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HÉPATITES VIRALES B ET C
ET TRANSPLANTATION
CARDIAQUE


                DU hépatites virales Janvier 2013

                Pascal LEBRAY
                Service d’hépato-gastroentérologie
                Pitié-Salpêtrière
PLAN

1.   Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque

2.   Pièges diagnostiques

3.   Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo

4.   Evaluation de l’hépatopathie

5.   Progrès: le traitement du VHB. Avenir: traitement du VHC

6.   Principes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+
1.ÉPIDÉMIOLOGIE
TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE B CHEZ
LES GREFFÉS CARDIAQUES

   Avant 1991 : Contamination fréquente

   Donneur Ag HBs + (< 1986) via transfusion sanguine ou greffon +++

        Donneur AcHBc + et sans prophylaxie (>10% population en IdF)

        Biopsies endomyocardiques (<1991)                         Rosenheim M, GCB 2006

        Contamination par le chirurgien   Prentice MB, BMJ 1992, Harpaz R, NEJM 1996


   Depuis 1991: Contamination exceptionnelle

        Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique
        Contage familial ou sexuel




         >20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo
RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++

      Incidence:
      1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]
      1995-1998 : 0 %
25
                                   21    Matériel à usage unique pour BEV

20
                                        17

15                                                     Mesures d’hygiène drastiques
                                                            •       Matériel unique +
                                                   9        •       Dissociation dans le temps
10                        8                   8
                               7
                     5
      4
 5              3
           2                                            2
                                                                0        0      0      0
 0
     1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
   Diagnostics différentiels de l’infection de novo:

              Réactivation ou Infection chronique prégreffe du receveur

              Séroréversion sur infection occulte du receveur (anti-HBc +/ Ag HBs - )
PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE B APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE :




 Auteur            Année         Etude             N        % AgHBs+

 Cadranel (GHPS)   1991      rétrospective        80            16
 Drescher          1994      rétrospective        243           27
 Wedemeyer         1998       rétrospective       436           17
 Lunel (GHPS)      2000        prospective        874            9
 Grossi            2001      rétrospective        781           2,5
 GHPS 2004-2009    2010      Données ABM          358           1,4



               < 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+
TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE C CHEZ
LES GREFFÉS CARDIAQUES
   Transplantation avant 1991
        Donneurs Ac HCV + (3% population médicalisée en IdF)
           Risque de transmission = 7-82%
           ARN HCV détectable dans le myocarde
                                                         Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999
        Transfusion Sanguine
            Risque de transmission = 80% / culot via D HCV+


   Transplantation depuis 1991
        2% (n = 261 ) des greffes urgentes ou marginales via donneur AcHCV+ aux USA (1994 et
         2003)

        en France depuis fin 2004 utilisation de greffons « dérogatoires » AcHCV+ uniquement si
         receveur PCR VHC positif (QS)
        Transmission via personnel soignant (Chirurgien)         Esteban, NEJM 1996
        Fenêtre sérologique    (diagnostic via PCR HCV +++)                  Ison MG, AJT2011




                        > 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +
PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE C APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE



                                             Pré TC       Post TC
                                           Ac ou PCR+
                                                      Ac VHC+ PCR +
 Auteur   Année        Etude         N         (%)
                                                        (%)      (%)

Cadranel 1991       rétrospective   80           0
                                                            20
 Lunel    1995      rétrospective   469          4
 Lunel    2000      Rétrospective   874          1         10,4   7
  Pitié 2004-2009   Données ABM     358         2,5
                                            (PCR+: 8/9)




               < 5 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+
2.DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS
HÉPATITE B OU C APRÈS GREFFE CARDIAQUE :
SE MÉFIER DES PIÈGES DIAGNOSTIQUES


     CAT devant cytolyse > 5 N ou cholestase après greffe cardiaque:

               Dysfonction myocardique (ALT, Chol)
               Sepsis (Chol), Choc septique (ALT, Chol)
               Hépatite médicamenteuse (bactrim, IS, hypolipémiants)
               Lithiase de la VBP (++ si Néoral)
               CMV…HEV aigue ou chronique, Herpes virus,PVB19, …. IgM HAV
               Réactivation ou infection de novo HBV, HCV (ALT, Chol, Bili)
               Alcool (50% CMD terminales liées à l’alcool) (AST, GGT)

          Diag hépatite HBV(+): Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic
          Diag hépatite HCV(+) : PCR HCV > 3 log / pas d’autre diagnostic
   Cas clinique 1 : Seroreversion B
            >10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur

            01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère

            07/07 : Ac HBs+  Ag HBs+, PCR HBV > 105 log UI/ml, ALT> 5n

            11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1


           Séroréversion possible si IS majorée




     Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème ou 3ème génération faussement négative
             patient greffé depuis 15 ans,
             hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH
             IRC pré dialyse
             Sérologies HCV toujours négatives
             PCR + sur analyse rétrospective du sérum

           Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque
Cas clinique 3: L’alcool n’explique pas tout …..
        Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme chronique

        ↑ transaminases et GGT chronique débutant lors d’une post cure en Savoie

        Bilan étiologique dont OH négatif sauf PCR HEV+ sur sérum

        Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant post cure,

        FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure

        Guérison sous Ribavirine 600 mg/j x 3 mois

         Normalisation des ALT et GGT.




          Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque
3. HISTOIRE NATURELLE DES
HÉPATITES VIRALES
PRÉEXISTANTES OU DE NOVO
Facteurs influençant l’évolution
des hépatites B et C                                      Contage tardif
                                                          Selon protection anti-VHB
                                                              Vacciné / guéri / naïf
                           Greffon positif (<3%)              Sous prophylaxie
 Receveur positif          Ac Hbc+/ PCR VHC+
 Ag Hbs+/ PCR VHC+
                           Contage périopératoire


                                       Greffe

   Sur Hépatopathie mixte




                                                                           Bolus
     préexistante
       • Foie cardiaque /OH /NASH
         (+++)



                                                Degré
            Niveau de Fibrose
                                                d’immunosuppression
HÉPATITES DE NOVO: EVOLUTION SPONTANÉE

      60% Infection virale B ou C chronique active +++
                             Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE

      35% Portage asymptomatique

                            Malgré une charge virale souvent très élevée

      5% Hépatopathie aigue, subaigue
        Hépatite fibrosante cholestatique          Zylberberg, Transplantation 1997
                                                           Lau, Gastroenterology 1992
        Réactivation virale B
                            Décès rapide
HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTE APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
     Hépatite chronique ou de novo
     Début avant M3
     Évolution subfulminante
     Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire,
      péricholangite) mimant une obstruction biliaire
     Fibrose portale extensive
     Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml
     PCR in situ : 80% des hépatocytes +




                                                              Lim et al. Gastroenterology 1994
3.1 Hépatite de novo
HÉPATITE C DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE
  APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE


    Auteur                Année     n          Evolution

  Cadranel                 1991    20/80    1 cirrhose (M14)
    Zein                   1995    4/59           1 FHC
   Smith                   1995     6/?    2 IHC* (M45,M87)
  Fagiuoli                 1997   12/155   2 IHC* (M50,M56)
    Ong                    1999   23/485   4 FCH (3 décès)




* insuffisance hépatocellulaire
HÉPATITE C DE NOVO :
 SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE
 Registre US des transplantés cardiaques (1994-2003)
 Suivi médian de 4 ans
 Régression logistique + pondération
 Ajustement selon l’âge et le statut VHC du receveur
Mortalité (Donneur Ac HCV+ vs D HCV -)
• à 1 an: 16.9% vs 8.2%
• à 5 ans : 41.8% vs 18.5%
• à 10 ans : 50.6% vs 24.3% (P< 0.001)




 •   ↑ décès hépatique: 13.7% vs 0.4%
 •   ↑ décès par coronaropathie: 8.8% vs
     4%
 •   ↓ rejet cardiaque: 7.8% vs 16.5%




                                                       Gasink LB: JAMA 2006
HÉPATITE B DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE
APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
                                   Apparition                % hépatite
                           Suivi                HBV-DNA       chronique   Histologie/ Décès
               Nb                  Ag HBs
                           (ans)                 >5 log10


  Grossi        11                 21 mois
                                                 9+ / 11    45% sévère
  2001     (de novo/ R+)           (5-130)
                                                                              3 décès



                                                                             3 (sub)fulm
   Lunel                                        CV élevée 84% à 1 an         2 cirrhoses
               69          8.5     22 mois
   2000                                                                        3 décès
           (95%de novo)                                     (ALT)
                                                                          (37% des décès)


                                                                            F3-F4 : 56%
Wedemeyer 74                                                               17% de décès
                              9    25 mois                    100 %
  1998 (93% de novo)
HÉPATITE B DE NOVO:
SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE


                                                                            p < 0.05




         HBV DNA élevée (85% des cas)
         56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans
         2 CHC
         Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans
         0% si traitement antiviral efficace

                  Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998
3.2 Hépatite préexistante
HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+
APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

   OPTN/UNOS 2000-2005
   Survie à 1,3 et 5 ans:
     Rec.   HCV+ (n= 224):            85%, 77%, 69%
                                        vs. vs. vs.
     Rec.HCV- (n> 10.000):            88%, 81%, 74%
     Risque ajusté : NS

     ↗rejet sévère ? ↗ Coronaropathie du greffon ?


        Evolution spontanée à court terme satisfaisante
                                        Fong TL, Transplantation 2009
HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+
   APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2)

    US SRTR 1993-2007 (103 centres)
    Ac VHC D- / R+ , monogreffe
    suivi moyen 5,6 ans
                                       n           Survie 1         5 ans*          10 ans *         15 ans*
                                                   an (%)*
                 R HCV+              443             90.6             73.7             46.9             25.2
                 R HCV -          20.244             91.8             77.1             56.6             37.3


    surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9 et
     12,4% vs. 0,4 et 7,2%)

   Survie spontanée à long terme inférieure si receveur HCV+
                                                                                                       Lee I , JHLT 2011
* P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)
4. EVALUATION DE L’HEPATOPATHIE
EVALUATION PRÉGREFFE CARDIAQUE
  cardiaque

DU RECEVEUR HBV OU HCV+
        Cas clinique 3 :

              Patient transplanté cardiaque (1987)
              HCV+ de novo non traité
              A1F1 (1999)
              Bilan pour Retransplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose (2007)

                                        Pré greffe    Post greffe      M+6
                         ALT                nl            nl          64 UI/l
                      Fibroscan         44,3 kPa       3,8 kPa        6,4 kPa
                       Fibrotest           F1                          A1F1

                         PBH           Congestion                      A1F1



                       L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan


                   Le fibrotest est fréquemment ininterprétable (40% des cas)

                                la PBH reste un « gold standard imparfait »
                                                                                Lebray P, Hepatology 2009
CIRRHOSE ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE :
  DONNÉES PRÉLIMINAIRES

Insuffisance cardiaque terminale     Absence de
         et Ascite (20%)               cirrhose
                                                        •   Défaillance cardiaque droit
                                         75%
                                   (dont HNR 5O%)
                                                        •   > 50% de mortalité à 3 mois

                                                        •    Discuter la contre indication
                                                        à la greffe cardiaque


                                      (Pré)
                                    Cirrhose        •   Transplantation cœur-foie (n=9)
                                      25%
                                                    •   22% de mortalité à 3 mois




                                                              Lebray P, AASLD 2008, p.568
4.TRAITEMENT DES HÉPATITES
VIRALES B ET C ET
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C AVANT
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
OUI si fibrose évoluée (F2-F3-F4) car en post greffe risque de rejet sous interferon et évolution
péjorative ultérieure (QS)
MAIS risquée:

      Interferon pegylé : Cardiomyopathie (Troubles du rythme) Wang BY, Ann Thorac Surg 2010

      Ribavirine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance cardiaque

      Anti-protéases : Anémie majorée


        absence de risque ischémique ou de cardiopathie dysrythmique non appareillée

         traitement court +/- antiprotéase (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR, CV faible, IL28B
         favorable)
     

        hors décompensaton hépatique

        sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)
   Cas cliniques :

        Patient 1: Cardiopathie congénitale + ex-IVDU. Ascite, F2. Génotype 2,.
         Réponse virologique mais ILA fatale per TTT




        Patient 2: Cardiopathie droite dysrythmique appareillée + OH + ex-
         IVDU.Ascite, F4. Génotype 2. SVR / PEG-Riba x 9 mois. Pas de
         décompensation perTTT. Double greffe cœur-foie en 2011.
INTERFERON À DISTANCE DE LA TC ?

     ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ):
     n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-HBe+)
     8,5 ans post TC [7-16]

     6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an
     Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14)

     1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine)
     Pas d’augmentation du taux de rejet vs. Contrôle

               Répondeurs biologiques : 7/7
               ALT normales persistantes à 1 an : 6/7
               Répondeurs virologiques : 6/7                     Fagiuoli, Transplantation 2003
               PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !!
     Tolérance tardive de l’interferon ?
   n = 3, HCV+ gen 1b, CV> 5 log

   PEG2b-Riba classique

   Echo, BNP, biopsies endomyocardiques

   SVR : 2/3

   1 Arrêt prématuré pour Anémie sévère

   ACR : 0%
   délai de surveillance ?
   délai post TC, F…..?


                                           Durante-Mangoni E, Transplant Proc 2011
ALTERNATIVE AU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE
C APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE



    Ribavirine et monothérapie: pas d’étude

    Antiprotéases : pas d’étude

    AUDC: pas de bénéfice            Cadranel ,2003

    AVENIR
      ……DAA avec antiprotéase + antipolymérase +/- ribavirine +++
TRAITEMENT PREGREFFE DU RECEVEUR HBV+ :


     9 et 34 patients Ag HBs+ inactifs pré greffe
     ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml
     Réactivation post greffe > 75%
     Contrôle par Lamivudine : 100%
     Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7
     Contrôle par Adéfovir : 3/3

     • Patient Ag HBs+: Poursuite en post greffe d’un traitement prégreffe efficace

     • HBV inactif: Traitement prophylactique ou dépistage de la réactivation virale
      (PCR + transa / 3 mois)

     • Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3
     mois)
                                   Zampino R, Transplantation 2005, Chen YC, Transplant Proc 2012
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B ACTIVE APRES
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
      Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o)
         Hépatite aiguë sévère ou chronique active
         Efficace et bien tolérée
             Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion
              AgAc anti-HBe et amélioration histologique.
         Résistance fréquente à moyen terme
             63% après 14 mois
         Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)

    Entécavir (Baraclude) (1 cp/j )
    Ténofovir (Viread) (1 cp/j) > Adéfovir (Hepsera)

    Tous à adapter à la Cl. Créat+++
                                                             Dulai, Transplantation 1999,
    Interferon contre indiqué !! (rejet+++)               Grossi, Transplant Proc 2001,
                                                           Ko, J Heart Lung Transpl 2001
TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE B DE NOVO
POST TC: RÉSULTATS À LONG TERME
    N = 20, FU 8 ans (1996-2004), 95% de novo, 90% Ag HBe+

    Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances
         Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances
                     Adéfovir : 3 VR ou Ténofovir : 1 RV

    Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%)
    Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3
    1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès lié au foie


    Traitement prophylactique non démontré
    Indications classiques (HBV répliquante et active)
    Monothérapie efficace
    Risque de résistance des analogues de 1ère génération  ETV et/ou TNF
        d’emblée
                                                             Potthoff A, J Viral Hep 2006
6. GREFFE CARDIAQUE À
DONNEUR ANTI-HBC+/AG HBS-
OU ANTI-VHC+
   Objectifs
      augmenter le pool de greffons

      Limiter la mortalité sur liste

      Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post greffe



   pool de donneurs en Ile de France:
      Ac HBc + : 13%

      Ac VHC+ : 1 à 5%
DONNEUR + : RÉGLEMENTATIONS DEPUIS
2006


   Si urgence vitale : Donneur Ag HBs+ possible (+++si receveur AgHBs)

   Si « absence d’alternative et pronostic vital engagé » :

        après Consentement à l’inscription ABM du patient

        Donneur Ac HBc+ /Ag HBs- : chez receveur naïf ou non

        Donneur Ac HCV+ : si receveur PCR HCV positif
Nouvelles réglementation : greffon anti-HBc+

        •   proposition systématique à tout receveur « vacciné » par ordre de priorité sur la
            liste d’attente nationale

        •   En routine (hors dérogation):
              greffons non hépatiques anti-HBc+ avec anti-HBs+

             (i.e. Donneurs guéris)*

        •   Dérogatoire: (si pronostic vital engagé faute d’un greffon disponible)
              greffons non hépatiques anti-HBc+ sans anti-HBs (i.e.donneurs contacts)

              greffons hépatiques avec ou sans anti-HBs (i.e. donneurs hépatiques
                guéris ou contacts)




 * CSH : sous réserve d’une PCR HBV(-)
                                                                Décret 11/2010, Arrêté 9/2011
DONNEUR ANTI-HBC + À RISQUE ? : NON


  •   Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002
  •   Analyse rétrospective du sérum des receveurs
  •   Greffon AgHBs- / Ac HBc+
  •   Pas de prophylaxie




                                           De Feo, Transplantation Proceedings 2005
SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES (2006-2008)
(TOUT ORGANES)

          274 Donneurs anti-HBc+ et 6 Donneurs Ac VHC+ (sur 69 proposés

          5% de greffes supplémentaires

          572 greffes anti-HBc+ dont TR (412), TH (125), TC(21), TP (13), Visage (1)
                aucune transmission du VHB chez le receveur vacciné
                Contamination : 3 receveurs hépatiques + 1 rénal (0.6%) en 2006
                Max = Receveur hépatique non vacciné (10%)
                8% séroconversion anti-HBc … à suivre

          12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1)
                40% de Donneurs PCR +
                +/- changement de génotype chez le receveur

  Sous-utilisation
                  en TC :
        7.5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés
        <2% des greffes cardiaques sont des greffes dérogatoires
Lebray   tc
Donneur HBc+
Donneur: sérologie VHC+   Protocoles dérogatoires (AFSSAPS)
IMPORTANCE DE LA VACCINATION ANTI-VHB
ACCES AUX GREFFONS ANTI-HBC

    Carence de protection
       6% des patients transplantés sont vaccinés
        65% absence de protection
        26% guéris                        Grossi, 2001

    Déficit de réponse humorale
       40% de séroconversion post vaccinale
       20% si NYHA 4
       50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005

    Risque mineur si vacciné ?
       23 Receveurs Ac HBs +
       Pas de prophylaxie antivirale
       Aucune séroréversion Ag HBs +          Wang, Transplantation Proceedings 2004




                 Dépister et vacciner précocement si indication TC
HÉPATITE B ET C EN TRANSPLANTATION
CARDIAQUE: CONCLUSIONS
                  AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++

       Receveurs HBV ou HCV+
              évaluation histologique+++
              Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère
              traitement prégreffe : classique si HBV, HCV: discuter Peg/RBV sous contrôle
              discuter greffe combinée cœur/foie si F3-4


       Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale
              traitement du VHB
              attendre pour le VHC+ si possible
              dépistage de la cirrhose et du CHC
              penser à l’hépatite E


       Greffes dérogatoires depuis 2006
              vaccination anti-VHB systématique en prégreffe
              IgHBs > 100 UI/l a vie et analogue x1 an car réactivation virale potentielle

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  • 1. HÉPATITES VIRALES B ET C ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE DU hépatites virales Janvier 2013 Pascal LEBRAY Service d’hépato-gastroentérologie Pitié-Salpêtrière
  • 2. PLAN 1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque 2. Pièges diagnostiques 3. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo 4. Evaluation de l’hépatopathie 5. Progrès: le traitement du VHB. Avenir: traitement du VHC 6. Principes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+
  • 4. TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE B CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES  Avant 1991 : Contamination fréquente  Donneur Ag HBs + (< 1986) via transfusion sanguine ou greffon +++  Donneur AcHBc + et sans prophylaxie (>10% population en IdF)  Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006  Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992, Harpaz R, NEJM 1996  Depuis 1991: Contamination exceptionnelle  Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique  Contage familial ou sexuel >20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo
  • 5. RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++ Incidence: 1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%] 1995-1998 : 0 % 25 21 Matériel à usage unique pour BEV 20 17 15 Mesures d’hygiène drastiques • Matériel unique + 9 • Dissociation dans le temps 10 8 8 7 5 4 5 3 2 2 0 0 0 0 0 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
  • 6. Diagnostics différentiels de l’infection de novo:  Réactivation ou Infection chronique prégreffe du receveur  Séroréversion sur infection occulte du receveur (anti-HBc +/ Ag HBs - )
  • 7. PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE B APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE : Auteur Année Etude N % AgHBs+ Cadranel (GHPS) 1991 rétrospective 80 16 Drescher 1994 rétrospective 243 27 Wedemeyer 1998 rétrospective 436 17 Lunel (GHPS) 2000 prospective 874 9 Grossi 2001 rétrospective 781 2,5 GHPS 2004-2009 2010 Données ABM 358 1,4 < 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+
  • 8. TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE C CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES  Transplantation avant 1991  Donneurs Ac HCV + (3% population médicalisée en IdF)  Risque de transmission = 7-82%  ARN HCV détectable dans le myocarde Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999  Transfusion Sanguine  Risque de transmission = 80% / culot via D HCV+  Transplantation depuis 1991  2% (n = 261 ) des greffes urgentes ou marginales via donneur AcHCV+ aux USA (1994 et 2003)  en France depuis fin 2004 utilisation de greffons « dérogatoires » AcHCV+ uniquement si receveur PCR VHC positif (QS)  Transmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996  Fenêtre sérologique (diagnostic via PCR HCV +++) Ison MG, AJT2011 > 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +
  • 9. PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE C APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE Pré TC Post TC Ac ou PCR+ Ac VHC+ PCR + Auteur Année Etude N (%) (%) (%) Cadranel 1991 rétrospective 80 0 20 Lunel 1995 rétrospective 469 4 Lunel 2000 Rétrospective 874 1 10,4 7 Pitié 2004-2009 Données ABM 358 2,5 (PCR+: 8/9) < 5 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+
  • 11. HÉPATITE B OU C APRÈS GREFFE CARDIAQUE : SE MÉFIER DES PIÈGES DIAGNOSTIQUES  CAT devant cytolyse > 5 N ou cholestase après greffe cardiaque:  Dysfonction myocardique (ALT, Chol)  Sepsis (Chol), Choc septique (ALT, Chol)  Hépatite médicamenteuse (bactrim, IS, hypolipémiants)  Lithiase de la VBP (++ si Néoral)  CMV…HEV aigue ou chronique, Herpes virus,PVB19, …. IgM HAV  Réactivation ou infection de novo HBV, HCV (ALT, Chol, Bili)  Alcool (50% CMD terminales liées à l’alcool) (AST, GGT)  Diag hépatite HBV(+): Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic  Diag hépatite HCV(+) : PCR HCV > 3 log / pas d’autre diagnostic
  • 12. Cas clinique 1 : Seroreversion B  >10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur  01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère  07/07 : Ac HBs+  Ag HBs+, PCR HBV > 105 log UI/ml, ALT> 5n  11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1  Séroréversion possible si IS majorée Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème ou 3ème génération faussement négative  patient greffé depuis 15 ans,  hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH  IRC pré dialyse  Sérologies HCV toujours négatives  PCR + sur analyse rétrospective du sérum  Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque
  • 13. Cas clinique 3: L’alcool n’explique pas tout …..  Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme chronique  ↑ transaminases et GGT chronique débutant lors d’une post cure en Savoie  Bilan étiologique dont OH négatif sauf PCR HEV+ sur sérum  Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant post cure,  FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure  Guérison sous Ribavirine 600 mg/j x 3 mois  Normalisation des ALT et GGT.  Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque
  • 14. 3. HISTOIRE NATURELLE DES HÉPATITES VIRALES PRÉEXISTANTES OU DE NOVO
  • 15. Facteurs influençant l’évolution des hépatites B et C Contage tardif Selon protection anti-VHB Vacciné / guéri / naïf Greffon positif (<3%) Sous prophylaxie Receveur positif Ac Hbc+/ PCR VHC+ Ag Hbs+/ PCR VHC+ Contage périopératoire Greffe Sur Hépatopathie mixte Bolus préexistante • Foie cardiaque /OH /NASH (+++) Degré Niveau de Fibrose d’immunosuppression
  • 16. HÉPATITES DE NOVO: EVOLUTION SPONTANÉE 60% Infection virale B ou C chronique active +++ Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE 35% Portage asymptomatique Malgré une charge virale souvent très élevée 5% Hépatopathie aigue, subaigue  Hépatite fibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997 Lau, Gastroenterology 1992  Réactivation virale B Décès rapide
  • 17. HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE  Hépatite chronique ou de novo  Début avant M3  Évolution subfulminante  Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire, péricholangite) mimant une obstruction biliaire  Fibrose portale extensive  Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml  PCR in situ : 80% des hépatocytes + Lim et al. Gastroenterology 1994
  • 19. HÉPATITE C DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE Auteur Année n Evolution Cadranel 1991 20/80 1 cirrhose (M14) Zein 1995 4/59 1 FHC Smith 1995 6/? 2 IHC* (M45,M87) Fagiuoli 1997 12/155 2 IHC* (M50,M56) Ong 1999 23/485 4 FCH (3 décès) * insuffisance hépatocellulaire
  • 20. HÉPATITE C DE NOVO : SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE Registre US des transplantés cardiaques (1994-2003) Suivi médian de 4 ans Régression logistique + pondération Ajustement selon l’âge et le statut VHC du receveur Mortalité (Donneur Ac HCV+ vs D HCV -) • à 1 an: 16.9% vs 8.2% • à 5 ans : 41.8% vs 18.5% • à 10 ans : 50.6% vs 24.3% (P< 0.001) • ↑ décès hépatique: 13.7% vs 0.4% • ↑ décès par coronaropathie: 8.8% vs 4% • ↓ rejet cardiaque: 7.8% vs 16.5% Gasink LB: JAMA 2006
  • 21. HÉPATITE B DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE Apparition % hépatite Suivi HBV-DNA chronique Histologie/ Décès Nb Ag HBs (ans) >5 log10 Grossi 11 21 mois 9+ / 11 45% sévère 2001 (de novo/ R+) (5-130) 3 décès 3 (sub)fulm Lunel CV élevée 84% à 1 an 2 cirrhoses 69 8.5 22 mois 2000 3 décès (95%de novo) (ALT) (37% des décès) F3-F4 : 56% Wedemeyer 74 17% de décès 9 25 mois 100 % 1998 (93% de novo)
  • 22. HÉPATITE B DE NOVO: SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE p < 0.05  HBV DNA élevée (85% des cas)  56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans  2 CHC  Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans  0% si traitement antiviral efficace Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998
  • 24. HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE  OPTN/UNOS 2000-2005  Survie à 1,3 et 5 ans:  Rec. HCV+ (n= 224): 85%, 77%, 69% vs. vs. vs.  Rec.HCV- (n> 10.000): 88%, 81%, 74%  Risque ajusté : NS  ↗rejet sévère ? ↗ Coronaropathie du greffon ?  Evolution spontanée à court terme satisfaisante Fong TL, Transplantation 2009
  • 25. HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2)  US SRTR 1993-2007 (103 centres)  Ac VHC D- / R+ , monogreffe  suivi moyen 5,6 ans n Survie 1 5 ans* 10 ans * 15 ans* an (%)* R HCV+ 443 90.6 73.7 46.9 25.2 R HCV - 20.244 91.8 77.1 56.6 37.3  surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9 et 12,4% vs. 0,4 et 7,2%)  Survie spontanée à long terme inférieure si receveur HCV+ Lee I , JHLT 2011 * P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)
  • 26. 4. EVALUATION DE L’HEPATOPATHIE
  • 27. EVALUATION PRÉGREFFE CARDIAQUE  cardiaque DU RECEVEUR HBV OU HCV+  Cas clinique 3 :  Patient transplanté cardiaque (1987)  HCV+ de novo non traité  A1F1 (1999)  Bilan pour Retransplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose (2007) Pré greffe Post greffe M+6 ALT nl nl 64 UI/l Fibroscan 44,3 kPa 3,8 kPa 6,4 kPa Fibrotest F1 A1F1 PBH Congestion A1F1  L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan Le fibrotest est fréquemment ininterprétable (40% des cas)  la PBH reste un « gold standard imparfait » Lebray P, Hepatology 2009
  • 28. CIRRHOSE ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE : DONNÉES PRÉLIMINAIRES Insuffisance cardiaque terminale Absence de et Ascite (20%) cirrhose • Défaillance cardiaque droit 75% (dont HNR 5O%) • > 50% de mortalité à 3 mois • Discuter la contre indication à la greffe cardiaque (Pré) Cirrhose • Transplantation cœur-foie (n=9) 25% • 22% de mortalité à 3 mois Lebray P, AASLD 2008, p.568
  • 29. 4.TRAITEMENT DES HÉPATITES VIRALES B ET C ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE
  • 30. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C AVANT TRANSPLANTATION CARDIAQUE OUI si fibrose évoluée (F2-F3-F4) car en post greffe risque de rejet sous interferon et évolution péjorative ultérieure (QS) MAIS risquée:  Interferon pegylé : Cardiomyopathie (Troubles du rythme) Wang BY, Ann Thorac Surg 2010  Ribavirine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance cardiaque  Anti-protéases : Anémie majorée  absence de risque ischémique ou de cardiopathie dysrythmique non appareillée  traitement court +/- antiprotéase (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR, CV faible, IL28B favorable)   hors décompensaton hépatique  sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)
  • 31. Cas cliniques :  Patient 1: Cardiopathie congénitale + ex-IVDU. Ascite, F2. Génotype 2,. Réponse virologique mais ILA fatale per TTT  Patient 2: Cardiopathie droite dysrythmique appareillée + OH + ex- IVDU.Ascite, F4. Génotype 2. SVR / PEG-Riba x 9 mois. Pas de décompensation perTTT. Double greffe cœur-foie en 2011.
  • 32. INTERFERON À DISTANCE DE LA TC ?  ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ):  n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-HBe+)  8,5 ans post TC [7-16]  6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an  Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14)  1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine)  Pas d’augmentation du taux de rejet vs. Contrôle  Répondeurs biologiques : 7/7  ALT normales persistantes à 1 an : 6/7  Répondeurs virologiques : 6/7 Fagiuoli, Transplantation 2003  PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !! Tolérance tardive de l’interferon ?
  • 33. n = 3, HCV+ gen 1b, CV> 5 log  PEG2b-Riba classique  Echo, BNP, biopsies endomyocardiques  SVR : 2/3  1 Arrêt prématuré pour Anémie sévère  ACR : 0%  délai de surveillance ?  délai post TC, F…..? Durante-Mangoni E, Transplant Proc 2011
  • 34. ALTERNATIVE AU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE  Ribavirine et monothérapie: pas d’étude  Antiprotéases : pas d’étude  AUDC: pas de bénéfice Cadranel ,2003  AVENIR ……DAA avec antiprotéase + antipolymérase +/- ribavirine +++
  • 35. TRAITEMENT PREGREFFE DU RECEVEUR HBV+ :  9 et 34 patients Ag HBs+ inactifs pré greffe  ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml  Réactivation post greffe > 75%  Contrôle par Lamivudine : 100%  Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7  Contrôle par Adéfovir : 3/3 • Patient Ag HBs+: Poursuite en post greffe d’un traitement prégreffe efficace • HBV inactif: Traitement prophylactique ou dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3 mois) • Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3 mois) Zampino R, Transplantation 2005, Chen YC, Transplant Proc 2012
  • 36. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B ACTIVE APRES TRANSPLANTATION CARDIAQUE  Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o)  Hépatite aiguë sévère ou chronique active  Efficace et bien tolérée  Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion AgAc anti-HBe et amélioration histologique.  Résistance fréquente à moyen terme  63% après 14 mois  Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)  Entécavir (Baraclude) (1 cp/j )  Ténofovir (Viread) (1 cp/j) > Adéfovir (Hepsera)  Tous à adapter à la Cl. Créat+++ Dulai, Transplantation 1999,  Interferon contre indiqué !! (rejet+++) Grossi, Transplant Proc 2001, Ko, J Heart Lung Transpl 2001
  • 37. TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE B DE NOVO POST TC: RÉSULTATS À LONG TERME  N = 20, FU 8 ans (1996-2004), 95% de novo, 90% Ag HBe+  Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances  Adéfovir : 3 VR ou Ténofovir : 1 RV  Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%)  Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3  1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès lié au foie Traitement prophylactique non démontré Indications classiques (HBV répliquante et active) Monothérapie efficace Risque de résistance des analogues de 1ère génération  ETV et/ou TNF d’emblée Potthoff A, J Viral Hep 2006
  • 38. 6. GREFFE CARDIAQUE À DONNEUR ANTI-HBC+/AG HBS- OU ANTI-VHC+
  • 39. Objectifs  augmenter le pool de greffons  Limiter la mortalité sur liste  Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post greffe  pool de donneurs en Ile de France:  Ac HBc + : 13%  Ac VHC+ : 1 à 5%
  • 40. DONNEUR + : RÉGLEMENTATIONS DEPUIS 2006  Si urgence vitale : Donneur Ag HBs+ possible (+++si receveur AgHBs)  Si « absence d’alternative et pronostic vital engagé » :  après Consentement à l’inscription ABM du patient  Donneur Ac HBc+ /Ag HBs- : chez receveur naïf ou non  Donneur Ac HCV+ : si receveur PCR HCV positif
  • 41. Nouvelles réglementation : greffon anti-HBc+ • proposition systématique à tout receveur « vacciné » par ordre de priorité sur la liste d’attente nationale • En routine (hors dérogation):  greffons non hépatiques anti-HBc+ avec anti-HBs+ (i.e. Donneurs guéris)* • Dérogatoire: (si pronostic vital engagé faute d’un greffon disponible)  greffons non hépatiques anti-HBc+ sans anti-HBs (i.e.donneurs contacts)  greffons hépatiques avec ou sans anti-HBs (i.e. donneurs hépatiques guéris ou contacts) * CSH : sous réserve d’une PCR HBV(-) Décret 11/2010, Arrêté 9/2011
  • 42. DONNEUR ANTI-HBC + À RISQUE ? : NON • Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002 • Analyse rétrospective du sérum des receveurs • Greffon AgHBs- / Ac HBc+ • Pas de prophylaxie De Feo, Transplantation Proceedings 2005
  • 43. SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES (2006-2008) (TOUT ORGANES)  274 Donneurs anti-HBc+ et 6 Donneurs Ac VHC+ (sur 69 proposés  5% de greffes supplémentaires  572 greffes anti-HBc+ dont TR (412), TH (125), TC(21), TP (13), Visage (1)  aucune transmission du VHB chez le receveur vacciné  Contamination : 3 receveurs hépatiques + 1 rénal (0.6%) en 2006  Max = Receveur hépatique non vacciné (10%)  8% séroconversion anti-HBc … à suivre  12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1)  40% de Donneurs PCR +  +/- changement de génotype chez le receveur Sous-utilisation en TC : 7.5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés <2% des greffes cardiaques sont des greffes dérogatoires
  • 46. Donneur: sérologie VHC+ Protocoles dérogatoires (AFSSAPS)
  • 47. IMPORTANCE DE LA VACCINATION ANTI-VHB ACCES AUX GREFFONS ANTI-HBC  Carence de protection  6% des patients transplantés sont vaccinés 65% absence de protection 26% guéris Grossi, 2001  Déficit de réponse humorale  40% de séroconversion post vaccinale  20% si NYHA 4  50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005  Risque mineur si vacciné ?  23 Receveurs Ac HBs +  Pas de prophylaxie antivirale  Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings 2004  Dépister et vacciner précocement si indication TC
  • 48. HÉPATITE B ET C EN TRANSPLANTATION CARDIAQUE: CONCLUSIONS AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++  Receveurs HBV ou HCV+   évaluation histologique+++   Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère   traitement prégreffe : classique si HBV, HCV: discuter Peg/RBV sous contrôle   discuter greffe combinée cœur/foie si F3-4  Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale   traitement du VHB   attendre pour le VHC+ si possible   dépistage de la cirrhose et du CHC   penser à l’hépatite E  Greffes dérogatoires depuis 2006   vaccination anti-VHB systématique en prégreffe   IgHBs > 100 UI/l a vie et analogue x1 an car réactivation virale potentielle