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PHARMACOLOGIE DES
ANTICANCEREUX
Plan
 Introduction
 Mécanismes d'action, base de la classification
 Résistance
 Modalités particulières d'administration
 Effets indésirables
 Hormonothérapie
SRATEGIE ANTICANCEREUSE
 Traitements loco-régionaux
 Chirurgie
 Radiothérapie (+ radiosensibilisants)
 Traitements généraux
 Immunothérapie (cytokines : interférons, interleukine 2,
anticorps monoclonal)
 Hormonothérapie (tumeurs hormonodépendantes
uniquement)
 Chimiothérapie (cytotoxiques)
 Traitements associés
LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE
 Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux
 Thérapeutique adjuvante (après la phase locale)
Temps
Vm
Seuil de détectabilité (1 ml)
Volume
de
la
tumeur
(log)
Métastases
Tumeur primitive
VT
Diagnostic + traitement
Intervalle entre traitement tumeur
primitive et émergence des métastases
 Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)
 Thérapeutique palliative
INTRODUCTION
 Définition
Une substance antitumorale (anticancérereuse,
antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance
cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules
transformées
 Problèmes
La sélectivité
La cytotoxicité
MECANISMES D'ACTION
Base de la classification
 Interactions indirectes avec l'ADN
 En amont
Inhibition de la synthèse
Antimétabolites
Inhibition enzymatique
(topoisomérases)
 En aval
Formation du fuseau
Protéines enzymatiques
 Interactions directes avec l'ADN
 Réactions chimiques (agents électrophiles)
 Modifications de structure (agents intercalants)
 Coupures (agents scindants)
I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des
acides nucléiques
I - 1. Les antimétabolites (ou analogues structuraux ou faux
substrats)
I - 1.1. Les analogues des purines
6-mercaptopurine Purinéthol® 1965
fludarabine Fludara® 1994
cladribine Leustatine® 1994
pentostatine Nipent® 1993
Prodrogues (sauf pentostatine), après métabolisation intra
cellulaire
 Inhibition enzymatique, à différents niveaux, de la voie de
synthèse des purines
 Incorporation dans l'ADN
I - Les inhibiteurs de la biosynthèse
des acides nucléiques
I - 1.2. Les analogues des pyrimidines
Prodrogues, métabolisation intracellulaire indispensable,
mécanismes d’action complexes
cytarabine (Ara C) Aracytine®, Cytarbel®
1985
 Incorporation dans l'ADN
 Inhibe les ADN polymérases
5-fluorouracile (5-FU) Fluoro-Uracile®
1977
 Incorporation dans les acides nucléiques
 Inhibition de la thymidylate synthétase
gemcitabine Gemzar® 1996
 Inhibition de la synthèse et des mécanismes de réparation
de l ’ADN
I - Les inhibiteurs de la biosynthèse
des acides nucléiques
I - 1.3. Les analogues de l'acide folique
méthotrexate (MTX) Ledertrexate®, Méthotrexate®
1962
 Inhibition de la dihydrofolate réductase
 Blocage du cycle des folates
raltitrexed Tomudex®
1996
 inhibiteur direct et spécifique de la thymidilate synthétase
I - Les inhibiteurs de la biosynthèse
des acides nucléiques
I - 3. Les inhibiteurs d’ADN topoisomérases
Les topoisomérases sont des enzymes assurant la
spiralisation / déspiralisation de l'ADN après avoir créé des
coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II) brins, puis
leur ligation, permettant une relaxation des forces de torsion
générées au moment de la réplication
 Les inhibiteurs des ADN topoisomérases I ou II
Ne s'intercalent pas dans l'ADN mais stabilisent le complexe
de clivage, empêchant l'étape de religation et provoquent
une coupure définitive des brins d'ADN
I - Les inhibiteurs de la biosynthèse
des acides nucléiques
 I. 3 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase I
irinotécan Campto® 1995
topotécan Hycamtin®
1996
 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase II
Dérivé de la podophyllotoxine
étoposide Celltop®, Etopophos®, Vépéside®
1975
II - Les substances réagissant avec
l’ADN
II - 1. Les substances intercalantes
II - 2. Les agents électrophiles
- Alkylants bifonctionnels
- Les nitroso-urées
- La mitomycine C
- Les dérivés du platine
- Apparentés
II - 3. Les agents scindants
II - Les substances réagissant avec
l’ADN
II - 1. Les substances intercalantes
Molécules caractérisées par plusieurs noyaux aromatiques
condensés, de dimension et structure telles qu'elles
provoquent une détorsion de la molécule d'ADN et donc
 un empêchement de la progression des ARN et ADN
polymérases
 une inhibition de la réplication et de la transcription
Mais ces molécules induisent également
 la génération de radicaux libres
 une liaison non dissociable aux ADN topoisomérases
II
 et donc des cassures mono et bicaténaires
II - Les substances réagissant avec
l’ADN
II - 1. Les substances intercalantes
Ce sont des antibiotiques
 Anthracyclines
daunorubicine Cérubidine®, Daunoxome®
1967
doxorubicine=Adriamycine Adriblastine®, Caelyx®
1991
épirubicine Farmorubicine®
1990
idarubicine Zavedos®
1991
pirarubicine Théprubicine®
1990
 Anthracènediones
mitoxantrone Novantrone®
1985
II - Les substances réagissant avec
l’ADN
II - 2. Les agents électrophiles
 Les alkylants bifonctionnels
Moutarde à l'azote
chlorméthine Caryolysine® 1949
cyclophosphamide Endoxan®
1960
ifosfamide Holoxan®
1975
melphalan Alkéran®
1966
chlorambucil Chloraminophène® 1956
Alkylsulfonates
busulfan Myléran® 1998
 Les nitroso-urées
carmustine Bicnu®
1981
fotémustine Muphoran®
1989
streptozocine Zanosar® 1985
II - Les substances réagissant avec
l’ADN
II - 2. Les agents électrophiles
 La mitomycine C Amétycine®
1974
 Les dérivés du platine
carboplatine Paraplatine®
1989
cisplatine Cisplatine®, Cisplatyl®
1979
oxaliplatine Eloxatine®
1996
 Les apparentés
procarbazine Natulan®
1965
dacarbazine Déticène®
1975
II - Les substances réagissant avec
l’ADN
II - 3. Les agents scindants
Se comportent comme des endonucléases, réalisant de multiples
cassures de la molécule d ’ADN
(action radiomimétique)
bléomycine Bléomycine® 1970
Inactivée par métabolisation par une hydrolase absente seulement des tissus cutanés et
pulmonaires (=> indications et cibles de toxicité)
III - Les substances interagissant
avec les protéines
III - 1. La tubuline
"Poisons du fuseau", antimitotiques au sens strict
Alcaloïdes de la pervenche
Taxanes (dérivés de l ’if)
taxanes
tubuline dimères polymères
alcaloïdes de la pervenche
 empêchent la formation du fuseau mitotique et le
maintien du cytosquelette
III - Les substances interagissant
avec les protéines
 Alcaloïdes de la pervenche
vinblastine Velbé® 1974
vincristine Oncovin® 1983
vindésine Eldisine®
1982
vinorelbine Navelbine® 1989
 Les taxanes
paclitaxel Taxol® 1993
docétaxel Taxotère® 1996
III - Les substances interagissant
avec les protéines
III - 2. L'asparaginase
L asparaginase Kidrolase® 1971
Asparagine synthétase
Acide aspartique + glutamine L asparagine
L asparaginase
NH3
L asparagine : acide aminé non synthétisé par certaines cellules
leucémiques
LA RESISTANCE
 Résistance primaire (tumeurs chimiorésistantes) ou acquise
 Mécanismes
 Pharmacocinétique classsique
accessibilité de la tumeur
- vascularisation
- territoire de diffusion de la molécule
(SNC...)
 Mise en œuvre du mécanisme d ’action
 Passage du médicament dans la cellule
- diminution de l ’entrée : pour les molécules qui
utilisent un transporteur, perte d ’activité de ce
transporteur
(Ex : le méthotrexate utilise les transporteurs des
folates)
LA RESISTANCE
- augmentation de l ’efflux
lié à la surexpression du gène MDR1 (Multi Drug Resistance) et à la
surproduction d ’un transporteur ATPasique membranaire, la
glycoprotéine P
La glycoprotéine P est une pompe membranaire localisée dans les
tissus émonctoires et qui permet l ’élimination des xénobiotiques
L a résistance MDR est caractérisée par
- une diminution des concentrations intracellulaires des
cytotoxiques
- une résistance croisée entre de nombreux cytotoxiques
- une réversibilité par action compétitive d ’autres
médicaments : vérapamil, quinine...
LA RESISTANCE
 Métabolisme intracellulaire du médicament
- Baisse de l ’activation du médicament pour les prodrogues
- Augmentation de l ’inactivation spécifique
par hyperactivité des enzymes impliqués dans le
catabolisme
- Augmentation de l ’inactivation non spécifique
voie de détoxification, en particulier par le système du
glutathion
 Altération de la cible des médicaments
- quantitative : amplification génique de l ’enzyme cible
ex : dihydrofolate réductase et méthotrexate
- qualitative : modification de structure ne gênant pas
l ’activité enzymatique
mais empêchant la reconnaissance de l ’anticancéreux
ex : topoisomérases
- efficacité accrue de la réparation des lésions de l ’ADN
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
 La polychimiothérapie
quasiment la règle, association de 4-5 molécules
(association également fréquente avec la radiothérapie)
Intérêt et principe de l ’association
 Majoration de l ’activité : recherche d ’un effet cytotoxique
additif (séquenciel, simultané, complémentaire) voire synergique
choix des cytotoxiques à associer ?
- actifs individuellement sur la tumeur considérée
- à mécanismes d ’action différents et complémentaires, sans
compétition métabolique
- sans résistance croisée connue
- permettant éventuellement une synchronisation
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
 sans majoration de la toxicité
- éviter l’association de molécules à même cible de toxicité
aiguë (intérêt des cytotoxiques peu myélosuppresseurs) ou
les choisir avec une cinétique d ’apparition différente
- tenir compte des cibles de toxicité des médicaments non
cytotoxiques souvent associés
- attention aux interactions pharmacocinétiques
Essais cliniques difficiles à mener
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
 L’intensification thérapeutique
augmentation ++ de la posologie ou réduction de l ’intervalle
entre deux cures
Basée sur une relation linéaire dose-efffet de l ’efficacité
La toxicité doit rester tolérable (temps dépendante)
Seules certaines molécules sont concernées
Associée à des techniques de « sauvegarde » : facteurs de
croissance, réinjection de cellules hématopoïétiques,
administration de l ’antidote...
Exemple du méthotrexate : 10 mg => 10 g /m2 :
toxicité temps-dépendante
surveillance des concentrations plasmatiques
administration possible de
folinate de calcium Lederfoline® 1987
REGLES D’EMPLOI
PARTICULIERES
 Le mode d ’administration
 discontinu, par « cure »
 séquentiel
éventuellement, pour obtenir les concentrations maximum au
niveau de la tumeur :
 voie d ’administration locorégionale (artère hépatique)
 intérêt de la vectorisation
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
Amplification par répétition des traitements de la
spécificité d ’action des substances antitumorales
Nombre de traitements
Fraction de cellules
survivantes N/N0
1
Cellules normales
Cellules tumorales
Apparition de cellules résistantes
Échappement au traitement
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
 Exemple 1 : protocole M.O.P.P.
Maladie de Hodgkin
Molécule Posologie (mg/m2) J1 J8
Voie
Chlorméthine 6 X X IV
Vincristine 1,4 mg X X IV
Procarbazine 90 J1 à J14 PO
Prednisone 60 J1 à J14 PO
1 cycle par mois pendant 3 à 6 cycles (prednisone 1 cycle sur 2)
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
 Exemple 2 : protocole C.E.V.
Cancer du poumon à petites cellules
Molécule Posologie (mg/m2) J1 J2
J3 J8 J15 Voie
Cyclophosphamide 300 X
IV
Etoposide 140 X X X
IV
Vincristine 1,4 mg X X X
IV
Toutes les 4 semaines pendant 4 à 6 cycles
LES EFFETS INDESIRABLES
Index thérapeutique très faible
I -TOXICITES AIGUES
apparaissent de quelques heures à quelques jours après
l’administration et durent de quelques heures à huit
semaines
en général réversibles
 Toxicité hématologique
- Destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de
différenciation
réversible, non cumulative et dose-dépendante (le plus
souvent)
- Leucopénie – neutropénie  risque infectieux apparaît
en premier, sa gravité dépend de sa sévérité et
de sa durée
- Thrombopénie  risque hémorragique
- Anémie, inconstante
- Lymphopénie immunosuppression  risque infectieux, 
des défenses propres de l’organisme
récupération lente (1 an)
LES EFFETS INDESIRABLES
- Adaptation de la posologie et de l’intervalle des cures en fonction de la
tolérance hématologique
- Médicaments dépourvus de myélotoxicité, intéressants à associer
LES EFFETS INDESIRABLES
Chimioprotection
 Réduction de la durée de la neutropénie et diminution des
complications infectieuses
Facteurs de croissance hématopoïétique :
Granulocyte Colony Stimulating Factors Granocyte®
Neupogen®
Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor
Leucomax®
Cytoprotecteur
Amifostine Ethiol®
 Correction et prévention des anémies
Erythropoïétine recombinante Eprex®
 Transfusion
LES EFFETS INDESIRABLES
 Toxicité gastro intestinale
- Nausées et vomissements, stimulation du centre de
vomissement,
anticipation (anxiolytiques)
Chimioprotection
antiémétisants puissants à forte dose, intérêt des anti 5
HT3 : les sétrons
- Mucite, stomatite
Destruction de l'épithélium buccal
Hygiène locale
- Troubles du transit
Diarrhées : stimulation du péristaltisme, atteinte
muqueuse
Constipations : neurotoxicité périphérique (alcaloïdes
de la pervenche)
LES EFFETS INDESIRABLES
 Toxicité rénale
Méthotrexate : précipitation tubulaire (hyperdiurèse
alcaline)
Cisplatine: nécrose tubulaire Chimioprotection :
Amifostine Ethiol®
prodrogue => thiol => complexe avec les alkylants
 Toxicité vésicale
cyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique
Chimioprotection : Mesna Uromitexan ®
inactivation de l’acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse
vésicale formé au cours du métabolisme des oxazaphosphorines
 Toxicité dermatologique
Alopécie
réfrigération du cuir chevelu, garrot à la racine des cheveux
(mais « sanctuaire »)
perruque
Fragilité des ongles
Hyperpigmentation
LES EFFETS INDESIRABLES
 Neurotoxicite
- Périphérique
alcaloïdes de la pervenche : troubles de la sensibilité,
hyporéflexie, constipation
cisplatine : ototoxicité
- Centrale
alcaloïdes de la pervenche : épileptogènes (sous couvert
d’antiépileptiques)
cyclophosphamide : sécrétion d'hormone antidiurétique
cytarabine : atteintes cérébelleuses
 Reactions allergiques
asparaginase : choc anaphylactique
 Extravasation
agents vésicants
réactions caustiques, nécroses graves
LES EFFETS INDESIRABLES
II - TOXICITES CHRONIQUES
Inconstamment et incomplètement réversibles
 Myélotoxicité
Alkylants : leucémies secondaires
 Toxicité cardiaque
Anthracyclines : cumulative (ex 550 mg/m2 adriamycine)
Insuffisance cardiaque irréversible
Chimioprotection : Dexrazoxane Cardioxane® Zinecard®
Effet cardioprotecteur (chélation des radicaux libres et des
complexes de fer ferrique)
LES EFFETS INDESIRABLES
 Toxicité hépatique
Méthotrexate : cytolyse
 Neurotoxicite
Méthotrexate si irradiation encéphalique
atrophie corticale
 Toxicite pulmonaire
Bléomycine : fibroses pulmonaires
LES EFFETS INDESIRABLES
 Fertilité - Fonctions gonadiques
surtout les alkylants
homme oligo-azoospermie souvent définitive
pas de perturbation de la fonction endocrine
conservation du sperme ?
femme aménorrhée
ménopause chimio induite fonction de l'âge
conservation d'ovocytes, d'embryons?
Moins de problème avant la puberté, garçons plus vulnérables que les
filles
Pas de problème notable sur les grossesses ultérieures
Pas de surrisque génétique flagrant
Risques de tératogenèse ++ au 1er trimestre
HORMONOTHERAPIE
 Tumeurs hormonodépendantes
sein oestrogènes
prostate androgènes
(tumeurs endocrines digestives)
Hormone + récepteur nucléaire ---> activation de la transcription --
-> synthèse
protéique ---> facteurs de croissance ---> effet prolifératif
2 stratégies : inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène
blocage du récepteur
HORMONOTHERAPIE DU
CANCER DE LA PROSTATE
 Supprimer la sécrétion de testostérone
 castration chirurgicale : orchidectomie bilatérale = pulpectomie
 administration d'estrogènes : inhibition de la sécrétion de
FSH/LH par un rétrocontrôle négatif au niveau des cellules
hypophysaires ---> effondrement des taux de testostérone
circulants
Diéthylstilbestrol Distilbène® (abandonné en 1ère
intention) 1945
Fosfestrol ST-52® (prodrogue de
DES, plus ciblée) 1954
très peu utilisées car beaucoup d'effets secondaires
 risque cardiovasculaire ++
 risque d'accidents thrombo-emboliques
gynécomastie
ictère cholestatique
HORMONOTHERAPIE DU
CANCER DE LA PROSTATE
 castration chimique : administration d'analogues de la Gn-RH :
la stimulation continue des récepteurs hypophysaires de la Gn-
RH entraîne une inhibition de la sécrétion de FSH/LH d'où une
baisse de la production de stéroïdes par les gonades en 2/3
semaines. Le début du traitement doit être précédé d’une
imprégnation anti androgénique, du fait de la stimulation de la
sécrétion des androgènes en début de traitement.
Peptides de synthèse
- triptoréline Décapeptyl® 1986
- leuproréline Enantone® 1988
- goséréline Zoladex® 1987
- buséréline Bigonist® 1993
voie IM ou intranasale
PAS D'ACTION SUR LES ANDROGENES D'ORIGINE
SURRENALLIENNE (10 %)
HORMONOTHERAPIE DU
CANCER DE LA PROSTATE
 Utiliser des antiandrogènes
Préviennent l'interaction de la DHT avec les récepteurs aux
androgènes
- non stéroïdiens
flutamide Eulexine® 1986
nilutamide Anandron®
1986
bicalutamide Casodex ® 1995
- stéroïdien
acétate de cyprotérone Androcur®
1980
Souvent en co-prescription avec les inhibiteurs : blocage
antiandrogénique complet
HORMONOTHERAPIE DU
CANCER DU SEIN
 Supprimer la sécrétion d’oestrogènes
 castration chirurgicale : ovariectomie (historique)
 administration de progestatifs : rétrocontrôle négatif au
niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de
la sécrétion d'estrogènes
 administration d'analogues de la Gn-RH : idem cancer
de la prostate
HORMONOTHERAPIE DU
CANCER DU SEIN
 inhibition de la biosynthèse des stéroïdes surrénaliens
chez la femme ménopausée, principale source d ’estrogènes
formestane Lentaron® (stéroïdien)
1994
aminoglutéthimide Orimétène® (non stéroïdien)
1982
anastrozole Arimidex® (non stéroïdien) 1996
létrozole Fémara ® (non stéroïdien) 1998
- surrénales : inhibition enzymatique des hydroxylases =>
"surrénalectomie médicale" (aminogluthétimide
uniquement)
- tissus cibles : inhibition de l'aromatase qui convertit les
androgènes en estrogènes
Précautions d'emploi de l’aminoglutétimide
surveillance de la PA, déficit en minéralo-corticoïdes, (risque
d'hypotension)
surveillance de la NFS, (risque de cytopénie)
c’est un inducteur enzymatique (attention aux interactions)
HORMONOTHERAPIE DU CANCER
DU SEIN
 Utiliser des anti oestrogènes
Inhibition compétitive de la liaison de l’estradiol avec ses
récepteurs
tamoxifène Nolvadex®, Tamofène®
1976
HORMONOTHERAPIE DES TUMEURS
ENDOCRINES DIGESTIVES
(gastrinome, VIPome, tumeur carcinoïde)
tumeurs sécrétantes ± contrôlées par la somatostatine
traitement symptomatique
somatostatine 1/2 vie très courte 2-3 min
analogues de la somatostatine
octréotide Sandostatine®
lanréotide Somatiline®
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  • 1. PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX Plan  Introduction  Mécanismes d'action, base de la classification  Résistance  Modalités particulières d'administration  Effets indésirables  Hormonothérapie
  • 2. SRATEGIE ANTICANCEREUSE  Traitements loco-régionaux  Chirurgie  Radiothérapie (+ radiosensibilisants)  Traitements généraux  Immunothérapie (cytokines : interférons, interleukine 2, anticorps monoclonal)  Hormonothérapie (tumeurs hormonodépendantes uniquement)  Chimiothérapie (cytotoxiques)  Traitements associés
  • 3. LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE  Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux  Thérapeutique adjuvante (après la phase locale) Temps Vm Seuil de détectabilité (1 ml) Volume de la tumeur (log) Métastases Tumeur primitive VT Diagnostic + traitement Intervalle entre traitement tumeur primitive et émergence des métastases  Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)  Thérapeutique palliative
  • 4. INTRODUCTION  Définition Une substance antitumorale (anticancérereuse, antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules transformées  Problèmes La sélectivité La cytotoxicité
  • 5. MECANISMES D'ACTION Base de la classification  Interactions indirectes avec l'ADN  En amont Inhibition de la synthèse Antimétabolites Inhibition enzymatique (topoisomérases)  En aval Formation du fuseau Protéines enzymatiques  Interactions directes avec l'ADN  Réactions chimiques (agents électrophiles)  Modifications de structure (agents intercalants)  Coupures (agents scindants)
  • 6. I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques I - 1. Les antimétabolites (ou analogues structuraux ou faux substrats) I - 1.1. Les analogues des purines 6-mercaptopurine Purinéthol® 1965 fludarabine Fludara® 1994 cladribine Leustatine® 1994 pentostatine Nipent® 1993 Prodrogues (sauf pentostatine), après métabolisation intra cellulaire  Inhibition enzymatique, à différents niveaux, de la voie de synthèse des purines  Incorporation dans l'ADN
  • 7. I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques I - 1.2. Les analogues des pyrimidines Prodrogues, métabolisation intracellulaire indispensable, mécanismes d’action complexes cytarabine (Ara C) Aracytine®, Cytarbel® 1985  Incorporation dans l'ADN  Inhibe les ADN polymérases 5-fluorouracile (5-FU) Fluoro-Uracile® 1977  Incorporation dans les acides nucléiques  Inhibition de la thymidylate synthétase gemcitabine Gemzar® 1996  Inhibition de la synthèse et des mécanismes de réparation de l ’ADN
  • 8. I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques I - 1.3. Les analogues de l'acide folique méthotrexate (MTX) Ledertrexate®, Méthotrexate® 1962  Inhibition de la dihydrofolate réductase  Blocage du cycle des folates raltitrexed Tomudex® 1996  inhibiteur direct et spécifique de la thymidilate synthétase
  • 9. I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques I - 3. Les inhibiteurs d’ADN topoisomérases Les topoisomérases sont des enzymes assurant la spiralisation / déspiralisation de l'ADN après avoir créé des coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II) brins, puis leur ligation, permettant une relaxation des forces de torsion générées au moment de la réplication  Les inhibiteurs des ADN topoisomérases I ou II Ne s'intercalent pas dans l'ADN mais stabilisent le complexe de clivage, empêchant l'étape de religation et provoquent une coupure définitive des brins d'ADN
  • 10. I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques  I. 3 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase I irinotécan Campto® 1995 topotécan Hycamtin® 1996  Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase II Dérivé de la podophyllotoxine étoposide Celltop®, Etopophos®, Vépéside® 1975
  • 11. II - Les substances réagissant avec l’ADN II - 1. Les substances intercalantes II - 2. Les agents électrophiles - Alkylants bifonctionnels - Les nitroso-urées - La mitomycine C - Les dérivés du platine - Apparentés II - 3. Les agents scindants
  • 12. II - Les substances réagissant avec l’ADN II - 1. Les substances intercalantes Molécules caractérisées par plusieurs noyaux aromatiques condensés, de dimension et structure telles qu'elles provoquent une détorsion de la molécule d'ADN et donc  un empêchement de la progression des ARN et ADN polymérases  une inhibition de la réplication et de la transcription Mais ces molécules induisent également  la génération de radicaux libres  une liaison non dissociable aux ADN topoisomérases II  et donc des cassures mono et bicaténaires
  • 13. II - Les substances réagissant avec l’ADN II - 1. Les substances intercalantes Ce sont des antibiotiques  Anthracyclines daunorubicine Cérubidine®, Daunoxome® 1967 doxorubicine=Adriamycine Adriblastine®, Caelyx® 1991 épirubicine Farmorubicine® 1990 idarubicine Zavedos® 1991 pirarubicine Théprubicine® 1990  Anthracènediones mitoxantrone Novantrone® 1985
  • 14. II - Les substances réagissant avec l’ADN II - 2. Les agents électrophiles  Les alkylants bifonctionnels Moutarde à l'azote chlorméthine Caryolysine® 1949 cyclophosphamide Endoxan® 1960 ifosfamide Holoxan® 1975 melphalan Alkéran® 1966 chlorambucil Chloraminophène® 1956 Alkylsulfonates busulfan Myléran® 1998  Les nitroso-urées carmustine Bicnu® 1981 fotémustine Muphoran® 1989 streptozocine Zanosar® 1985
  • 15. II - Les substances réagissant avec l’ADN II - 2. Les agents électrophiles  La mitomycine C Amétycine® 1974  Les dérivés du platine carboplatine Paraplatine® 1989 cisplatine Cisplatine®, Cisplatyl® 1979 oxaliplatine Eloxatine® 1996  Les apparentés procarbazine Natulan® 1965 dacarbazine Déticène® 1975
  • 16. II - Les substances réagissant avec l’ADN II - 3. Les agents scindants Se comportent comme des endonucléases, réalisant de multiples cassures de la molécule d ’ADN (action radiomimétique) bléomycine Bléomycine® 1970 Inactivée par métabolisation par une hydrolase absente seulement des tissus cutanés et pulmonaires (=> indications et cibles de toxicité)
  • 17. III - Les substances interagissant avec les protéines III - 1. La tubuline "Poisons du fuseau", antimitotiques au sens strict Alcaloïdes de la pervenche Taxanes (dérivés de l ’if) taxanes tubuline dimères polymères alcaloïdes de la pervenche  empêchent la formation du fuseau mitotique et le maintien du cytosquelette
  • 18. III - Les substances interagissant avec les protéines  Alcaloïdes de la pervenche vinblastine Velbé® 1974 vincristine Oncovin® 1983 vindésine Eldisine® 1982 vinorelbine Navelbine® 1989  Les taxanes paclitaxel Taxol® 1993 docétaxel Taxotère® 1996
  • 19. III - Les substances interagissant avec les protéines III - 2. L'asparaginase L asparaginase Kidrolase® 1971 Asparagine synthétase Acide aspartique + glutamine L asparagine L asparaginase NH3 L asparagine : acide aminé non synthétisé par certaines cellules leucémiques
  • 20. LA RESISTANCE  Résistance primaire (tumeurs chimiorésistantes) ou acquise  Mécanismes  Pharmacocinétique classsique accessibilité de la tumeur - vascularisation - territoire de diffusion de la molécule (SNC...)  Mise en œuvre du mécanisme d ’action  Passage du médicament dans la cellule - diminution de l ’entrée : pour les molécules qui utilisent un transporteur, perte d ’activité de ce transporteur (Ex : le méthotrexate utilise les transporteurs des folates)
  • 21. LA RESISTANCE - augmentation de l ’efflux lié à la surexpression du gène MDR1 (Multi Drug Resistance) et à la surproduction d ’un transporteur ATPasique membranaire, la glycoprotéine P La glycoprotéine P est une pompe membranaire localisée dans les tissus émonctoires et qui permet l ’élimination des xénobiotiques L a résistance MDR est caractérisée par - une diminution des concentrations intracellulaires des cytotoxiques - une résistance croisée entre de nombreux cytotoxiques - une réversibilité par action compétitive d ’autres médicaments : vérapamil, quinine...
  • 22. LA RESISTANCE  Métabolisme intracellulaire du médicament - Baisse de l ’activation du médicament pour les prodrogues - Augmentation de l ’inactivation spécifique par hyperactivité des enzymes impliqués dans le catabolisme - Augmentation de l ’inactivation non spécifique voie de détoxification, en particulier par le système du glutathion  Altération de la cible des médicaments - quantitative : amplification génique de l ’enzyme cible ex : dihydrofolate réductase et méthotrexate - qualitative : modification de structure ne gênant pas l ’activité enzymatique mais empêchant la reconnaissance de l ’anticancéreux ex : topoisomérases - efficacité accrue de la réparation des lésions de l ’ADN
  • 23. REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES  La polychimiothérapie quasiment la règle, association de 4-5 molécules (association également fréquente avec la radiothérapie) Intérêt et principe de l ’association  Majoration de l ’activité : recherche d ’un effet cytotoxique additif (séquenciel, simultané, complémentaire) voire synergique choix des cytotoxiques à associer ? - actifs individuellement sur la tumeur considérée - à mécanismes d ’action différents et complémentaires, sans compétition métabolique - sans résistance croisée connue - permettant éventuellement une synchronisation
  • 24. REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES  sans majoration de la toxicité - éviter l’association de molécules à même cible de toxicité aiguë (intérêt des cytotoxiques peu myélosuppresseurs) ou les choisir avec une cinétique d ’apparition différente - tenir compte des cibles de toxicité des médicaments non cytotoxiques souvent associés - attention aux interactions pharmacocinétiques Essais cliniques difficiles à mener
  • 25. REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES  L’intensification thérapeutique augmentation ++ de la posologie ou réduction de l ’intervalle entre deux cures Basée sur une relation linéaire dose-efffet de l ’efficacité La toxicité doit rester tolérable (temps dépendante) Seules certaines molécules sont concernées Associée à des techniques de « sauvegarde » : facteurs de croissance, réinjection de cellules hématopoïétiques, administration de l ’antidote... Exemple du méthotrexate : 10 mg => 10 g /m2 : toxicité temps-dépendante surveillance des concentrations plasmatiques administration possible de folinate de calcium Lederfoline® 1987
  • 26. REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES  Le mode d ’administration  discontinu, par « cure »  séquentiel éventuellement, pour obtenir les concentrations maximum au niveau de la tumeur :  voie d ’administration locorégionale (artère hépatique)  intérêt de la vectorisation
  • 27. REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES Amplification par répétition des traitements de la spécificité d ’action des substances antitumorales Nombre de traitements Fraction de cellules survivantes N/N0 1 Cellules normales Cellules tumorales Apparition de cellules résistantes Échappement au traitement
  • 28. REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES  Exemple 1 : protocole M.O.P.P. Maladie de Hodgkin Molécule Posologie (mg/m2) J1 J8 Voie Chlorméthine 6 X X IV Vincristine 1,4 mg X X IV Procarbazine 90 J1 à J14 PO Prednisone 60 J1 à J14 PO 1 cycle par mois pendant 3 à 6 cycles (prednisone 1 cycle sur 2)
  • 29. REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES  Exemple 2 : protocole C.E.V. Cancer du poumon à petites cellules Molécule Posologie (mg/m2) J1 J2 J3 J8 J15 Voie Cyclophosphamide 300 X IV Etoposide 140 X X X IV Vincristine 1,4 mg X X X IV Toutes les 4 semaines pendant 4 à 6 cycles
  • 30. LES EFFETS INDESIRABLES Index thérapeutique très faible I -TOXICITES AIGUES apparaissent de quelques heures à quelques jours après l’administration et durent de quelques heures à huit semaines en général réversibles  Toxicité hématologique - Destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation réversible, non cumulative et dose-dépendante (le plus souvent) - Leucopénie – neutropénie  risque infectieux apparaît en premier, sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée - Thrombopénie  risque hémorragique - Anémie, inconstante - Lymphopénie immunosuppression  risque infectieux,  des défenses propres de l’organisme récupération lente (1 an)
  • 31. LES EFFETS INDESIRABLES - Adaptation de la posologie et de l’intervalle des cures en fonction de la tolérance hématologique - Médicaments dépourvus de myélotoxicité, intéressants à associer
  • 32. LES EFFETS INDESIRABLES Chimioprotection  Réduction de la durée de la neutropénie et diminution des complications infectieuses Facteurs de croissance hématopoïétique : Granulocyte Colony Stimulating Factors Granocyte® Neupogen® Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor Leucomax® Cytoprotecteur Amifostine Ethiol®  Correction et prévention des anémies Erythropoïétine recombinante Eprex®  Transfusion
  • 33. LES EFFETS INDESIRABLES  Toxicité gastro intestinale - Nausées et vomissements, stimulation du centre de vomissement, anticipation (anxiolytiques) Chimioprotection antiémétisants puissants à forte dose, intérêt des anti 5 HT3 : les sétrons - Mucite, stomatite Destruction de l'épithélium buccal Hygiène locale - Troubles du transit Diarrhées : stimulation du péristaltisme, atteinte muqueuse Constipations : neurotoxicité périphérique (alcaloïdes de la pervenche)
  • 34. LES EFFETS INDESIRABLES  Toxicité rénale Méthotrexate : précipitation tubulaire (hyperdiurèse alcaline) Cisplatine: nécrose tubulaire Chimioprotection : Amifostine Ethiol® prodrogue => thiol => complexe avec les alkylants  Toxicité vésicale cyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique Chimioprotection : Mesna Uromitexan ® inactivation de l’acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours du métabolisme des oxazaphosphorines  Toxicité dermatologique Alopécie réfrigération du cuir chevelu, garrot à la racine des cheveux (mais « sanctuaire ») perruque Fragilité des ongles Hyperpigmentation
  • 35. LES EFFETS INDESIRABLES  Neurotoxicite - Périphérique alcaloïdes de la pervenche : troubles de la sensibilité, hyporéflexie, constipation cisplatine : ototoxicité - Centrale alcaloïdes de la pervenche : épileptogènes (sous couvert d’antiépileptiques) cyclophosphamide : sécrétion d'hormone antidiurétique cytarabine : atteintes cérébelleuses  Reactions allergiques asparaginase : choc anaphylactique  Extravasation agents vésicants réactions caustiques, nécroses graves
  • 36. LES EFFETS INDESIRABLES II - TOXICITES CHRONIQUES Inconstamment et incomplètement réversibles  Myélotoxicité Alkylants : leucémies secondaires  Toxicité cardiaque Anthracyclines : cumulative (ex 550 mg/m2 adriamycine) Insuffisance cardiaque irréversible Chimioprotection : Dexrazoxane Cardioxane® Zinecard® Effet cardioprotecteur (chélation des radicaux libres et des complexes de fer ferrique)
  • 37. LES EFFETS INDESIRABLES  Toxicité hépatique Méthotrexate : cytolyse  Neurotoxicite Méthotrexate si irradiation encéphalique atrophie corticale  Toxicite pulmonaire Bléomycine : fibroses pulmonaires
  • 38. LES EFFETS INDESIRABLES  Fertilité - Fonctions gonadiques surtout les alkylants homme oligo-azoospermie souvent définitive pas de perturbation de la fonction endocrine conservation du sperme ? femme aménorrhée ménopause chimio induite fonction de l'âge conservation d'ovocytes, d'embryons? Moins de problème avant la puberté, garçons plus vulnérables que les filles Pas de problème notable sur les grossesses ultérieures Pas de surrisque génétique flagrant Risques de tératogenèse ++ au 1er trimestre
  • 39. HORMONOTHERAPIE  Tumeurs hormonodépendantes sein oestrogènes prostate androgènes (tumeurs endocrines digestives) Hormone + récepteur nucléaire ---> activation de la transcription -- -> synthèse protéique ---> facteurs de croissance ---> effet prolifératif 2 stratégies : inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène blocage du récepteur
  • 40. HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE  Supprimer la sécrétion de testostérone  castration chirurgicale : orchidectomie bilatérale = pulpectomie  administration d'estrogènes : inhibition de la sécrétion de FSH/LH par un rétrocontrôle négatif au niveau des cellules hypophysaires ---> effondrement des taux de testostérone circulants Diéthylstilbestrol Distilbène® (abandonné en 1ère intention) 1945 Fosfestrol ST-52® (prodrogue de DES, plus ciblée) 1954 très peu utilisées car beaucoup d'effets secondaires  risque cardiovasculaire ++  risque d'accidents thrombo-emboliques gynécomastie ictère cholestatique
  • 41. HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE  castration chimique : administration d'analogues de la Gn-RH : la stimulation continue des récepteurs hypophysaires de la Gn- RH entraîne une inhibition de la sécrétion de FSH/LH d'où une baisse de la production de stéroïdes par les gonades en 2/3 semaines. Le début du traitement doit être précédé d’une imprégnation anti androgénique, du fait de la stimulation de la sécrétion des androgènes en début de traitement. Peptides de synthèse - triptoréline Décapeptyl® 1986 - leuproréline Enantone® 1988 - goséréline Zoladex® 1987 - buséréline Bigonist® 1993 voie IM ou intranasale PAS D'ACTION SUR LES ANDROGENES D'ORIGINE SURRENALLIENNE (10 %)
  • 42. HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE  Utiliser des antiandrogènes Préviennent l'interaction de la DHT avec les récepteurs aux androgènes - non stéroïdiens flutamide Eulexine® 1986 nilutamide Anandron® 1986 bicalutamide Casodex ® 1995 - stéroïdien acétate de cyprotérone Androcur® 1980 Souvent en co-prescription avec les inhibiteurs : blocage antiandrogénique complet
  • 43. HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN  Supprimer la sécrétion d’oestrogènes  castration chirurgicale : ovariectomie (historique)  administration de progestatifs : rétrocontrôle négatif au niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de la sécrétion d'estrogènes  administration d'analogues de la Gn-RH : idem cancer de la prostate
  • 44. HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN  inhibition de la biosynthèse des stéroïdes surrénaliens chez la femme ménopausée, principale source d ’estrogènes formestane Lentaron® (stéroïdien) 1994 aminoglutéthimide Orimétène® (non stéroïdien) 1982 anastrozole Arimidex® (non stéroïdien) 1996 létrozole Fémara ® (non stéroïdien) 1998 - surrénales : inhibition enzymatique des hydroxylases => "surrénalectomie médicale" (aminogluthétimide uniquement) - tissus cibles : inhibition de l'aromatase qui convertit les androgènes en estrogènes Précautions d'emploi de l’aminoglutétimide surveillance de la PA, déficit en minéralo-corticoïdes, (risque d'hypotension) surveillance de la NFS, (risque de cytopénie) c’est un inducteur enzymatique (attention aux interactions)
  • 45. HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN  Utiliser des anti oestrogènes Inhibition compétitive de la liaison de l’estradiol avec ses récepteurs tamoxifène Nolvadex®, Tamofène® 1976
  • 46. HORMONOTHERAPIE DES TUMEURS ENDOCRINES DIGESTIVES (gastrinome, VIPome, tumeur carcinoïde) tumeurs sécrétantes ± contrôlées par la somatostatine traitement symptomatique somatostatine 1/2 vie très courte 2-3 min analogues de la somatostatine octréotide Sandostatine® lanréotide Somatiline® injection SC