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1 Stella MORABITO – ECP – March 2008
Les antibiotiques: définition Petite histoire des antibiotiques Mécanismes d’action des antibiotiques Classes d’antibiotiques La pénicilline: formule chimique et classe d’appartenance Typologies de pénicilline Pénicilline: insaturations, carbones asymétriques, chiralité, stéréoisomères de configuration, hydrolyse Pénicilline: exemple de fragilité en milieu basique Mode opératoire des pénicillines: inhibition des transpeptidases Mécanisme réactionnel simplifié de la pénicilline Synthèse de la pénicilline G, du cycle   -lactame et hémi-synthèse Mécanismes de résistance aux   -lactamines et inactivation enzymatique: pénicillinases et   -lactamases Résistances aux antibiotiques Pénicilline: le processus de production Stella MORABITO – ECP – March 2008
Le terme antibiotique dérive du grec  « anti »  et  « biotikos » , littéralement « contre la vie » et traduit le phénomène d’antagonisme bactérien. Les antibiotiques sont des substances d’origine microbienne (sucres, protéines, aminoglycosides, etc.) qui inhibent (bactériostatiques) ou détruisent (bactéricides) les bactéries, les empêchant de se multiplier dans l’organisme. Contrairement aux antiseptiques, les antibiotiques exercent une action spécifique ( toxicité sélective ). Stella MORABITO – ECP – March 2008
Dans l’ antiquité  les moisissures étaient déjà utilisées pour traiter les infections. En Grèce, Inde, Serbie et Russie du pain ou des plantes moisies ainsi que du terreau chauffé étaient appliqués sur les blessures. 1870-   Sir John Scott Burdon Sanderson, du St. Mary’s Hospital, observe le premier que des bouillons de culture attaqués par les moisissures ne développent pas de bactéries. Des travaux sont ensuite produits autour de ce constat par des scientifiques anglais et français (Pasteur, Joubert, Duchesne), en étudiant le  Penicillium Glaucum . Mais peu d’attention est finalement accordée à ces découvertes. 1928 -   L'anglais Fleming découvre le  Penicillium Notatum  et appelle pénicilline la substance inhibitrice de l’activité bactérienne, dont il comprend immédiatement le potentiel. Cependant, il n’arrive à purifier et isoler que de très faibles quantités, insuffisantes pour en tester l’efficacité en tant que médicament. 1940 -  Deux chercheurs de l’université de Oxford, Howard Florey et Boris Chain, parviennent à cristalliser la pénicilline et à la stabiliser grâce à une technique de refroidissement (pénicilline G).  Fleming, Chain et Florey obtiendront  en 1945 un prix Nobel conjoint pour leurs découvertes. 1941 - 42 -  Des méthodes industrielles de production de la pénicilline par fermentation de sous-produits de l’amidon sont développées aux US et contribuent à la fabrication de pénicilline pour guérir les infections des soldats au front de la seconde guerre mondiale. Il s’agit de la première application industrielle des biotechnologies 1944 -  L'américain Waksman découvre la streptomycine  efficace sur le bacille tuberculeux et il obtient le prix Nobel en 1952. 1952 -  Le chloramphénicol et la tétracycline sont isolés, ainsi que l’érytromycine. 1954 -  On commence "à forcer" le bétail avec des antibiotiques et à conserver les aliments dans des solutions antibiotiques. 1956  -  Apparaissent les premiers désordres provoqués par l'emploi inconsidéré des antibiotiques. Aujourd’hui  –  Une dizaine de familles principales d’antibiotiques sont connues et permettent de contrôler la quasi-totalité des bactéries. Le problème des résistances devient de plus en plus préoccupant. Stella MORABITO – ECP – March 2008
Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source:  http://www.123bio.net/cours/antibio/modedaction.html Pénicillines, Céphalosporines, Bacitracine, Vancomycine Chloramphénicol, Erythromycine, Tétracyclines, Streptomycine Polymixine B Quinolones, Rifampine ADN : blocage  de la réplication et De la transcription ACTIVITE ENZYMATIQUE Inhibition de la synthèse des  métabolites essentiels
Stella MORABITO – ECP – March 2008 Péname  Clavame  Carbapénème  Céphème  Oxacéphème Source: divers Classes Structures moléculaires Action - Indications Aminoglycosides  (66%) (ex. streptomycine) Perturbent la synthèse des protéines  Infections par le genre  Haemophilus , brucellose, tularémie, peste, choléra Beta-lactamines  (entre autres:  pénicillines,  céphalosporines) Perturbent  la synthèse de la paroi Infections streptococciques, syphilis, gonorrhée et maladie de Lyme Chloramphénicols Inhibent la synthèse des protéines Méningite, fièvre typhoïde, typhus Lincosamides  (Lyncomycine, Clindamycine) Antagonistes des chloramphénicols et macrolides  Infections streptococciques et respiratoires Macrolides  (entre autres érythromycine) Empêchent la synthèse des protéines Infections streptococciques, syphilis, infections respiratoires et mycoplasmiques Oxalidonones  (Linézolid) Bloquent la production des protéines Classe découverte en 1987 Polypeptides  (entre autres bacitracine et glycopéptides) Inhibent la synthèse de la paroi (Gram+) Infection des oreilles, des yeux ou de la vessie Quinolones Perturbent l’ADN et la reproduction ARN Infection des voies urinaires, prostatite bactérienne, diarrhée bactérienne, gonorrhée Sulfamides Interfèrent avec le métabolisme principal Infections des voies urinaires Tétracyclines Inhibent la synthèse protéique Syphilis, clamydioses, maladie de Lyme, infections mycoplasmiques et rickettsioses
Les pénicillines ont pour formule chimique brute: R-C 9 H 11 N 2 O 4 S, où le radical R est une chaîne variable Le noyau principal est un cycle   -lactame, c’est-à-dire un lactame à structure cyclique hétéroatomique consistant de 3 atomes de carbone et un atome d’azote.  Les cycles   -lactames prennent différentes dénomination en fonction de la nature du cycle adjacent. Dans le cas de la pénicilline le cycle adjacent est un cycle péname c.a.d. un cycle à 5 atomes soufré Stella MORABITO – ECP – March 2008 noyau   -lactame noyau thiazolidine Pénicilline
Suivant la nature du groupe R nous distinguons plusieurs types de pénicilline, naturels ou hémi-synthétiques Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: Thierry Prazuck –  Pénicillines  - CHR Orléans
PENICILLINES G et V (SENSIBLES AUX PENICILLINASES)  :         - pénicilline G acido-sensible.       - pénicilline V acido-résistante PENICILLINES RESISTANTES AUX PENICILLINASES:         - méthicilline acidosensible.       - isooxazolylpénicillines acidorésistantes        (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline). AMINOPENICILLINES A ACIDORESISTANTES ET A SPECTRE ELARGI :         - ampicilline, amoxycilline.       - ciclacilline  PENICILLINES ACIDOSENSIBLES  A TRES LARGE SPECTRE :         - carboxypénicillines (ticarcilline, carbénicilline, témocilline)      - acyluréidopénicillines (pipéracilline, azlocilline, mézlocilline)  Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://www.123bio.net/cours/antibio/lactames11.html
La molécule de pénicilline G présente  9 insaturations : Le cycle benzène (phényle) : 4 insaturations, 1 pour le cycle et 3 doubles liaisons Les trois doubles liaisons C=O Le cycle   -lactame Le cycle thiazolidine Stella MORABITO – ECP – March 2008 Structure de la pénicilline V Cycle Phényle C 6 H 5 Structure de la pénicilline G Cycle Phényle C 6 H 5
Carbone asymétrique du LACTAME portant l’azote: -NH > -C-S > -C=O > -H  R Carbone asymétrique du LACTAME portant le soufre: -S > -N > -C-N > -H R Carbone  asymétrique portant l’acide carboxylique: -N > -C-S > -C=O > -H S Stella MORABITO – ECP – March 2008 R R S Règle de Kahn, Ingold et Prelog Cycle Phényle C 6 H 5 * * *
Rappel: une molécule chirale ne possède  ni plan ni centre de symétrie .  Si nous prenons deux enantiomères (stéréoisomères de configuration image l’un de l’autre dans un miroir), la molécule sera chirale si elle n’est pas superposable à son image dans un miroir. Dans l’exemple de la pénicilline V, ci-dessous, la molécule est  CHIRALE  car elle n’est pas superposable à son image dans un miroir. La molécule de pénicilline V ne possède aucun élément de symétrie, ce qui permettrait l’existence d’un composé méso et réduirait ainsi le nombre de stéréoisomères possibles. Dans la pénicilline V il y a donc  2 3  = 8 stéréoisomères de configuration . Stella MORABITO – ECP – March 2008 Pénicilline V
Stella MORABITO – ECP – March 2008 L’acide 6-aminopénicillanique (6-APA) représente la structure de base des pénicillines. Il peut être substitué par acylation sur sa fonction aminée pour donner naissance à des dérivés qui se distinguent par pharmacocinétique, stabilité, spectre antibiotique et résistance aux   -lactamases. Il est également la brique de base de toutes les pénicillines d’hémi-synthèse. Les pénicillines naturelles, comme la  benzylpénicilline  (pénicilline G) et la  phénoxyméthylpénicilline  ( pénicilline V)  ont une activité chez les dérivés dont la configuration est  (5R) et (6R) . Les pénicillines hémi-synthétiques préparées à partir de l'acide 6-aminopénicillanique ont des centres de chiralité ayant la même configuration que les dérivés naturels.  * * * Acide 6-aminopénicillanique (5R, 6R) R R 2 diastéréoisomères Actifs: 2R, 5R, 6R 2S, 5R, 6R
Le chimiste Woodward a démontré (1940) que la pénicilline V est assez facilement hydrolysable à la fois en milieu acide et basique, ce qui illustre la fragilité de cette molécule.  En général: il y a deux fonctions amides une fonction amide tertiaire et une secondaire. La plus instable étant la secondaire, c’est elle qui subira l’hydrolyse en premier: Stella MORABITO – ECP – March 2008 Amine Amide tertiaire Amide secondaire Hydrolyse de l’amide secondaire Donne de l’acide  6-aminopénicillanique
En milieu basique, le carbone électrophile de l’amide est attaqué par l’ion hydroxyde OH- S’en suit un départ de l’amine résultante Un mécanisme de typé addition – élimination a lieu Les produits obtenus sont un carboxylate (base conjuguée de l’acide carboxylique) et une amine (en l’occurrence l’acide 6-amino pénicillanique) Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://centrale-supelec.scei-concours.org/CentraleSupelec/2006/PC/sujets/chimie.pdf R L  = cycle pénicillanique carboxylate Amine = acide 6-aminopénicillanique
Les pénicillines, et plus généralement les   -lactamines, agissent en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne (peptidoglycane) et sont donc actives sur les bactéries qui ont un taux élevé de reproduction (action bactéricide: les bactéries meurent car elles n’arrivent pas à se dédoubler donc à se reproduire). Elles sont particulièrement efficaces contre les bactéries Gram+ Stella MORABITO – ECP – March 2008 Gram + Gram -
La paroi des bactéries est constituée par le peptidoglycane (ou muréïne) qui donne forme et rigidité à la bactérie (en particulier G+) et l’empêche d’exploser suite à des phénomènes osmotiques Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: Thierry Prazuck –  Pénicillines  - CHR Orléans G- membrane externe peptidoglycane Membrane  cytoplasmique G+ Au contact direct de la membrane cytoplasmique
Le peptidoglycane (ou muréine) est un polymère constitué de sucres et aminoacides. Les sucres sont liés entre eux par des liaisons osidiques et les aminoacides contribuent à relier chaque chaîne via des ponts peptidiques Source: Thierry Prazuck –  Pénicillines  - CHR Orléans Liaison osidique N-acetylmuramic acid (NAM) Pont peptidique N-acetylglucosamine (NAG) Liaison osidique    (1  4)
Source: Thierry Prazuck –  Pénicillines  - CHR Orléans L-alanine D-alanine D-glutamic acid L- lysine or DAP L-alanine D-glutamic acid L- lysine or DAP D-alanine M G G G G M DAP = diaminopimelate D-alanine La TRANSPEPTIDASE (enzyme bactérienne) intervient pour lier DAP à D-Ala.  La penicilline inhibe la formation des ponts peptidiques en se liant à la transpeptidase (PBP). Chaîne  peptidique Pont peptidique
La transpeptidase est un enzyme qui catalyse la  réaction de création des ponts peptidiques, indispensable lors de la biosynthèse de la paroi cellulaire de la bactérie. La pénicilline peut réagir avec cet enzyme  ( En-OH ) et ainsi l’inactiver. En bloquant la synthèse de la paroi, la cellule n’est plus capable de se diviser et de former de nouvelles bactéries. Stella MORABITO – ECP – March 2008 Fixation de la pénicilline dans le site actif de la PBP par acylation Inactivation de l’enzyme EnOH Source: http://centrale-supelec.scei-concours.org/CentraleSupelec/2006/PC/sujets/chimie.pdf Source: Thierry Prazuck –  Pénicillines  - CHR Orléans
Hydrolyse du cycle lactame par la fonction hydroxyle libre de l’enzyme (En) Stella MORABITO – ECP – March 2008 Fonction hydroxyle Amide tertiaire du cycle   -lactame Source: http://centrale-supelec.scei-concours.org/CentraleSupelec/2006/PC/sujets/chimie.pdf
Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://fr.wikipedia.org/wiki/Penicilline#Biosynth.C3.A8se
Des méthodes permettant la synthèse totale des   -lactames ont été mises au point. Une des difficultés liée à la préparation du cycle   -lactame, est sa grande fragilité et son extrême sensibilité à l'hydrolyse. Parmi les différentes voies d'accès aux b-lactames, la  réaction de  Staudinger  utilise la cycloaddition [2+2] entre une imine et un cétène. Il existe une version diastéréosélective de cette réaction qui utilise comme auxiliaire chiral une oxazolidonone d’Evans. Stella MORABITO – ECP – March 2008 http://www.faidherbe.org/site/cours/dupuis/anhychld.htm#staudinger
Beaucoup d'antibiotiques sont fabriqués industriellement par hémi-synthèse à partir d'un substrat commun, l'acide 6-aminopénicillanique, obtenu à partir du champignon  penicillium chrysogenum .  Stella MORABITO – ECP – March 2008 http://www.faidherbe.org/site/cours/dupuis/amidesd.htm#21
Imperméabilité de la paroi bactérienne La paroi de la bactérie ne laisse plus passer les   -lactamines Inactivation enzymatique Des enzymes sont produits par les bactéries, les pénicillinases ou les   -lactamases, et inhibent l’action de la pénicilline Modification de la cible Les PBP (Penicillin Binding Proteins) sont altérées afin de réduire leur affinités aux pénicillines Stella MORABITO – ECP – March 2008
Les  β-lactamases , dont la  pénicillinase  fait partie, sont en grande partie responsables de la résistance des bactéries aux β-lactamines car elles  hydrolysent le cycle β-lactame  de l'antibiotique, le rendant ainsi inactif, avant que celui-ci ne se fixe sur les protéines liant les pénicillines (PBPs) Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: Thierry Prazuck –  Pénicillines  - CHR Orléans
La  résistance naturelle  est un caractère spécifique partagé par toutes les souches de la même espèce. Les spectres d’action des différents antibiotiques sur les différentes espèces de bactéries sont connus. En revanche la  résistance acquise  différencie les souches d’une même espèce. La résistance a un  caractère héréditaire  liée à: une mutation dans un gène de la bactérie ou L’acquisition d’un nouveau gène par l’intermédiaire d’un PLASMIDE, c.a.d. un petit fragment d’ADN transmis par une autre bactérie. Des espèces différentes peuvent même échanger des gênes de résistance. Il existe également des transposons, ou « gènes sauteurs » qui se dédoublent et sautent sur le gène d’une autre bactérie pour donner naissance à des mutants. L’utilisation massive d’antibiotiques, chez les animaux comme chez l’homme, exerce une pression de sélection qui favorise l’apparition de souches résistantes. Stella MORABITO – ECP – March 2008
Stella MORABITO – ECP – March 2008 France Europe Source:  http://www.cpam-dordogne.fr/2professionnels/thema/TDR/tableau.htm Doses d’antibiotiques par jour pour 1000 habitants Source:  http://www.cpam-dordogne.fr/2professionnels/thema/TDR/tableau.htm The Lancet,  vol. 357, 9 Juin 2001 Doses d’antibiotiques par jour pour 1000 habitants
Procédé de culture « en profondeur » Cuves cylindriques de 20-40.000 L. en acier inoxydable Avant l’utilisation les cuves sont stérilisées avec de la vapeur à haute température Souche utilisée =  Penicillium crysogenum Nutriments = sources de carbone (glucose); source d’azote (NH 4 +  / NO 3 - ; acides aminés et sels minéraux) Le  penicillium  est exigeant  en oxygène. L’air introduit est stérilisé afin qu’aucun bactérie ou microorganisme ne contamine la culture Le liquide de culture est agité pour mélanger le contenu et distribuer équitablement nutriments et oxygène La température doit être monitorée pour éviter la surchauffe qui tue le Penicillium. La diminution de la température s’effectue en pompant de l’eau froide dans la gaine externe du réacteur L’acidité doit être constamment monitorée pour éviter des excès létaux pour le penicillium. Le pH est corrigé par rajout d’acides ou de bases. Après un certain temps de croissance, suivi par la production d’antibiotique, le contenu est sorti de la cuve, filtré et élaboré pour en extraire le principe actif. La cuve est ensuite nettoyée et stérilisée, et le processus recommence (tous les 6-8 jours). Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source:  http://www.biotopics.co.uk/microbes/penici.html
Stella MORABITO – ECP – March 2008
Servicevie.com, Dossiers,  Les classes d’antibiotiques , 10.03.2003 http://www.servicevie.com/02SANTE/Dossier/Dossier10032003/dossier10032003.html   La croisée des chemins Paris (cdcp),  Les antibiotiques en question http://cdcp.free.fr/dossiers/antibio/antibio.htm   John C. (Jack) Brown,  What the Heck is Penicillin?,  July, 2001 http://people.ku.edu/~jbrown/penicillin.html   L’encyclopédie de l’Agora,  Antibiotique , Dossier, 2006 http://agora.qc.ca/mot.nsf/Dossiers/Antibiotique   123bio.net, Biologie et Recherche,  Cours : les différentes classes d’antibiotiques http://www.123bio.net/cours/antibio/index.html   Ernst B. Chain,  The chemical structure of the penicillins , Nobel Lecture, March 20, 1946 http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/chain-lecture.pdf   Dorothy Crowfoot Hodgkin,  The X-ray analysis of complicated molecules , Nobel Lecture, December 11, 1964 http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1964/hodgkin-lecture.pdf   Wikipedia,  Beta-lactam antibiotic http://en.wikipedia.org/wiki/Beta-lactam_antibiotic   Wikipedia,  Penicillin http://en.wikipedia.org/wiki/Penicillin   Wikipedia, Pénicilline http://fr.wikipedia.org/wiki/Penicilline   Wikipedia,  Découverte de la pénicilline http://fr.wikipedia.org/wiki/D%C3%A9couverte_de_la_p%C3%A9nicilline   Brian G. SPRATT,  Properties of the Penicillin-Binding Proteins of Escherichia coli K 12 , European Journal of Biochemistry, 72, 341-352 (1977)   Wikipedia,  Peptidoglycane http://fr.wikipedia.org/wiki/Peptidoglycane   Hagop Demirdjian, Gilles Camus,  La Pénicilline. Découverte d’un antibiotique http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/penicilline.htm   Hagop Demirdjian,  La pénicilline II. Détermination de la structure et synthèse d’un antibiotique , Oct. 2006 http://culturesciences.chimie.ens.fr/dossiers-dossierstransversaux-Sante-Penicilline_Synthese_Antibiotique_Demirdjian.html   Stella MORABITO – ECP – March 2008
Didier Pol,  La découverte des antibiotiques , dans Biologie amusante, Mai 2004 http://www.didier-pol.net/1antibio.htm Les biofondations,  Antibiotiques http://www.biofondations.gc.ca/francais/View.asp?x=777   Jean-Paul Gaudillière,  Entre biologistes, militaires et industriels : l’introduction de la pénicilline en France à la Libération , dans La Revue pour l’histoire du CNRS, n° 7, Novembre 2002 http://histoire-cnrs.revues.org/document536.html P. Marchal, Utilisation d’oligosaccharides d’alginates comme éliciteurs de la production de pénicilline, dans Ceva, Algues, 07/97 http://www.cbb-developpement.com/00/.%5C1%5C125.htm CNRS,  Les pénicillines http://www.cnrs.fr/chimie/communication/images/images-chimietous/minidossiers/Les_Penicillines.pdf Thierry Prazuck,  Pénicillines , CHR Orléans, Maladies Infectieuses et Tropicales Pr. P. Tulkens, A. Spinewine,  Pharmacologie spéciale : les pénicillines , dans UCL, Pharmacologie et pharmacothérapie des anti infectieux http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLS/Beta-lactames/PLS-penicillines.html Dr. Richard G. Steane,  Production of Penicillin in Industrial Fermenters (Bioreactors) , dans Biotopics http://www.biotopics.co.uk/microbes/penici.html J. Rajendhran, V. Krishnakumar, P. Gunasekaran,  Optimization of a fermentation medium for the production of Penicillin G acylase from Bacillus sp. , dans Letters in Applied Microbiology 2002, 35, 523-527, The Society for Applied Microbiology http://www.blackwell-synergy.com/doi/full/10.1046/j.1472-765X.2002.01234.x Concours Centrale – Supélec 2006,  Etude de la pénicilline , filière PC http://centrale-supelec.scei-concours.org/CentraleSupelec/2006/PC/sujets/chimie.pdf   Stella MORABITO – ECP – March 2008

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Les Penicillines

  • 1. 1 Stella MORABITO – ECP – March 2008
  • 2. Les antibiotiques: définition Petite histoire des antibiotiques Mécanismes d’action des antibiotiques Classes d’antibiotiques La pénicilline: formule chimique et classe d’appartenance Typologies de pénicilline Pénicilline: insaturations, carbones asymétriques, chiralité, stéréoisomères de configuration, hydrolyse Pénicilline: exemple de fragilité en milieu basique Mode opératoire des pénicillines: inhibition des transpeptidases Mécanisme réactionnel simplifié de la pénicilline Synthèse de la pénicilline G, du cycle  -lactame et hémi-synthèse Mécanismes de résistance aux  -lactamines et inactivation enzymatique: pénicillinases et  -lactamases Résistances aux antibiotiques Pénicilline: le processus de production Stella MORABITO – ECP – March 2008
  • 3. Le terme antibiotique dérive du grec « anti » et « biotikos » , littéralement « contre la vie » et traduit le phénomène d’antagonisme bactérien. Les antibiotiques sont des substances d’origine microbienne (sucres, protéines, aminoglycosides, etc.) qui inhibent (bactériostatiques) ou détruisent (bactéricides) les bactéries, les empêchant de se multiplier dans l’organisme. Contrairement aux antiseptiques, les antibiotiques exercent une action spécifique ( toxicité sélective ). Stella MORABITO – ECP – March 2008
  • 4. Dans l’ antiquité les moisissures étaient déjà utilisées pour traiter les infections. En Grèce, Inde, Serbie et Russie du pain ou des plantes moisies ainsi que du terreau chauffé étaient appliqués sur les blessures. 1870- Sir John Scott Burdon Sanderson, du St. Mary’s Hospital, observe le premier que des bouillons de culture attaqués par les moisissures ne développent pas de bactéries. Des travaux sont ensuite produits autour de ce constat par des scientifiques anglais et français (Pasteur, Joubert, Duchesne), en étudiant le Penicillium Glaucum . Mais peu d’attention est finalement accordée à ces découvertes. 1928 - L'anglais Fleming découvre le Penicillium Notatum et appelle pénicilline la substance inhibitrice de l’activité bactérienne, dont il comprend immédiatement le potentiel. Cependant, il n’arrive à purifier et isoler que de très faibles quantités, insuffisantes pour en tester l’efficacité en tant que médicament. 1940 - Deux chercheurs de l’université de Oxford, Howard Florey et Boris Chain, parviennent à cristalliser la pénicilline et à la stabiliser grâce à une technique de refroidissement (pénicilline G). Fleming, Chain et Florey obtiendront en 1945 un prix Nobel conjoint pour leurs découvertes. 1941 - 42 - Des méthodes industrielles de production de la pénicilline par fermentation de sous-produits de l’amidon sont développées aux US et contribuent à la fabrication de pénicilline pour guérir les infections des soldats au front de la seconde guerre mondiale. Il s’agit de la première application industrielle des biotechnologies 1944 - L'américain Waksman découvre la streptomycine  efficace sur le bacille tuberculeux et il obtient le prix Nobel en 1952. 1952 - Le chloramphénicol et la tétracycline sont isolés, ainsi que l’érytromycine. 1954 - On commence "à forcer" le bétail avec des antibiotiques et à conserver les aliments dans des solutions antibiotiques. 1956 - Apparaissent les premiers désordres provoqués par l'emploi inconsidéré des antibiotiques. Aujourd’hui – Une dizaine de familles principales d’antibiotiques sont connues et permettent de contrôler la quasi-totalité des bactéries. Le problème des résistances devient de plus en plus préoccupant. Stella MORABITO – ECP – March 2008
  • 5. Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://www.123bio.net/cours/antibio/modedaction.html Pénicillines, Céphalosporines, Bacitracine, Vancomycine Chloramphénicol, Erythromycine, Tétracyclines, Streptomycine Polymixine B Quinolones, Rifampine ADN : blocage de la réplication et De la transcription ACTIVITE ENZYMATIQUE Inhibition de la synthèse des métabolites essentiels
  • 6. Stella MORABITO – ECP – March 2008 Péname Clavame Carbapénème Céphème Oxacéphème Source: divers Classes Structures moléculaires Action - Indications Aminoglycosides (66%) (ex. streptomycine) Perturbent la synthèse des protéines Infections par le genre Haemophilus , brucellose, tularémie, peste, choléra Beta-lactamines (entre autres: pénicillines, céphalosporines) Perturbent la synthèse de la paroi Infections streptococciques, syphilis, gonorrhée et maladie de Lyme Chloramphénicols Inhibent la synthèse des protéines Méningite, fièvre typhoïde, typhus Lincosamides (Lyncomycine, Clindamycine) Antagonistes des chloramphénicols et macrolides Infections streptococciques et respiratoires Macrolides (entre autres érythromycine) Empêchent la synthèse des protéines Infections streptococciques, syphilis, infections respiratoires et mycoplasmiques Oxalidonones (Linézolid) Bloquent la production des protéines Classe découverte en 1987 Polypeptides (entre autres bacitracine et glycopéptides) Inhibent la synthèse de la paroi (Gram+) Infection des oreilles, des yeux ou de la vessie Quinolones Perturbent l’ADN et la reproduction ARN Infection des voies urinaires, prostatite bactérienne, diarrhée bactérienne, gonorrhée Sulfamides Interfèrent avec le métabolisme principal Infections des voies urinaires Tétracyclines Inhibent la synthèse protéique Syphilis, clamydioses, maladie de Lyme, infections mycoplasmiques et rickettsioses
  • 7. Les pénicillines ont pour formule chimique brute: R-C 9 H 11 N 2 O 4 S, où le radical R est une chaîne variable Le noyau principal est un cycle  -lactame, c’est-à-dire un lactame à structure cyclique hétéroatomique consistant de 3 atomes de carbone et un atome d’azote. Les cycles  -lactames prennent différentes dénomination en fonction de la nature du cycle adjacent. Dans le cas de la pénicilline le cycle adjacent est un cycle péname c.a.d. un cycle à 5 atomes soufré Stella MORABITO – ECP – March 2008 noyau  -lactame noyau thiazolidine Pénicilline
  • 8. Suivant la nature du groupe R nous distinguons plusieurs types de pénicilline, naturels ou hémi-synthétiques Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans
  • 9. PENICILLINES G et V (SENSIBLES AUX PENICILLINASES) :        - pénicilline G acido-sensible.      - pénicilline V acido-résistante PENICILLINES RESISTANTES AUX PENICILLINASES:        - méthicilline acidosensible.      - isooxazolylpénicillines acidorésistantes        (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline). AMINOPENICILLINES A ACIDORESISTANTES ET A SPECTRE ELARGI :        - ampicilline, amoxycilline.      - ciclacilline PENICILLINES ACIDOSENSIBLES A TRES LARGE SPECTRE :        - carboxypénicillines (ticarcilline, carbénicilline, témocilline)     - acyluréidopénicillines (pipéracilline, azlocilline, mézlocilline) Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://www.123bio.net/cours/antibio/lactames11.html
  • 10. La molécule de pénicilline G présente 9 insaturations : Le cycle benzène (phényle) : 4 insaturations, 1 pour le cycle et 3 doubles liaisons Les trois doubles liaisons C=O Le cycle  -lactame Le cycle thiazolidine Stella MORABITO – ECP – March 2008 Structure de la pénicilline V Cycle Phényle C 6 H 5 Structure de la pénicilline G Cycle Phényle C 6 H 5
  • 11. Carbone asymétrique du LACTAME portant l’azote: -NH > -C-S > -C=O > -H R Carbone asymétrique du LACTAME portant le soufre: -S > -N > -C-N > -H R Carbone asymétrique portant l’acide carboxylique: -N > -C-S > -C=O > -H S Stella MORABITO – ECP – March 2008 R R S Règle de Kahn, Ingold et Prelog Cycle Phényle C 6 H 5 * * *
  • 12. Rappel: une molécule chirale ne possède ni plan ni centre de symétrie . Si nous prenons deux enantiomères (stéréoisomères de configuration image l’un de l’autre dans un miroir), la molécule sera chirale si elle n’est pas superposable à son image dans un miroir. Dans l’exemple de la pénicilline V, ci-dessous, la molécule est CHIRALE car elle n’est pas superposable à son image dans un miroir. La molécule de pénicilline V ne possède aucun élément de symétrie, ce qui permettrait l’existence d’un composé méso et réduirait ainsi le nombre de stéréoisomères possibles. Dans la pénicilline V il y a donc 2 3 = 8 stéréoisomères de configuration . Stella MORABITO – ECP – March 2008 Pénicilline V
  • 13. Stella MORABITO – ECP – March 2008 L’acide 6-aminopénicillanique (6-APA) représente la structure de base des pénicillines. Il peut être substitué par acylation sur sa fonction aminée pour donner naissance à des dérivés qui se distinguent par pharmacocinétique, stabilité, spectre antibiotique et résistance aux  -lactamases. Il est également la brique de base de toutes les pénicillines d’hémi-synthèse. Les pénicillines naturelles, comme la benzylpénicilline (pénicilline G) et la phénoxyméthylpénicilline ( pénicilline V) ont une activité chez les dérivés dont la configuration est (5R) et (6R) . Les pénicillines hémi-synthétiques préparées à partir de l'acide 6-aminopénicillanique ont des centres de chiralité ayant la même configuration que les dérivés naturels. * * * Acide 6-aminopénicillanique (5R, 6R) R R 2 diastéréoisomères Actifs: 2R, 5R, 6R 2S, 5R, 6R
  • 14. Le chimiste Woodward a démontré (1940) que la pénicilline V est assez facilement hydrolysable à la fois en milieu acide et basique, ce qui illustre la fragilité de cette molécule. En général: il y a deux fonctions amides une fonction amide tertiaire et une secondaire. La plus instable étant la secondaire, c’est elle qui subira l’hydrolyse en premier: Stella MORABITO – ECP – March 2008 Amine Amide tertiaire Amide secondaire Hydrolyse de l’amide secondaire Donne de l’acide 6-aminopénicillanique
  • 15. En milieu basique, le carbone électrophile de l’amide est attaqué par l’ion hydroxyde OH- S’en suit un départ de l’amine résultante Un mécanisme de typé addition – élimination a lieu Les produits obtenus sont un carboxylate (base conjuguée de l’acide carboxylique) et une amine (en l’occurrence l’acide 6-amino pénicillanique) Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://centrale-supelec.scei-concours.org/CentraleSupelec/2006/PC/sujets/chimie.pdf R L = cycle pénicillanique carboxylate Amine = acide 6-aminopénicillanique
  • 16. Les pénicillines, et plus généralement les  -lactamines, agissent en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne (peptidoglycane) et sont donc actives sur les bactéries qui ont un taux élevé de reproduction (action bactéricide: les bactéries meurent car elles n’arrivent pas à se dédoubler donc à se reproduire). Elles sont particulièrement efficaces contre les bactéries Gram+ Stella MORABITO – ECP – March 2008 Gram + Gram -
  • 17. La paroi des bactéries est constituée par le peptidoglycane (ou muréïne) qui donne forme et rigidité à la bactérie (en particulier G+) et l’empêche d’exploser suite à des phénomènes osmotiques Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans G- membrane externe peptidoglycane Membrane cytoplasmique G+ Au contact direct de la membrane cytoplasmique
  • 18. Le peptidoglycane (ou muréine) est un polymère constitué de sucres et aminoacides. Les sucres sont liés entre eux par des liaisons osidiques et les aminoacides contribuent à relier chaque chaîne via des ponts peptidiques Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans Liaison osidique N-acetylmuramic acid (NAM) Pont peptidique N-acetylglucosamine (NAG) Liaison osidique  (1  4)
  • 19. Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans L-alanine D-alanine D-glutamic acid L- lysine or DAP L-alanine D-glutamic acid L- lysine or DAP D-alanine M G G G G M DAP = diaminopimelate D-alanine La TRANSPEPTIDASE (enzyme bactérienne) intervient pour lier DAP à D-Ala. La penicilline inhibe la formation des ponts peptidiques en se liant à la transpeptidase (PBP). Chaîne peptidique Pont peptidique
  • 20. La transpeptidase est un enzyme qui catalyse la réaction de création des ponts peptidiques, indispensable lors de la biosynthèse de la paroi cellulaire de la bactérie. La pénicilline peut réagir avec cet enzyme ( En-OH ) et ainsi l’inactiver. En bloquant la synthèse de la paroi, la cellule n’est plus capable de se diviser et de former de nouvelles bactéries. Stella MORABITO – ECP – March 2008 Fixation de la pénicilline dans le site actif de la PBP par acylation Inactivation de l’enzyme EnOH Source: http://centrale-supelec.scei-concours.org/CentraleSupelec/2006/PC/sujets/chimie.pdf Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans
  • 21. Hydrolyse du cycle lactame par la fonction hydroxyle libre de l’enzyme (En) Stella MORABITO – ECP – March 2008 Fonction hydroxyle Amide tertiaire du cycle  -lactame Source: http://centrale-supelec.scei-concours.org/CentraleSupelec/2006/PC/sujets/chimie.pdf
  • 22. Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://fr.wikipedia.org/wiki/Penicilline#Biosynth.C3.A8se
  • 23. Des méthodes permettant la synthèse totale des  -lactames ont été mises au point. Une des difficultés liée à la préparation du cycle  -lactame, est sa grande fragilité et son extrême sensibilité à l'hydrolyse. Parmi les différentes voies d'accès aux b-lactames, la réaction de Staudinger utilise la cycloaddition [2+2] entre une imine et un cétène. Il existe une version diastéréosélective de cette réaction qui utilise comme auxiliaire chiral une oxazolidonone d’Evans. Stella MORABITO – ECP – March 2008 http://www.faidherbe.org/site/cours/dupuis/anhychld.htm#staudinger
  • 24. Beaucoup d'antibiotiques sont fabriqués industriellement par hémi-synthèse à partir d'un substrat commun, l'acide 6-aminopénicillanique, obtenu à partir du champignon penicillium chrysogenum . Stella MORABITO – ECP – March 2008 http://www.faidherbe.org/site/cours/dupuis/amidesd.htm#21
  • 25. Imperméabilité de la paroi bactérienne La paroi de la bactérie ne laisse plus passer les  -lactamines Inactivation enzymatique Des enzymes sont produits par les bactéries, les pénicillinases ou les  -lactamases, et inhibent l’action de la pénicilline Modification de la cible Les PBP (Penicillin Binding Proteins) sont altérées afin de réduire leur affinités aux pénicillines Stella MORABITO – ECP – March 2008
  • 26. Les β-lactamases , dont la pénicillinase fait partie, sont en grande partie responsables de la résistance des bactéries aux β-lactamines car elles hydrolysent le cycle β-lactame de l'antibiotique, le rendant ainsi inactif, avant que celui-ci ne se fixe sur les protéines liant les pénicillines (PBPs) Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans
  • 27. La résistance naturelle est un caractère spécifique partagé par toutes les souches de la même espèce. Les spectres d’action des différents antibiotiques sur les différentes espèces de bactéries sont connus. En revanche la résistance acquise différencie les souches d’une même espèce. La résistance a un caractère héréditaire liée à: une mutation dans un gène de la bactérie ou L’acquisition d’un nouveau gène par l’intermédiaire d’un PLASMIDE, c.a.d. un petit fragment d’ADN transmis par une autre bactérie. Des espèces différentes peuvent même échanger des gênes de résistance. Il existe également des transposons, ou « gènes sauteurs » qui se dédoublent et sautent sur le gène d’une autre bactérie pour donner naissance à des mutants. L’utilisation massive d’antibiotiques, chez les animaux comme chez l’homme, exerce une pression de sélection qui favorise l’apparition de souches résistantes. Stella MORABITO – ECP – March 2008
  • 28. Stella MORABITO – ECP – March 2008 France Europe Source: http://www.cpam-dordogne.fr/2professionnels/thema/TDR/tableau.htm Doses d’antibiotiques par jour pour 1000 habitants Source: http://www.cpam-dordogne.fr/2professionnels/thema/TDR/tableau.htm The Lancet, vol. 357, 9 Juin 2001 Doses d’antibiotiques par jour pour 1000 habitants
  • 29. Procédé de culture « en profondeur » Cuves cylindriques de 20-40.000 L. en acier inoxydable Avant l’utilisation les cuves sont stérilisées avec de la vapeur à haute température Souche utilisée = Penicillium crysogenum Nutriments = sources de carbone (glucose); source d’azote (NH 4 + / NO 3 - ; acides aminés et sels minéraux) Le penicillium est exigeant en oxygène. L’air introduit est stérilisé afin qu’aucun bactérie ou microorganisme ne contamine la culture Le liquide de culture est agité pour mélanger le contenu et distribuer équitablement nutriments et oxygène La température doit être monitorée pour éviter la surchauffe qui tue le Penicillium. La diminution de la température s’effectue en pompant de l’eau froide dans la gaine externe du réacteur L’acidité doit être constamment monitorée pour éviter des excès létaux pour le penicillium. Le pH est corrigé par rajout d’acides ou de bases. Après un certain temps de croissance, suivi par la production d’antibiotique, le contenu est sorti de la cuve, filtré et élaboré pour en extraire le principe actif. La cuve est ensuite nettoyée et stérilisée, et le processus recommence (tous les 6-8 jours). Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://www.biotopics.co.uk/microbes/penici.html
  • 30. Stella MORABITO – ECP – March 2008
  • 31. Servicevie.com, Dossiers, Les classes d’antibiotiques , 10.03.2003 http://www.servicevie.com/02SANTE/Dossier/Dossier10032003/dossier10032003.html   La croisée des chemins Paris (cdcp), Les antibiotiques en question http://cdcp.free.fr/dossiers/antibio/antibio.htm   John C. (Jack) Brown, What the Heck is Penicillin?, July, 2001 http://people.ku.edu/~jbrown/penicillin.html   L’encyclopédie de l’Agora, Antibiotique , Dossier, 2006 http://agora.qc.ca/mot.nsf/Dossiers/Antibiotique   123bio.net, Biologie et Recherche, Cours : les différentes classes d’antibiotiques http://www.123bio.net/cours/antibio/index.html   Ernst B. Chain, The chemical structure of the penicillins , Nobel Lecture, March 20, 1946 http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/chain-lecture.pdf   Dorothy Crowfoot Hodgkin, The X-ray analysis of complicated molecules , Nobel Lecture, December 11, 1964 http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1964/hodgkin-lecture.pdf   Wikipedia, Beta-lactam antibiotic http://en.wikipedia.org/wiki/Beta-lactam_antibiotic   Wikipedia, Penicillin http://en.wikipedia.org/wiki/Penicillin   Wikipedia, Pénicilline http://fr.wikipedia.org/wiki/Penicilline   Wikipedia, Découverte de la pénicilline http://fr.wikipedia.org/wiki/D%C3%A9couverte_de_la_p%C3%A9nicilline   Brian G. SPRATT, Properties of the Penicillin-Binding Proteins of Escherichia coli K 12 , European Journal of Biochemistry, 72, 341-352 (1977)   Wikipedia, Peptidoglycane http://fr.wikipedia.org/wiki/Peptidoglycane   Hagop Demirdjian, Gilles Camus, La Pénicilline. Découverte d’un antibiotique http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/penicilline.htm   Hagop Demirdjian, La pénicilline II. Détermination de la structure et synthèse d’un antibiotique , Oct. 2006 http://culturesciences.chimie.ens.fr/dossiers-dossierstransversaux-Sante-Penicilline_Synthese_Antibiotique_Demirdjian.html   Stella MORABITO – ECP – March 2008
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