-foetale
             du risque de transmission inter-couples (autorisation de
              conservation, traitement préemptif du patient(?) et lavage (?) des
              gamètes)
                                                                                  11
Evaluer l’hépatite chronique et son
           risque évolutif




                                  12
Evaluation d’une hépatite C ou B
ALAT,PCR, Fibrotest /fibroscan, coinfection B, C, Delta ou VIH, alcool



                           Echo +
                               
                      Tests non invasifs
                           ou PBH
                                   

               A2-A3            A2                  A0-A1
               F2-F4            F1                  F0-F1
       Hépatite chronique   Hépatite chronique     Portage Sain
       Modérée à sévère     débutante


        Ex. Tests non invasifs : Fibrotest, Fibroscan, Fibromêtre…..
Fibrotest : estimateurs biochimiques de l’état du foie


Fibrotest                     Actitest
Lebray    amp.ppt
Cancer
si VHB




         16
Contre indication relative à l’AMP (rare)

• Légalement, l’équipe d’AMP à le devoir d’assurer les
  meilleures conditions de vie de l’enfant

   • Traitement antiviral foetotoxique (ex: ribavirine)
   • CHC (sur foie sain ou cirrhotique)
   • Cirrhose +/- décompensée (faible réussite de l’AMP,
     complication hémorragique en per partum)
   • AMP non autorisée après le décès d’un partenaire




                                                           17
Traitement antiviral pré et per
            AMP
Traitement d’une hépatite C ou B chronique
ALAT,PCR, Fibrotest /fibroscan, coinfection B, C, Delta ou VIH, alcool,echo



                    Tests non invasifs
                         ou PBH

              A2-A3          A2                A0-A1
              F2-F4          F1                 F0-F1


INF pégylé/ribavirine/ DAA (VHC)*               Transa, PCR B/ 6mois
Analogues nucleos(t)idiques ou                  αFP, echo /an
IFN pégylé (VHB)                                Test non invasifs / 2
IFN pégylé (VHD)                                ans

                                     * Avenir : antiprotéases, antipolymérases
Evaluer le rapport bénéfice/risque du traitement
antiviral


                Risque lié au traitement antiviral:
                     Retard de l’AMP (VHC++)
            Risque d’hypofertilité majorée si femme > 40 ans
                        Altération des gamètes
                       Tératogénicité potentielle
                                  vs.
                       Risque lié à l’AMP :
               Retard au traitement de l’hépatopathie
                       (5 cycles sur 18-24 mois)
                          Transmission virale
               …Syndrome d’hyperstimulation ovarienne*
        (anasarque, hémoconcentration, thrombose, 30% ↗ALT)



                                                                             20
                                   *Annick Delvigne, Human Reproduction Update, 2003
Fertilité et Tératogénicité sous antiviraux

       Tox.        Tox.      Fertilité     Fertilité   Fertilité   Térato   Térato     FDA    AMP     Lait
       gamète      gamète    animal        femme       homme       animal   humain
       animal      humain
PEG
           ?          ?          FCS        +/- nl      +/- nl      oui        ?        C     OK        ?
IFN
Riba      oui        oui        oui           oui         oui       oui     oui si      X    NON        ?
Tela     mâles        ?         oui            ?           ?        non        ?        X    NON       oui
Boce     mâles        ?         oui           oui         oui       oui        ?        X    NON        ?
                              Lapin dose                                                      OK
Lam        ?          ?        standard     +/- nl      +/- nl      non      non ?      C              oui
                                                                                             (>T1 )
                                tube
ETV        ?          ?      séminifère        ?           ?         os        ?        C      ?        ?
ADV        ?          ?         non            ?           ?        oui        ?        C      ?        ?
                                                                                              OK       Très
TNF        ?          ?        cycle E2        ?           ?        non      os ?*      B
                                                                                             (>T1)    faible
                                                                                              OK
EMT        ?          ?         non            ?           ?        non        ?        B               ?
                                                                                             (> T1)
          Préciser au couple le faible niveau de connaissance sur la
         fertilité et la tératogénicité                    www.reprotox.org
                                                                          21
* Densité osseuse diminuée en phase de croissance osseuse ( 12 ans)
                                                                                     www.rxlist.com
Indications potentielles d’un traitement antiviral
      avant AMP



• Indications rares :
            CHC et cirrhose décompensée*†  Transplantation ?
            F3/F4 non décompensée  Traitement antiviral
            Opportunité d’un protocole thérapeutique antiviral (si VHC)
             (1) proposer une congélation de gamètes ou embryons
                                 (2)TTT efficace antiviral / TH / oncologique
                                           (3) AMP si partenaire vivant

            Décision maternelle si VHC+ (père non infectant)


†:   Interdiction d’utiliser du sperme congelé après le décès du conjoint       22
CAT si traitement antiviral en cours avant AMP




     Si Traitement antiviral C en cours avant le recueil des gamètes

     • Toujours prévoir une méthode de contraception efficace car
       grossesse spontanée possible !
     • Pas de recueil de gamètes 4 mois ( ) ou 7 mois ( ) avant la
       fin du traitement par ribavirine.
     • Recommandations identiques avec les antiprotéases
Traitement antiviral B en cours avant le recueil des gamètes

• Confirmer l’indication formelle avec l’hépatologue référent du
  patient.
     F3F4
     Antécédent d’hépatite aigue inaugurale ou de réactivation B sévère

• si indication retenue
     o :
          Pré AMP1T: discuter arrêt sous surveillance (ALT,PCR)
          2T: +/- lamivudine et/ ou ténofovir
          3T: reprise au 3ème trimestre
          Allaitement à éviter
     o    : Pas de modification thérapeutique obligatoire (à valider
       ++)


                                                                           24
Risque de transmission lié
        à l’ AMP




                             25
Transmission du VHC pendant l'AMP ?
 • 15% des prélèvements de sperme sont ARN VHC+
 • Fraction finale du sperme y compris via biopsie testiculaire non
   contaminée après préparation par gradient de densité et migration
   ascendante
    Absence de contrôle nécessaire

 • 90% ARN VHC+ dans le liquide folliculaire
 • ↓ ↓ CV durant la préparation ovocytaire

 • Aucun cas de transmission au personnel, inter-gamètes, à (aux)
   l’embryon(s), inter- ou intracouple.
 • Pas de transmission après cryopréservation ovocytaire ou embryonnaire
   via le liquide de conservation (Cv sang faible HCV (5) et HBV (1))
 • Quel Intérêt d’une cuve de congélation et d’un incubateur séparés chez
   les couples monoinfectés VHC ?
       Devaux A, Reprod Hum Horm 2002, Cobo A, Fert Ster il 2012, Lereuez-Ville Fert Steri 2012
VHB : un vrai dilemme

  • Très Haute contagiosité ++++
     o ….mais toujours pas de conservation à part des gamètes et
       embryons
  • Virus à ADN double brin avec gène ADN polymérase :
     o cccDNA et mini chromosomes intranucléaires : risque présumé
       de transmission via les spz ou materno-foetale in utero
  • Virus pro-oncogène
     o intégration chromosomique (gène prot. X)
  • Pathogène associé possible (VHD : virus à ARN)




                                                              27
28
Transmission du VHB à l’embryon
par FIV inter espèces


           Spz humain + plasmides HBV+ puis lavages répétés
             transfection
           FIV avec ovocytes de hamster
           FISH ADN VHB + chromosomique jusqu’aux stades
            de 2 cellules  Intégration chromosomique
           Réplication et transcription embryonnaire des Ag Hbs
            et Hbc  Multiplication virale
                                               Ali BA, Mol Reprod dev 2005



           injection a des embryons de souris de génome entier
            d’HBV au stade pronucleiTransmission jusqu’à la
            10ème génération de souris

                                                         Bagis H, 2006       29
Transmission via FIV humaine par contamination
du liquide de culture embryonnaire

 1994: contamination du liquide de culture embryonnaire chez femmes HBV- lors
     de FIV :

         14 guérisons et 4 infection chroniques chez les femmes

        22 enfants:
          Absence de réplication détectable jusqu’à un an après la
             naissance dans sang et lymphocytes (Ag HBs ou PCR peu
             sensible )
          Absence de détection dans différents tissus d’un enfant décédé à
             J12
                                                   Quint WGV, J Clin Microbiol 1994

 2011: 1h de culture avec plasma HBV+ (106 copies/ml) d’ovocytes et embryons
     de femmes HBV (-) (n=20) :

         100% Oocytes ou embryons HBV DNA/RNA (+)

                                                       Rui Nie, Fertil & Steril 2011
Infection spontanée des gamètes mâles par le VHB




          ADN VHB+ sous forme libre (liquide séminal) ou intégrée
           dans les spermatozoides.

           Intégration chromosomique du VHB au cours de la
           spermatogénèse. Pas dans les cellules germinales ni au stade
           mature.

          Corrélation au taux d’ ADN HBV sanguin ?

          PCR HBV sang de cordon ou amniocentèse toujours négative
           si père HBV+ (n=164)

                                      Hadchouel 1985, Cai OX, Int Inf JD 2012
                                                                           31
Infection spontanée des gamètes femelles par le
VHB

    •    31 femmes Ag HBs+ serodiscordantes (partenaire AgHBs-)

    •    Analyse après lavages itératifs du liquide folliculaire

             21% d’ovocytes + et /ou d’embryons +*

             Pas de relation entre HBV DNA sanguin et folliculaire

             Pas de relation entre HBV DNA intra-folliculaire et
              oocytaire/embryonnaire




        *ovocytes et embryons non utilisés ou non viables   Rui Nie, Fertil & Steril 2011


                                                                                            32
N.B.: seuil PCR à 5000 copies/ml, amplification du génome de proteine de surface (HbS)

                                                                    Rui Nie, Fertil & Steril 2011




                                                                                            33
Intégration et réplication spontanée du VHB dans
   les oocytes

    ♀ Ag HBs (+): 5-21% d’oocytes PCR B+ (n=139)
    o Avec capacité de réplication:
        o    RT-PCR ARN VHB+
        o    Ag HBs + cytoplasmique ou nucléaire chez 100% des oocytes
            contaminés
    o   après lavages itératifs et retrait de la zone pellucide
    o   quelque soit le stade de maturité (G0, Métaphase I ou II)
    o   Facteurs + en univarié
         Mère du cas index Ag HBs+ (transmission verticale?)
         Infection dans l’enfance (9,4% vs. 1,6%)
         PCR B sérique > 106 copies/ml (17,5% vs. 5,4%)
    o   Mais oocytes parfois + même si PCR sanguin <500 copies


                                                                         34
                                                        Hu XL, Human Reprod 2011
Transcription du VHB chez l’embryon per AMP

     % d’embryons non viables PCR ADN VHB+ selon le statut VHB du couple




    % d’embryons non viables positifs selon la technique d’AMP




                                                                                 35
                                                                 Hu XL, Human Reprod 2011
 Insertion intranucléaire embryonnaire (FISH ADN HBV )




 Transcription virale possible

       Ag HBs + chez 14-60% des embryons issus de femmes Ag
        HBs+

       ARN HBV (RT-PCR) + chez 47-69% des embryons issus de
        couples infectés (n=62)
                                  Hu XL, Human Reprod 2011, Rui Nie, Fertil & Steril 2011
Critiques des études précédentes

 • 13-21% d’embryons non viables+ issus de couples à risque viral B
       Petits effectifs
       Etudes sur des embryons non viables


 • Transmission maternofœtale in utéro possible:
      Après prélèvement protégé du sang fœtal in utéro chez ♀ Ag HBs+
      6% des fœtus sont PCR sang HBV+
         Seulement si PCR HBV > 6log UI/ml chez la femme
         2ème trimestre > 1er trimestre

 •   Transmission verticale perprocreation ou per grossesse mais pas de
     preuve d’une réplication du génome entier de l’HBV chez l’enfant (i.e.
     pouvoir infectant) :
       Pas de réplication sanguine détectable chez l’enfant après transmission
        maternofoetale (cf. cohorte de Quint et al. 1994)


                                                 Yi-Yang Zhu .Clin Vaccine Immunol. 2010,
                                                         Quint WGV, J Clin Microbiol 1994
Oncogénicité potentielle de l’intégration
chromosomique du VHB chez l’embryon


    • Effet pro-oncogénique connu du génome de la proteine X
      du VHB
                                                                         Bréchot 2004

    • Tumeurs embryonnaires ou lymphoïdes plus fréquentes
      chez l’enfant avec sérologie HBV+
                                              Tabor, 1978, Vasileva 1985, Vergani 1982

    • Cas de tumeurs (Wilson, neuroblastomes) avec HBV DNA
      intratumoral chez 4 enfants avec sérologie HBV négative
                                                                       Naumova 1990
    • Cas de CHC précoce (4, 6, 9 ans) si infection chronique
      virale B                                              Tanaka T 1985


    • ADN VHB intracellulaire retrouvée dans 25-65% des CHC
      cryptogénétiques (sans Ag HBs+ i.e. HBV occulte), sous
      forme d’HBV pgRNA > cccDNA et en tissu non tumoral > T 2004
                                                          Policino

                                                                   38
      tumoral.
Virus Delta

 •   Virus à ARN, non intégré
 •   Nécessitant la présence du VHB
 •   5% des patients HBV+
 •   Risque évolutif + sévère si surinfection
 •   Aucune obligation légale de dépistage en AMP mais:
      o Risque présumé de transmission:
          • Intra couple ♂VHB+D avec ♀VHB
          • Inter gamèteset inter couples:
              – via la bombonne de congélation « VHB » ou « VIH »
              – via l’incubateur « VHB »
          • À l’embryon




                                                                    39
Peut-on mieux prévenir le risque de transmission verticale ?
• Avant l’AMP, vaccination efficace recommandée de la partenaire
puis sérovaccination de l’enfant.
• Si vaccination inefficace: proposer Ig anti-HBs J0 AMP et suivi Ac
HBs
• Pas de recommandation concernant un traitement prophylactique
pour limiter le risque de gamètes VHB+
         avenir : TTT anti-VHB/D puis conservation des gamètes
PCR(-) après lavage?


 Doit-on mieux prévenir le risque de transmission intercouple ?

En l’absence de technique validée de préparation des gamètes B/D

           Cuves et/ou incubateurs séparées VHB et VHD
           Si gamètes PCR delta + et femme ag HBs+, lavage
      efficace ou traitement du patient avant conservation

                                                                   40
Influence des virus sur la
     réussite de l’AMP




                             41
Fertilité masculine et HCV

    •   HCV gen1b naïfs et non cirrhotique, 4-7 log10/ml (n = 100)
    •   Absence d’autre cause d’infertilité masculine (ex. cryptorchidie,
        varicocèle, infection….)
    •   HCV Infertiles vs. sujets sains



                           ↓Testosteronémie, SHBG ↑17β estradiol
                         Correlation inverse avec la fibrose hépatique


                     ↓ Spermatozoides (nombre,% normal, mobilité)


             ↑ ROS leucocytaire seminal (atteinte mitochondriale), fgt DNA
                       Corrélation inverse avec charge virale



 La vignera S , Eur Jour of Int Medecine, 2010, Nguyen HV, Intern Journ of Med 2006, Hofny ERM, Fertil Steril 2011
Fertilité féminine et VHC

 •     Influence du VHC:
            Pas sur le développement folliculaire
            Réponse moindre après stimulation ovocytaire
            +/- sur l’AMP si ICSI * :


A : ♀ PCR HCV+ (n= 40)
B : ♀ séro HCV+ / PCR -
C : ♀ séro HCV -




            * infertilité féminine: 45% dans le groupe A vs. 30% et tentatives précédentes réussies 0 groupe A vs . 5 et 7 cas
                                                                                                                        43
 Devaux A, Reprod Hum Horm 2001, Englert Fertil Steril 2007, Prisant N , Fertil Steril 2010,, Hanafi NF, Hum Reprod 2011
Fertilité masculine et VHB


       Alteration fonctionnelle des SPZ si incubation avec le VHB par peroxidation,
        apoptose et fragmentation du DNA


       Intégration génomique du VHB = Instabilité chromosomique
           % aberrations chromosomiques des spermatozoïdes:
           ♂HBV/Spz PCR HBV+ (FISH) : 30%
           ♂HBV/Spz PCR HBV- : 9%
           Spz Contrôle : 4%

          HBV chronic infection have reduced volume semen and sperm motility and
        higher level of astheno- oligozoospermia despite normal sperm concentration.


                                                                        Moretti E, Andrologia 2008
                                                                Xu-Ping Zhou As J Andrology 2011
                                                                                           44
                                                                     Xiangjin Kang, Plos one 2012
Influence de l’infection VHB sur l'AMP ?


             HBsAg-positive (n = 102) vs. control group (n =204):

         •    cumulative embryo score (52.8-/+18.7 vs 55.4-/+16.9)
         •    insemination rate (66.9% vs 66.1%)
         •    cleavage rate (97.6% vs 97.2%)
         •    rate of good quality embryos (34.0% vs 37.1%)*
         •    implantation rate (40.9% vs 34.6%)
         •    clinical pregnancy rate (56.9% vs 50%)
         •    first trimester miscarriage rate (6.9% vs 5.9%)
         •    late pregnancy miscarriage rate (8.6% vs 4.9%)
         •    delivery rate (40.2% vs 43.6%)
         •    neonatal malformation rate (0 vs 0)
                                    were all similar (P>0.05)

         * En discordance avec Oger P (15% vs. 34%)
                                                                                            45
                                  Zhao NY, Ghangzou, Chine 2007, Oger P Reprod Biomed online 2011
Fertilité féminine et VHB




                            46
• 2 études rétrospectives Asiatiques
• AMP si au moins 1 Partenaire HBV+


                                Partenaire
                        n                    Taux de grossesse (%)    p
                                  HBV+
                                             HBV+         Témoins
                      131 FIV                  31            31       NS
Chi Yan Lee V 2011
                      162 FIV                  34            34       NS
                      587 FIV                  40            40       NS
Xu-Ping As J Andrto
       2011             325
                                               31            38      0,035
                      ICSI/TE




                                                                             47
Questions non encore résolues

1)   Corrélation PCR HBV sang / sperme et liquide folliculaire ?
2)   Distinction PCR VHB liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ?
3)   Corrélation PCR HDV sang / sperme et liquide folliculaire ?
4)   Distinction PCR HDV liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ?

5)   Techniques de lavage du sperme et du liquide ovocytaire VHB/VHD ?

6)   Influence du VHB:
          a) sur la qualité des spz et ovocytes
          b) intégration du VHB dans les gamètes et l’’embryon sous forme réplicative
          (cccDNA)
          c) sur la réussite de l’AMP si H ou F +(% embryons, % grossesses, %
          naissances)

7)   Influence du traitement antiviral
          a) sur la PCR HBV gamètes / liquide séminal ou folliculaire
          b) sur la qualité des spz , des ovocytes
          c) sur la réussite de l’AMP (% embryons, % grossesses, % naissances)
          d) sur l’ intégration du VHB dans l’embryon
8)   Influence du traitement par interferon sur la PCR VHD des gamètes?          48
9)   Pouvoir oncogène/ infectant du VHB chez l’enfant contaminé per AMP
Hépatite B / D et AMP : Conclusions

    Opportunité du dépistage, de l’information, de la
     prévention et du suivi hépatologique
    AMP rarement contre indiquée ou repoussée
    Nombreuses interrogations concernant les
     traitements anti-VHB et la reproduction
    Etudes nécessaires sur l’innocuité et l’efficacité des
     techniques d’AMP chez les couples VHB+ (et VHD+)
    Risque présumé et sans doute faible (mais non nul)
     de transmission du VHB à l’enfant. Effet inconnu.



                                                              49
Propositions:

  (1) Conservation standard si VHC ou VIH

  (2) Conservation séparée des gamètes et embryons si
      infection B ou B/D

  (3) Traitement anti-VHB si et seulement si indication
      formelle et arrêt temporaire à risque (réactivation,
      décompensation, résistance)

  (3) Etudes prospectives et longitudinales multicentriques
      (Projet en cours en Ile de France)
Information a transmettre aux couples
sérodiscordants en attente d’AMP
 Taux de grossesse par AMP
  comparable
 Sécurité maximale (1) si VHC,
  (2) au sein du couple et (3) en
  intercouple
 Faible niveau de
  connaissance sur l’emploi
  des antiviraux avant AMP si
  VHB
 Quelque soit les modalités de
  procréation, risque
  hypothétique de transmission
  du VHB / VHD à l’embryon
                                        51

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  • 1. Infections virales B, C ou Delta et Assistance Médicale à la Procréation (AMP) Dr. Pascal LEBRAY Service d’hépatologie du Pr. Poynard, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière Septembre 2011
  • 2. Rappels sur l’AMP 1 couple sur 10 en âge de procréer sous traitement pour infertilité 2,4% des naissances par AMP soit 20.136 enfants en 2008 (INSEE) 2
  • 3. 1.Receuil : Gamètes PCR HCV+ et/ou HIV+ 3.Implantation: Risque HCV ou VIH nul pour l’embryon ou la femme FIV ou 2.Lavage: PCR HCV+- CV VIH +- 3 Absence de risque de transmission familial intra-couple du VHC ou VIH per AMP
  • 4. Gamètes HBV+: PCR + Risque de transmission du VHB à l’embryon et à la femme Ag-/AcHBs- FIV ou Pas de technique de lavage Fragment d’ADN viral intégré: PCR B ε+/- ? 4 Risque présumé de transmission intra-couple du VHB per AMP
  • 5. Gamètes HDV+: PCR Delta+ Risque de transmission du virus Delta à l’embryon et à la femme AgHBs+ FIV ou Pas de technique de lavage: PCR ε Delta +/- ? 5 Risque présumé de transmission intra-couple du VHB per AMP
  • 6. Autres risques de transmission virale (B ou D) en cas de gamètes infectées • Aux prélèvements biologiques issus des autres couples (sperme, ovocytes, embryons) si nécessité d’une congélation* ou lors de l’ incubation • Aux autres couples • Aux personnel (para)médical 6 * : ex. après ponction testiculaire,
  • 7. Règles de bonnes pratiques en AMP pour les couples VHB ou VHC+: • Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008 1. Dépistage initial par sérologie < 6 mois et annuel per AMP des 2 partenaires. Si PCR HCV+, Ag HBs+ ou Ac HBc+/PCR HBV+ : centre agrée AMP à risque viral et staff pluridisciplinaire incluant un hépatologue 2. Respect des mesures de précautions de sécurité sanitaire commune à chaque prélèvement biologique infecté. 3. L’activité de prélèvement, conservation et technique de FIV des couples à risque viral doit être dissociée des autres couples dans le temps ou dans l’espace (ex: jours séparés, bombonnes de congélation spécifique,s incubation dissociée) 4. Prélèvement et lavage efficace des gamètes PCR VHC et VIH(-) avant AMP (…mais pas VHB ou VHD+) 5. Vaccination antivirale B efficace recommandée chez la femme si partenaire Ag HBs+ et sérovaccination précoce de l’enfant si femme Ag HBs+ 7
  • 8. Limite des règles de bonnes pratiques en AMP pour les couples VHB ou VHC+: 1. Pas de prévention du risque de transmission du VHB ou VHD à l’embryon ou du VHD à la femme VHB+. 2. En cas de co-infection VIH-VHB, pas d’obligation à une conservation ou une incubation séparée des prélèvements issus du partenaire VHB+ 3. En cas de co-infection VHB+D, pas d’obligation à une conservation ou une incubation séparée des prélèvements issus des couples VHD 4. Offre de soins limitée et disparate en France avec manque de moyen (en personnel, en temps dédié, en materiel (ex: cuves de congélation spécifiques….)).
  • 9. Listes de centres ayant déclarés une activité d’AMP à risque viral REGION VILLE STRUCTURE ALSACE SCHILTIGHEIM CMCO - HOPITAUX UNIVERSITAIRES DE STRASBOURG AQUITAINE BORDEAUX CHU HOPITAL PELLEGRIN BOURGOGNE DIJON CHU HOPITAL DU BOCAGE BRETAGNE RENNES CHU HOPITAL HOTEL DIEU CENTRE DREUX CENTRE HOSPITALIER VICTOR JOUSSELIN FRANCHE COMTE BESANCON CHU HOPITAL SAINT JACQUES HAUTE NORMANDIE ROUEN CHU HOPITAL CHARLES NICOLLE ILE DE FRANCE PARIS APHP HOPITAL BICHAT CLAUDE BERNARD APHP HOPITAL COCHIN APHP HOPITAL TENON GROUPE HOSPITALIER DES DIACONESSES – LAB. DROUOT LORRAINE METZ HOPITAL SAINTE CROIX - ESPACE BIO STAHL KUNTZEL NANCY MATERNITE REGIONALE ADOLPHE PINARD POLYCLINIQUE MAJORELLE - LABORATOIRE PAULUS MIDI PYRENEES TOULOUSE CHU HOPITAL PAULE DE VIGUIER CLINIQUE SAINT JEAN DE LANGUEDOC - LABM MONTAGUT PACA MARSEILLE CLINIQUE BOUCHARD - LABORATOIRE CAPARROS PAYS DE LOIRE NANTES CHU HOPITAL MERE ENFANT RHONE ALPES LYON CHU HOPITAL EDOUARD HERRIOT
  • 10. Fréquence du risque C/B/D en AMP Exemple du GHPS (2005-2012) • 5-10 couples à risque viral (VHBCD) / mois (2 consultations et 1 bilan au max. par couple infecté). • Progression nette depuis 2-3 ans. • Infection par le VHB (60%), le VHC (40%) , le VHD (5%) et co- infection VIH (20%) • Pour le VHB: 70 % de diagnostic inaugural lors de la prise en charge en AMP ! • 25% ♀ non immunisée si ♂ HBV+ ! 10
  • 11. Rôle de l’hépatologue 1. Prise en charge globale du patient  Evaluer l’hépatopathie et le devenir du patient dépisté (CHC, fibrose, OH)  Assurer au mieux le devenir des parents (ex: cirrhose et grossesse) et donc de l’enfant à naitre  Dépistage familial 2. Poser l’indication et le timing du traitement antiviral  Informer du risque éventuel de toxicité (gamètes, embryons) des antiviraux 3. Evaluation, information et prévention  du risque de transmission intra-couple (vaccination HBV du partenaire, mesures de précaution)  du risque de transmission materno-foetale (Ig HBs+/- analogues),  du risque de transmission paterno-foetale  du risque de transmission inter-couples (autorisation de conservation, traitement préemptif du patient(?) et lavage (?) des gamètes) 11
  • 12. Evaluer l’hépatite chronique et son risque évolutif 12
  • 13. Evaluation d’une hépatite C ou B ALAT,PCR, Fibrotest /fibroscan, coinfection B, C, Delta ou VIH, alcool Echo +  Tests non invasifs ou PBH  A2-A3 A2 A0-A1 F2-F4 F1 F0-F1 Hépatite chronique Hépatite chronique Portage Sain Modérée à sévère débutante Ex. Tests non invasifs : Fibrotest, Fibroscan, Fibromêtre…..
  • 14. Fibrotest : estimateurs biochimiques de l’état du foie Fibrotest Actitest
  • 17. Contre indication relative à l’AMP (rare) • Légalement, l’équipe d’AMP à le devoir d’assurer les meilleures conditions de vie de l’enfant • Traitement antiviral foetotoxique (ex: ribavirine) • CHC (sur foie sain ou cirrhotique) • Cirrhose +/- décompensée (faible réussite de l’AMP, complication hémorragique en per partum) • AMP non autorisée après le décès d’un partenaire 17
  • 19. Traitement d’une hépatite C ou B chronique ALAT,PCR, Fibrotest /fibroscan, coinfection B, C, Delta ou VIH, alcool,echo Tests non invasifs ou PBH A2-A3 A2 A0-A1 F2-F4 F1 F0-F1 INF pégylé/ribavirine/ DAA (VHC)* Transa, PCR B/ 6mois Analogues nucleos(t)idiques ou αFP, echo /an IFN pégylé (VHB) Test non invasifs / 2 IFN pégylé (VHD) ans * Avenir : antiprotéases, antipolymérases
  • 20. Evaluer le rapport bénéfice/risque du traitement antiviral Risque lié au traitement antiviral: Retard de l’AMP (VHC++) Risque d’hypofertilité majorée si femme > 40 ans Altération des gamètes Tératogénicité potentielle vs. Risque lié à l’AMP : Retard au traitement de l’hépatopathie (5 cycles sur 18-24 mois) Transmission virale …Syndrome d’hyperstimulation ovarienne* (anasarque, hémoconcentration, thrombose, 30% ↗ALT) 20 *Annick Delvigne, Human Reproduction Update, 2003
  • 21. Fertilité et Tératogénicité sous antiviraux Tox. Tox. Fertilité Fertilité Fertilité Térato Térato FDA AMP Lait gamète gamète animal femme homme animal humain animal humain PEG ? ? FCS +/- nl +/- nl oui ? C OK ? IFN Riba oui oui oui oui oui oui oui si X NON ? Tela mâles ? oui ? ? non ? X NON oui Boce mâles ? oui oui oui oui ? X NON ? Lapin dose OK Lam ? ? standard +/- nl +/- nl non non ? C oui (>T1 ) tube ETV ? ? séminifère ? ? os ? C ? ? ADV ? ? non ? ? oui ? C ? ? OK Très TNF ? ? cycle E2 ? ? non os ?* B (>T1) faible OK EMT ? ? non ? ? non ? B ? (> T1)  Préciser au couple le faible niveau de connaissance sur la fertilité et la tératogénicité www.reprotox.org 21 * Densité osseuse diminuée en phase de croissance osseuse ( 12 ans) www.rxlist.com
  • 22. Indications potentielles d’un traitement antiviral avant AMP • Indications rares : CHC et cirrhose décompensée*†  Transplantation ? F3/F4 non décompensée  Traitement antiviral Opportunité d’un protocole thérapeutique antiviral (si VHC)  (1) proposer une congélation de gamètes ou embryons (2)TTT efficace antiviral / TH / oncologique (3) AMP si partenaire vivant Décision maternelle si VHC+ (père non infectant) †: Interdiction d’utiliser du sperme congelé après le décès du conjoint 22
  • 23. CAT si traitement antiviral en cours avant AMP Si Traitement antiviral C en cours avant le recueil des gamètes • Toujours prévoir une méthode de contraception efficace car grossesse spontanée possible ! • Pas de recueil de gamètes 4 mois ( ) ou 7 mois ( ) avant la fin du traitement par ribavirine. • Recommandations identiques avec les antiprotéases
  • 24. Traitement antiviral B en cours avant le recueil des gamètes • Confirmer l’indication formelle avec l’hépatologue référent du patient.  F3F4  Antécédent d’hépatite aigue inaugurale ou de réactivation B sévère • si indication retenue o :  Pré AMP1T: discuter arrêt sous surveillance (ALT,PCR)  2T: +/- lamivudine et/ ou ténofovir  3T: reprise au 3ème trimestre  Allaitement à éviter o : Pas de modification thérapeutique obligatoire (à valider ++) 24
  • 25. Risque de transmission lié à l’ AMP 25
  • 26. Transmission du VHC pendant l'AMP ? • 15% des prélèvements de sperme sont ARN VHC+ • Fraction finale du sperme y compris via biopsie testiculaire non contaminée après préparation par gradient de densité et migration ascendante Absence de contrôle nécessaire • 90% ARN VHC+ dans le liquide folliculaire • ↓ ↓ CV durant la préparation ovocytaire • Aucun cas de transmission au personnel, inter-gamètes, à (aux) l’embryon(s), inter- ou intracouple. • Pas de transmission après cryopréservation ovocytaire ou embryonnaire via le liquide de conservation (Cv sang faible HCV (5) et HBV (1)) • Quel Intérêt d’une cuve de congélation et d’un incubateur séparés chez les couples monoinfectés VHC ? Devaux A, Reprod Hum Horm 2002, Cobo A, Fert Ster il 2012, Lereuez-Ville Fert Steri 2012
  • 27. VHB : un vrai dilemme • Très Haute contagiosité ++++ o ….mais toujours pas de conservation à part des gamètes et embryons • Virus à ADN double brin avec gène ADN polymérase : o cccDNA et mini chromosomes intranucléaires : risque présumé de transmission via les spz ou materno-foetale in utero • Virus pro-oncogène o intégration chromosomique (gène prot. X) • Pathogène associé possible (VHD : virus à ARN) 27
  • 28. 28
  • 29. Transmission du VHB à l’embryon par FIV inter espèces  Spz humain + plasmides HBV+ puis lavages répétés  transfection  FIV avec ovocytes de hamster  FISH ADN VHB + chromosomique jusqu’aux stades de 2 cellules  Intégration chromosomique  Réplication et transcription embryonnaire des Ag Hbs et Hbc  Multiplication virale Ali BA, Mol Reprod dev 2005  injection a des embryons de souris de génome entier d’HBV au stade pronucleiTransmission jusqu’à la 10ème génération de souris Bagis H, 2006 29
  • 30. Transmission via FIV humaine par contamination du liquide de culture embryonnaire 1994: contamination du liquide de culture embryonnaire chez femmes HBV- lors de FIV :  14 guérisons et 4 infection chroniques chez les femmes  22 enfants:  Absence de réplication détectable jusqu’à un an après la naissance dans sang et lymphocytes (Ag HBs ou PCR peu sensible )  Absence de détection dans différents tissus d’un enfant décédé à J12 Quint WGV, J Clin Microbiol 1994 2011: 1h de culture avec plasma HBV+ (106 copies/ml) d’ovocytes et embryons de femmes HBV (-) (n=20) :  100% Oocytes ou embryons HBV DNA/RNA (+) Rui Nie, Fertil & Steril 2011
  • 31. Infection spontanée des gamètes mâles par le VHB  ADN VHB+ sous forme libre (liquide séminal) ou intégrée dans les spermatozoides.  Intégration chromosomique du VHB au cours de la spermatogénèse. Pas dans les cellules germinales ni au stade mature.  Corrélation au taux d’ ADN HBV sanguin ?  PCR HBV sang de cordon ou amniocentèse toujours négative si père HBV+ (n=164) Hadchouel 1985, Cai OX, Int Inf JD 2012 31
  • 32. Infection spontanée des gamètes femelles par le VHB • 31 femmes Ag HBs+ serodiscordantes (partenaire AgHBs-) • Analyse après lavages itératifs du liquide folliculaire  21% d’ovocytes + et /ou d’embryons +*  Pas de relation entre HBV DNA sanguin et folliculaire  Pas de relation entre HBV DNA intra-folliculaire et oocytaire/embryonnaire *ovocytes et embryons non utilisés ou non viables Rui Nie, Fertil & Steril 2011 32
  • 33. N.B.: seuil PCR à 5000 copies/ml, amplification du génome de proteine de surface (HbS) Rui Nie, Fertil & Steril 2011 33
  • 34. Intégration et réplication spontanée du VHB dans les oocytes ♀ Ag HBs (+): 5-21% d’oocytes PCR B+ (n=139) o Avec capacité de réplication: o RT-PCR ARN VHB+ o Ag HBs + cytoplasmique ou nucléaire chez 100% des oocytes contaminés o après lavages itératifs et retrait de la zone pellucide o quelque soit le stade de maturité (G0, Métaphase I ou II) o Facteurs + en univarié  Mère du cas index Ag HBs+ (transmission verticale?)  Infection dans l’enfance (9,4% vs. 1,6%)  PCR B sérique > 106 copies/ml (17,5% vs. 5,4%) o Mais oocytes parfois + même si PCR sanguin <500 copies 34 Hu XL, Human Reprod 2011
  • 35. Transcription du VHB chez l’embryon per AMP % d’embryons non viables PCR ADN VHB+ selon le statut VHB du couple % d’embryons non viables positifs selon la technique d’AMP 35 Hu XL, Human Reprod 2011
  • 36.  Insertion intranucléaire embryonnaire (FISH ADN HBV )  Transcription virale possible  Ag HBs + chez 14-60% des embryons issus de femmes Ag HBs+  ARN HBV (RT-PCR) + chez 47-69% des embryons issus de couples infectés (n=62) Hu XL, Human Reprod 2011, Rui Nie, Fertil & Steril 2011
  • 37. Critiques des études précédentes • 13-21% d’embryons non viables+ issus de couples à risque viral B  Petits effectifs  Etudes sur des embryons non viables • Transmission maternofœtale in utéro possible:  Après prélèvement protégé du sang fœtal in utéro chez ♀ Ag HBs+  6% des fœtus sont PCR sang HBV+  Seulement si PCR HBV > 6log UI/ml chez la femme  2ème trimestre > 1er trimestre • Transmission verticale perprocreation ou per grossesse mais pas de preuve d’une réplication du génome entier de l’HBV chez l’enfant (i.e. pouvoir infectant) :  Pas de réplication sanguine détectable chez l’enfant après transmission maternofoetale (cf. cohorte de Quint et al. 1994) Yi-Yang Zhu .Clin Vaccine Immunol. 2010, Quint WGV, J Clin Microbiol 1994
  • 38. Oncogénicité potentielle de l’intégration chromosomique du VHB chez l’embryon • Effet pro-oncogénique connu du génome de la proteine X du VHB Bréchot 2004 • Tumeurs embryonnaires ou lymphoïdes plus fréquentes chez l’enfant avec sérologie HBV+ Tabor, 1978, Vasileva 1985, Vergani 1982 • Cas de tumeurs (Wilson, neuroblastomes) avec HBV DNA intratumoral chez 4 enfants avec sérologie HBV négative Naumova 1990 • Cas de CHC précoce (4, 6, 9 ans) si infection chronique virale B Tanaka T 1985 • ADN VHB intracellulaire retrouvée dans 25-65% des CHC cryptogénétiques (sans Ag HBs+ i.e. HBV occulte), sous forme d’HBV pgRNA > cccDNA et en tissu non tumoral > T 2004 Policino 38 tumoral.
  • 39. Virus Delta • Virus à ARN, non intégré • Nécessitant la présence du VHB • 5% des patients HBV+ • Risque évolutif + sévère si surinfection • Aucune obligation légale de dépistage en AMP mais: o Risque présumé de transmission: • Intra couple ♂VHB+D avec ♀VHB • Inter gamèteset inter couples: – via la bombonne de congélation « VHB » ou « VIH » – via l’incubateur « VHB » • À l’embryon 39
  • 40. Peut-on mieux prévenir le risque de transmission verticale ? • Avant l’AMP, vaccination efficace recommandée de la partenaire puis sérovaccination de l’enfant. • Si vaccination inefficace: proposer Ig anti-HBs J0 AMP et suivi Ac HBs • Pas de recommandation concernant un traitement prophylactique pour limiter le risque de gamètes VHB+  avenir : TTT anti-VHB/D puis conservation des gamètes PCR(-) après lavage? Doit-on mieux prévenir le risque de transmission intercouple ? En l’absence de technique validée de préparation des gamètes B/D  Cuves et/ou incubateurs séparées VHB et VHD  Si gamètes PCR delta + et femme ag HBs+, lavage efficace ou traitement du patient avant conservation 40
  • 41. Influence des virus sur la réussite de l’AMP 41
  • 42. Fertilité masculine et HCV • HCV gen1b naïfs et non cirrhotique, 4-7 log10/ml (n = 100) • Absence d’autre cause d’infertilité masculine (ex. cryptorchidie, varicocèle, infection….) • HCV Infertiles vs. sujets sains ↓Testosteronémie, SHBG ↑17β estradiol Correlation inverse avec la fibrose hépatique ↓ Spermatozoides (nombre,% normal, mobilité) ↑ ROS leucocytaire seminal (atteinte mitochondriale), fgt DNA Corrélation inverse avec charge virale La vignera S , Eur Jour of Int Medecine, 2010, Nguyen HV, Intern Journ of Med 2006, Hofny ERM, Fertil Steril 2011
  • 43. Fertilité féminine et VHC • Influence du VHC:  Pas sur le développement folliculaire  Réponse moindre après stimulation ovocytaire  +/- sur l’AMP si ICSI * : A : ♀ PCR HCV+ (n= 40) B : ♀ séro HCV+ / PCR - C : ♀ séro HCV - * infertilité féminine: 45% dans le groupe A vs. 30% et tentatives précédentes réussies 0 groupe A vs . 5 et 7 cas 43 Devaux A, Reprod Hum Horm 2001, Englert Fertil Steril 2007, Prisant N , Fertil Steril 2010,, Hanafi NF, Hum Reprod 2011
  • 44. Fertilité masculine et VHB  Alteration fonctionnelle des SPZ si incubation avec le VHB par peroxidation, apoptose et fragmentation du DNA  Intégration génomique du VHB = Instabilité chromosomique % aberrations chromosomiques des spermatozoïdes: ♂HBV/Spz PCR HBV+ (FISH) : 30% ♂HBV/Spz PCR HBV- : 9% Spz Contrôle : 4%  HBV chronic infection have reduced volume semen and sperm motility and higher level of astheno- oligozoospermia despite normal sperm concentration. Moretti E, Andrologia 2008 Xu-Ping Zhou As J Andrology 2011 44 Xiangjin Kang, Plos one 2012
  • 45. Influence de l’infection VHB sur l'AMP ? HBsAg-positive (n = 102) vs. control group (n =204): • cumulative embryo score (52.8-/+18.7 vs 55.4-/+16.9) • insemination rate (66.9% vs 66.1%) • cleavage rate (97.6% vs 97.2%) • rate of good quality embryos (34.0% vs 37.1%)* • implantation rate (40.9% vs 34.6%) • clinical pregnancy rate (56.9% vs 50%) • first trimester miscarriage rate (6.9% vs 5.9%) • late pregnancy miscarriage rate (8.6% vs 4.9%) • delivery rate (40.2% vs 43.6%) • neonatal malformation rate (0 vs 0) were all similar (P>0.05) * En discordance avec Oger P (15% vs. 34%) 45 Zhao NY, Ghangzou, Chine 2007, Oger P Reprod Biomed online 2011
  • 47. • 2 études rétrospectives Asiatiques • AMP si au moins 1 Partenaire HBV+ Partenaire n Taux de grossesse (%) p HBV+ HBV+ Témoins 131 FIV 31 31 NS Chi Yan Lee V 2011 162 FIV 34 34 NS 587 FIV 40 40 NS Xu-Ping As J Andrto 2011 325 31 38 0,035 ICSI/TE 47
  • 48. Questions non encore résolues 1) Corrélation PCR HBV sang / sperme et liquide folliculaire ? 2) Distinction PCR VHB liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ? 3) Corrélation PCR HDV sang / sperme et liquide folliculaire ? 4) Distinction PCR HDV liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ? 5) Techniques de lavage du sperme et du liquide ovocytaire VHB/VHD ? 6) Influence du VHB: a) sur la qualité des spz et ovocytes b) intégration du VHB dans les gamètes et l’’embryon sous forme réplicative (cccDNA) c) sur la réussite de l’AMP si H ou F +(% embryons, % grossesses, % naissances) 7) Influence du traitement antiviral a) sur la PCR HBV gamètes / liquide séminal ou folliculaire b) sur la qualité des spz , des ovocytes c) sur la réussite de l’AMP (% embryons, % grossesses, % naissances) d) sur l’ intégration du VHB dans l’embryon 8) Influence du traitement par interferon sur la PCR VHD des gamètes? 48 9) Pouvoir oncogène/ infectant du VHB chez l’enfant contaminé per AMP
  • 49. Hépatite B / D et AMP : Conclusions  Opportunité du dépistage, de l’information, de la prévention et du suivi hépatologique  AMP rarement contre indiquée ou repoussée  Nombreuses interrogations concernant les traitements anti-VHB et la reproduction  Etudes nécessaires sur l’innocuité et l’efficacité des techniques d’AMP chez les couples VHB+ (et VHD+)  Risque présumé et sans doute faible (mais non nul) de transmission du VHB à l’enfant. Effet inconnu. 49
  • 50. Propositions: (1) Conservation standard si VHC ou VIH (2) Conservation séparée des gamètes et embryons si infection B ou B/D (3) Traitement anti-VHB si et seulement si indication formelle et arrêt temporaire à risque (réactivation, décompensation, résistance) (3) Etudes prospectives et longitudinales multicentriques (Projet en cours en Ile de France)
  • 51. Information a transmettre aux couples sérodiscordants en attente d’AMP  Taux de grossesse par AMP comparable  Sécurité maximale (1) si VHC, (2) au sein du couple et (3) en intercouple  Faible niveau de connaissance sur l’emploi des antiviraux avant AMP si VHB  Quelque soit les modalités de procréation, risque hypothétique de transmission du VHB / VHD à l’embryon 51