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Hépatite virale
   chronique C
Chez la population
     générale ,
   les dialysés
et le gref fé rénale
        Pr Arbaoui
 Hépato-gastroentérologue
       CHU Tlemcen

       11 Avril 2013
   FMC HEPATITE VIRALE C
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
3
VIRUS HEPATITE C
                                               Découverte du virus en 1989
                                               ARN monocaténaire
Dans les années 70 Harvey J. Alter,            Famille des flaviviridae ;
grâce a la sérologie HAV et HBV a              genre hépacivirus
démontrer que 90% des hépatites post-           6 génotypes et un grand
transfusionnelles étaient nonA / nonB.         nombre de sous types



        Capside                        Hélicase         Polymérase
                                                        Polymé
                  Enveloppe            Protéase
                                       Proté

   5’        C    E1    E2-NS1
                        E2-      NS2     NS3      NS4    NS5              3’




                       Q-L Choo, G. Kuo, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989
                           Choo,    Kuo,
EPIDEMIOLOGIE




                particule virale
-                                                                              R   C
                                      c a p on                                      As                                    E   Y
                                    é a ti
                               :

                                                  Synthè se         Proté ines           se                               P   T
                                   D id
                             t



                                                                                              mb
             en




                                     s           de proté ines     structurales                    la g                   L   O
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                                                                                                          e Libé ration
                          n
                   tr n



                                                                   Proté ines non                                         I   P
       a t ch


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                                                                    structurales
                      P
   f ix t t a




                                                                      (ARN pol)                                           C   L
       A




                                                                                                                          A   A
                                                                    ARN                                                   T   S
                                                                    ARN
                                                                     ARN                                                  I   M
                                                                     ARN                                                  O   I
                                                          Ré plication de                                                 N   Q
               Cytoplasme
                                                           l'ARN viral                                                        U
                                                                                                                              E
                                    Noyau



Ré cepteur
Menbranaire
CD81, LDL




                                                                                    HEPATOCYTE
www.thegicompany.com/graphics/ghepC.gif
Prévalence de l’hépatite C dans le monde




                 1–2.5%




          >10%            2.5–10%   1–2.5%

                                      WHO. Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 41
Genotypes :distribution géographique


                        1a, 1b,                                 2, 1b
 75%                     2, 3
1a, 1b
                                      4               1a, 1b,
                                          3             3, 6

                                  4

         1a, 1b, 2, 3
                                  5                            1a, 1b, 3




                                                    1. Hoofnagle J. Hepatology 2002; 36: S21
                                                 2. Zein N. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 223
                                              3. Alter M, et al. N Engl J Med 1999; 341: 556
Year   Population     Units Donated   Anti-HCV +


2003       -           300 000          0.44%
2004       -           300 000          0.46%
2005       -           300 000          0.38%
2006       -           300000           0.43%
2007       -           300 000          0.41%
2008     -             384 450          0.48%
2009     34 262 963    409 067          0.21%
2010     36 368 841     414 001         0.21%
Histoire Naturelle
  une maladie
   silencieuse
HEPATITE C : Aspects Cliniques


. Incubation : 6 semaines (4 - 12)
. Hépatite aiguë sans caractère spécifique
             - asymptomatique : 90% cas
             - avec ictère      : 5- 10 % cas
             - Fulminante       : 1/10000 cas ?
HEPATITE C : Histoire Naturelle
                                                 Variations Individuelles
 Lente




                                        ≥30 ans après l’infection
                              Sexe féminin ; jeune age
progression de l’infection




                                                                                                             Decompensation (20%)



                             Contage         Hépatite         Infection         Hepatite              Cirrhose                 CHC
                                              aiguë          chronique         chronique               (20%)
                             4 a12 S                                                                                        (1–4% / an)
                                                               80%

                                          Infection Guérie                      Hepatite                         progression lente
                                        spontanément (20%)                       stable                                (~75%)




                                                                ≤20 ans après l’infection
 Rapide




                                                              Alcool, co-infection HIV ou HVB

                                                                                            Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41
Facteurs de risque d’évolution cirrhogène

Age à l’infection               Surpoids
Sexe Masculin                   Alcool
Co-infection VIH                Stéatose
Co-infection VHB                Tabac - cannabis
Immunosuppression               Surcharge en Fer
Activité hépatique              Insulino-résistance
                      Charge
                      Virale
                     Génotype
Expression Clinique de l’infection virale C

                 Infection par le virus


   Guérison                                 Manifestations
     20%                                   extra-hépatiques
                                Hépatite
                                 active


                   Asthénie
Asymptomatique
                                                   Décès
Forte association                                                  Association possible
                                                                   Ulcer cornéen (Mooren ulcers)
Cryoglobulinémie mixte 40-90%
                                                                   Thyroïdopathie
Syndrome sec            10%
                                                                   Lichen plan
                           10%
Désordres Lymphoprolifératifs
                                                                   Fibrose pulmonaire
Porphyrie cutanée tardive
                        1-2%
                                                                   Diabète type 2
Glomérulonéphrite
                      5-10%                                        Vasculite systémique (PAN, polyangéite
membranoproliferative                                              microscopique)
                                                                   Arthralgies, myalgies,
                                                                   Polyarthrite inflammatoire
Neuropathie cryoglobulinémique 5-9%                                Thrombocytopénie Autoimmune

Vasculite (leucocytoclastique)




                          Cleveland clinic journal of medecine november 2005
Fortuite      (bilan de santé, don de
                        Autre circonstance de
Démarche                                        sang, bilan pré-transfusionnel)
                             découverte
diagnostique             (dont asthénie)
(anomalie des
tests
hépatiques,
complication
                            16,5%            41,1%
de cirrhose,
bilan d’un
                17,6%
carcinome                            24,8%
hépato-
cellulaire)




                                                Facteurs de risque

                                                                      11- BEH 16-17/2003
C


  MODES DE
CONTAMINATION

‫كيفية انتقال العدوى‬
Risque
 élevé
Risque
                                                                                                     élevé




Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002. gasrœnterol clin Biol. 2002: B 144 -151
                           Dhumeaux D : L’hépatite C en France. Gastroenterol Clin Biol 2 ; 26 : B133-B137.
Risque de transmission
       Source de risque :       par piqûre d’aiguille :
   Accidents percutanés :      HCV ≈ 1-5 %
    piqûres, coupures…          HBV ≈ 10-30 %
   Projection de sang ou       HIV     ≈ 0,3 %
    liquide contaminé sur les
    muqueuses oculaires,
    nasales, buccales...
   Exposition au sang d’une
    peau présentant une
    dermatite chronique
TRANSMISSION SEXUELLE



                 Contamination possible

                 Le risque faible <2% <
Contacts
sexuelles        VHB et VIH
                 Risque  8%: Partenaires
                 Xples, HIV ou MST
Qu’en est-il de la transmission verticale (mère/enfant) ?
   Transmission verticale                                Risque global < 5%

                                    Transmission certaine, mais d’amplitude très
                                    variable selon le statut maternel :
   Mère                                  5% pour les mères virémiques , VIH

                                          négatives
                                         20-30% pour les mères VIH positives.



                                     Mères consommatrice de drogues IV (8 – 10%)


                                     L’allaitement ne semble pas exposer au
            enfant
                                    risque de transmission.



                                                                                    Yeung. Hepatology 2001;34:223-229
                       Roudot-Thoraval F : Epidémiologie de l’hépatite C. Hépatite C. EDK Editions méd. Et scient. 2004: 49-67
Pourquoi dépister

             Qui dépister ?



DEPISTAGE
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
1.L’hépatite C: du dépistage au traitement.Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 10
2.Dépistage de l’hépatite C.population à dépister et modalités du dépistage. Recommandations du comité d’experts réuni par l’ANAES.
WWW.anaes.fr
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
Patients ayant un
                                                                                 antécédent d’ictère non
                                                                                 expliqué
                                                                               Patients ayant une élévation
                     Symptômes                                                 des transaminases

                                                                                 Patients ayant une
                                                                                 asthénie importante


                          Dépistage systématique en cas d’AES* (prof. de santé)
.Hépatite C. dépistage. Mémo à l’usage des médecins. document à l’usage des médecins édité par le CFES. Déc. 2001
Comment dépister
  l’hépatite C ?
QUELS BILANS DEMANDER ?
 Devant à un patient asthénique et/ou appartenant à une
                  population à risque




                                                       Sérologie de

                                                        l’hépatite C

                                                         recherche

                                                        Ac anti VHC

                                                          ( test Elisa)

1.L’hépatite C: du dépistage au traitement. Questions et réponses.
Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 12
2.Hépatite C.Dépistage,clinique,prise en charge et conseils aux patients.
document à l’usage des professionnels de santé .Août 2001. P 16
Que faire devant une sérologie C positive ?

                      Sérologie VHC +



                        ARN du VHC (PCR )


              -                            +
Patient ayant guéri         Infection par le VHC nécessitant
Spontanément                 une prise en charge spécialisée
Contrôle a distance                 Orientation hépatologue
AC anti VHC




Positif                             Négatif

                                       Immunodéprimés
               PCR temps réel          Greffe
                                       Dialyse
                (ARN du VHC)



Positive 80%                    Négative 20% = Guérie
AC anti VHC




          Positif                 Négatif

                                            Immunodéprimés
                                            Greffe
                    PCR
                                            Dialyse


  Positive 80%                      Négative 20% = Guérie
                    Génotype


1-4-5-6                                       2-3
GÉNOTYPAGE
Technique d’hybridation avec de sondes spécifiques de ≠ types :
      Détermination de la durée du traitement
      La dose de la ribavirine
      Les procédures du suivi virologique
      Prédire la réponse aux traitement


                      PCR
                                                             1a
                                                        1b
                                                   2a




                                                             2b
                                                        3a
                                                   3b

                                           5
                                               4             6 génotypes
Evaluer la fibrose hépatique avant TTT

                                               Génotype viral


                    Génotype 2 ou 3                                Génotype 1,4,5,6)


       En l’absence de co-morbidités ++
                       =
                 Traitement
                                                                   PBH ou tests non Invasifs


                                                       ≥ A2F2                            ≤ A1F1
                                                           =                                =
                                                      Traitement                       Suivi sans
                                                                                       traitement
Conférence de consensus, Paris, Février 2002
Evaluation de la fibrose hépatique
 Evaluation de la fibrose hépatique
Comment mesurer ?
    PBH
                     FIBROTEST®
                - α 2 macroglobuline
                - Haptoglobine
                - Apolipoprotéine A1
                - Bilirubine totale
                - γ GT




                        Elastométrie
Fibroscan
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
Sang capillaire




            Détection de l’AgHBs et de l’anti VHC
               Sensibilité et Spécificité > 95 %

L’ARN du VHC a été retrouvé sur buvard chez 60 des 62 (97 %)
patients ARN du VHC+ et quantifié sur 55 (89 %) prélèvements
                                                       EASL 2010 – Villar LM, Brésil, abstract 635 actualisé
                             EASL 2010 – Tuaillon E, France, abstract 1056 actualisé et HEPATOLOGY 2010
Quel bilan effectué avant le traitement ?                     (1)




Bilan biologique
    Hémogramme, TP
    ASAT, ALAT, PA, γGT, bilirubine
    Glycémie (HbA1C), créatininémie, uricémie, cholestérol,
     triglycérides
    TSH, Ac anti-thyroïdiens
    Ferritinémie, CSS
    Ac anti-tissus
    βHCG
    Charge virale C (génotypes 1 et 4)
    AgHBs, AcHBc, AcHBs, HIV
Quel bilan effectué avant le traitement ?    (2)




   Bilan cardiologique
      Si ATCD personnel cardiaque, ou diabète
      Systématique après 50 ans
   Bilan ophtalmologique
      Si diabète ou HTA
   En cas de cirrhose
      Echographie hépatique + AFP
      FOGD : HTP ?
      Autres
Contre Indications au Traitement par bithérapie
              pegylé (peg + riba )

      Patients âgés
      Comorbidités sévères : Cardiopathie, insuffisance
       rénale, insuffisance hépatique, insuffisance
       respiratoire, épilepsie mal contrôlée, diabète mal
       contrôlé, cytopénie sévère, infection VIH mal
       contrôlée
      Toxicomanie active, maladie alcoolique non
       sevrée.
Hépatite C
     et
Maladie rénale
 chronique



      Pr B. ARBAOUI
       Pr B. ARBAOUI
 Hépato-Gastroentérologue
  Hépato-Gastroentérologue
 CHU Tlemcen 11-04-2013
 CHU Tlemcen 11-04-2013
Hépatite C et Dialyse : Introduction


           Problème fréquent (prévalence 5-50%)
           Prévalence décroît en Europe de l’Ouest mais reste
            élevée dans certaines zones géographiques dont le
            Maghreb.
           Incidence en France : 0,4%
           Risques de contamination
             Ancienneté dialyse , transfusions ?
             Défaut des règles de sécurité :Transmission
              nosocomiale +++
 Risque de transmission par piqure d’aiguille (AES) : hépatite aigue
 Non respect des règles universelles d’hygiène
 Transmission manuportée par le personnel ARN viral retrouvé sur
  les mains des soignants ( Alfurayh Clin.Nephrol 2001 )
 Partage de matériel médical entre les patients
       • Tensiomètre
       • Lecteur de glycémie capillaire
       • Flacon d’héparine multi dose
       • Flacon d’EPO multi dose
 Désinfection insuffisantes des surfaces
 Désinfection insuffisantes des instruments
Hémophilie
            UDVI
       Hémodialysés
      Clinique MST
Population générale
      Chirurgiens
   Femme enceinte
          Militaires
                       0   10     20    30   40   50   60    70   80      90
                                Pourcentage moyen des Ac Anti-VHC Positif
France, Sauné, Nephrol dial transplant 2011:
        Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie



                      Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
.Hémophiles: 31%
(B. Bencheikh, Thèse de DEMS 2006)


.Femmes enceintes (Alger) : 0.3%
 (IPA,1997, n= 6500)

.Hémodialysés: 23.8%
 (Enquête Nationale, 2008, 7503 sérums)
(Fissel et al Kidney Int 65:2335; 2004)
Knoll et al ; Pereira et al, Espinosa et al NDT 2001, Wang S et al Perit dial Int 2008
Espinosa et coll., 2000 ; Salama et coll., 2000
Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle


      1470 malades suivis 6 ans                    VHC – (81%)
                                                   VHC + (19%)
30%
                                                   p<0,01
20%

10%                                                                    9%
                                           6%


              Décès                        CHC                     Cirrhose

                      Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,57
                                             Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000
                                             Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007
Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle


      1470 malades suivis 6 ans                       VHC – (81%)
                                                      VHC + (19%)
30%
                                                      p<0,01
20%

10%                                                                      9%
                                             6%


               Décès                         CHC                     Cirrhose


                        Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,57
1.Stehman-Breen et al)                         Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000
2.Pereira et al ; Knoll et al)                 Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007
Guideline    1.1 QUELS PATIENTS ATTEINTS DE MRC TESTER         Niveau de
1                            POUR VHC ?                        preuve
1.1.1       Tout patient atteint de maladie rénale chronique   faible
1.1.2       1- Patients en hémodialyse chronique (MRC stade    forte
            5D)
            2- Les Candidats à une transplantation rénale
              1.2 TESTER POUR L’HÉPATITE C LES PATIENTS EN
                        HÉMODIALYSE CHRONIQUE
1.2.1       1-Lors d’une Séance inaugurale                     forte
            2-Les patients transférés d’une autre unité
            d’hémodialyse
        a   Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC basse, modérée
                                 ELISA 3 ème puis l’ARN du VHC
        b Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC élevée, modérée
                                                ARN DU VHC
Guideline                     A quel rythme?                       Niveau de
1                                                                  preuve
              Retester tous les 6 à 12 mois les patients           Modérée
1.2.2         hémodialysés si anti-VHC Négatifs (ELISA 3 ème
1.2.3         Hémodialysé :                                        forte
              en cas Elévation inexpliquée des
              transaminases : recherche ARN du VHC
1.2.4         Lors d’un épisode d’hépatite C nosocomiale :         forte
              Tous les patients potentiellement exposés
              doivent
              effectuer un ARN du VHC

            a Si 1 er test négatif : un 2 éme test (ARN du VHC )   Faible
              doit être fait à 12 semaines
Projet COMPAQH 2009, Pratique clinique :
Prise en charge des patients hémodialysés,CAHIER DES CHARGES
Evaluation de la fibrose hépatique

                     Cirrhose post HVC évidente ?
                    Bilan hep , morphologique , fogd

                   Non                                 Oui : F4


           Biopsie hépatique                               Tests non
                                                            Invasifs
         Temps d’occlusion veineuse                       Non encore
                                                             validés
Normal                           Anormal

Transpariétale             Transjugulaire
   Comparaison du Fibrotest ® , de l’APRI et du FIB-4 aux résultats de la
    biopsie hépatique chez des patients hémodialysés (n = 51) ou
    transplantés rénaux (n = 59) VHC +

                                  Se       Sp      VPP      VPN      AUROC         p

                  F2–4            0,50    0,69     0,54     0,65       0,60       0,02
     FIB-4        F3–4            0,53    0,65     0,31     0,83       0,60        NS
                  F4              0,57    0,62     0,11     0,95       0,60        NS
                  F2–4            0,56    0,63     0,56     0,69       0,67      0,001
     FibroTest®   F3–4            0,42    0,84     0,42     0,84       0,69      0,004
                  F4              0,25    0,94     0,15     0,89       0,75       0,01

     Etant donné les mauvais résultats du Fibrotest®, de l’APRI et du FIB-4 pour
    déterminer les différents stades de fibrose, la biopsie du foie reste nécessaire
    dans cette population          AASLD 2009 – Fontaine H., Paris, Abstract 1640 actualisé
2- EPIDÉMIOLOGIE DU VHC CHEZ LE TRANSPLANTÉ RÉNAL
Evolution de l’histologie hépatique après transplantation rénale ( HCV+ )

     51 malades avec paire de biopsies (3-5 ans) : Fibrose
  40%                                                            Facteur de risque
                                                                  d’aggravation :
  30%
                                                                   score Fibrose
                                                                      initiale
  20%

  10%                                                  Kamar et al, Am J Transplant 2005

                Aggravation    Stabilité      Amélioration
Greffe rein

VHC +             Greffon rénal + immunosuppression
           Pas ou
            Pas ou                                    Hépatite
                                                      Hépatite
           peu de
            peu de                                       peu
                                                         peu
           fibrose
            fibrose                                    sévère
                                                        sévère
VHC+                  Greffon rénal + immunosuppression

            F2F3/
             F2F3/                                 Surmortalité
                                                    Surmortalité
           cirrhose
            cirrhose                                 hépatique
                                                     hépatique
Hépatite C et transplantation rénale

         - Pertes plus fréquentes de greffons:
              - GNMP liée au VHC 20 à 30% :rechute ou de novo
              - Risque de rejet et IFN
         - Impact négatif sur survie globale: Diminution de la survie
                                                                  80%
                             80%                        P<0,001
                                              65%
                             60%

                             40%

                             10%

                                            VHC +                 VHC -
3
 Cruzado, AJT 2003                 Forman, JASN 2004
                                   5

4
 Bruchfeld, Transplantation 2004   Fabrizzi, AJT 2005
                                   6                               Mathurin et al, Hepatology 1999
Causes de mortalité après transplantation rénale
            à la Pitié-Salpêtrière




                                    Mathurin , Hepatology 1999
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
Traitement


                  Pr B. ARBAOUI
                   Pr B. ARBAOUI
             Hépato-Gastroentérologue
              Hépato-Gastroentérologue
             CHU Tlemcen 11-04-2013
             CHU Tlemcen 11-04-2013
LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉS
              Réponse virologique soutenue
                                    Antiviraux d’action
                                     directes (DAAs)    70%

                                                        55%

                       41%

           16%
  6%

IFN 6 m.   IFN 12 m. IFN + Riba PEG IFN + Riba                                           AP + PEG IFN + Riba
 1989       1994      1998                           2001                                                  2012
                                      1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
                                           3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
                                  5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
                        7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14
Hépatite chronique C


          Fibrose                         F0-F1               F2-F3-F4


                                     Motivation
        Si critères                   Critères
                                    d’évolutivité
                                     Symptômes

* Proposition AFEF: traitement HCV Genotype 1                            http://www.afef.asso.fr
F0-F1-F2             IL28B                       F3-F4


           CC                Non - CC

        Bithérapie              Tri               Tri
        4 semaines           thérapie          thérapie

  RVR           Non RVR

   Bi              Tri
thérapie        thérapie
                                        http://www.afef.asso.fr/
Mesures générales

   Expliquer les règles de précaution pour éviter la transmission

   Éviction de l’alcool / médicaments et phytothérapie
    hépatotoxiques

   Lutter contre le syndrome métabolique: (réduire poids ,équilibrer
    diabète)

   Vitamine D ; Café! > 2 tasses par jour ( diminution de mortalité
    dans les maladies hépatiques chroniques!!! )

   Vacciner contre l’hépatite B , Dépistage familial ,Soutien
    psychologique (expliquer, rassurer)
Peginter feron alfa-2a (40KD)               Ribavirine
            PEGASYS

                    OU                  +

                                            Voie Oral
    1 injection sous cutanée /semaine         2 fois/jour
     Optimal duration of treatment should be based on the viral genotype

    Genotype 1/4                            PegIFN alfa-2a             PegIFN alfa-2b
    PegIFN dose (weekly)                          180 µg                    1.5 µg/kg
    RBV dose (daily)                      1000 mg if ≤ 75 kg            800 mg if ≤ 65 kg
                                          1200 mg if > 75 kg         1000 mg if > 65 to 85 kg
                                                                    1200 mg if > 85 to 105 kg
                                                                       1400 mg if >105 kg
    Planned duration                              48 wks                     48 wks


    Genotype 2/3                            PegIFN alfa-2a              PegIFN alfa-2b
    PegIFN dose (weekly)                          180 µg                    1.5 µg/kg
    RBV dose (daily)                              800 mg                     800 mg
    Planned duration                              24 wks                     24 wks


Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
15-20%



                  RVS: 89 %        RVS: 75 %   RVS: 29-44 %
                                               Vs 17-28% (48 Sem)
OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77                                 Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3

           Treatment start
           HCV-RNA-level                                        No shortened duration for F3/F4
                                                                Metabolic Syndrom
                                                                No data for normal transaminases

           Week 4
     HCV-RNA-determination
                                                                *extended therapy in case of slow response is
                                                                currently studied


   HCV-RNA
                          HCV-RNA
 < 12-15 IU/ml
                        < 12-15 IU/ml
    RVR+                                           Week 12
                                                                               DELTA HCV RNA*
                                              HCV-RNA-determination                < 2 log

    +
                                         HCV-RNA
    Initial
  HCV-RNA                               > 12-15 IU/ml
        5
< 8x 10 IU/ml

   Basse
                                                                                              Treatment
                                                                                           discontinuation



16 weeks of             24 weeks of     48 weeks of
                                           HCV-RNA
                                         > 12-15 IU/ml
  therapy                 therapy          therapy

                                                                                                                     73
                                                                                        Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
Facteurs liés au
                                   traitement
                              Compliance au traitement
                                 Effets secondaires
                                         RVR
Facteurs liés à l’hôte
          Age ,Sexe
      Origine ethnique
            BMI                       GUERISON
  Maladie hépatique sous-
                                      GUERISON
jacente (Fibrose, Stéatose)
Insulino-résistance (homa )
     Génotype IL 28B
       Proteine IP 10
       Carence vit D
                                                         74
   Identification en 2009 (études du
                                         100
                                               RVS                       T/T
    génome humain)
                                          90                              T/C
   2 polymorphismes (rs12979860 et       80                              C/C
    rs8099917) situés en amont du
                                          70
    gène de l’IL-28B sur le
                                          60
    chromosome 19
                                          50
   Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ;
                                          40
    rs12979860 correspond à 3
                                          30
    phénotypes: CC, CT ou TT
                                          20
•   IL28B : facteur prédictif       de    10
    réponse en bi et tri-thérapie          0
                                                Européens   Africains   Hispanique   Ensemble

                                                Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-
113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois
                                        par bithérapie
                             70
                                         60,5
                             60
                             50
                                                                    40
                     % RVS




                             40
                             30                                                                20
                             20
                             10
                             0
                                    HOMA<2                  HOMA 2-4                   HOMA>4


Romero-Gomez et al. Insulin Resistance Impairs Sustained Response Rate to Peginterferon Plus Ribavirin in Chronic Hepatitis C
Patients. Gastroenterology 2005;128:636-641.
Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la
                            vraie vie : étude HEPATYS
•        Etude longitudinale multicentrique
         et prospective                                                   80
                                                                                   80 %
                                                                                                  74 %   RVS chez le patient naïf
•        2 101 malades atteints d’hépatite chronique C inclus                                                             56 %       59 %
                                                                          60                                  52 %
         (naïfs : 70 %) , 8 % F0 , 17 % F4
•        PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 %                          40


                                                                          20

                                                                           0
         RVS en fonction de la Fibrose chez le patient naïf             Génotype       2            3           1          4           5
                                                                               n      144          262         432         75         17
    100       81 %
    80                   71 %
                                     59 %                                100        92 %
                                                                                              RVS en fonction , âge , génotype 3
                                                 56 %
    60                                                                                            80 %
                                                             45 %         80
                                                                                                                          65 %
                                                                                                              63 %
    40                                                                    60
                                                                                                                                      46 %

                                                                          40
    20
                                                                          20

     0                                                                      0
                                                                                   < 30 ans      30-40 ans   40-50 ans   50-60 ans   > 60 ans
                F0         F1          F2          F3          F4                  (n = 24)      (n = 127)   (n = 153)    (n = 34)   (n = 11)
             (n = 83)   (n = 201)   (n = 261)   (n = 131)   (n = 118)
                                                                                              AASLD 2007 – Bourlière M, France, Abstract 285
QUELLE BITHERAPIE PEGYLEE UTILISEE ?
     Patients naïfs souffrant d’hépatite chronique C de génotype 1

                                               Etude IDEAL*
                   (Individualized Dosing efficacy vs. flat dosing to
                   Assess optimaL Pegylated Interferon Therapy )




*New England Journal of Medecine, 2009, 361, 580-93
MÉTHODOLOGIE DE L’ÉTUDE IDEAL

   Etude clinique (Phase IIIb) multicentrique (118 centres US) prospective
   randomisée avec 3070 patients adultes naïfs atteints d’hépatite C chronique, de
   génotype 1, comparant l’efficacité et la tolérance de trois schémas thérapeutiques :


               ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/semaine et Rebetol® 800 à
               1 400 mg/jour*

               ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/semaine(a) et Rebetol® 800 à
               1 400 mg/jour*

               Peginterféron α-2a 180 µg/semaine et ribavirine 1 000 à
               1 200 mg/jour

                                   * A la demande de la FDA et réalisée sous son égide,
                       pour la comparaison ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/s + Rebetol® 800 à 1 400 mg/j vs
                                  ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/s et Rebetol® 800 à 1 400 mg/j
                                                                                                                        79
                                                                            McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93
(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1 réduction de dose recommandée
                                              ère

en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)           McHutchison J. et al. J Viral Hepat 2008, 15,475-81 .
RÉPONSE VIROLOGIQUE SOUTENUE
                                             RVS* : Pas de différence significative entre les groupes
                                                                                                              p=0,57 (NS)
                ère
             rit ipal
           C c
               in
            Pr
                                        60%
    % de patients obtenant une RVS*




                                                                                         p=0,20 (NS)



                                                                  39,8%                                                                               40,9%
                                                                                                              38,0%
                                        40%




                                        20%


                                                                     406/1019                                  386/1016                                   423/1035
                                                                  IC95% [36,8-42,8]                         IC95% [35,0-41,0]                          IC95% [37,9-43,9]
                                          0%
                                                                                                               (a)
                                                        Viraferonpeg 1,5 + RBV                  Viraferonpeg 1,0                + RBV     PegIFN alfa-2a 180 + RBV
                                * RVS = Réponse Virologique Soutenue définie comme un niveau indétectable d’ARN-VHC 24 semaines après l’arrêt du traitement.
                                                                                                                                                                           80
(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandée
                                                                                McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93
en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)
CINÉTIQUES VIRALES ET RECHUTE

                                                                                                      Viraferonpeg 1,5 µg/kg/s + RBV
                                                                                                                                                                                  ère
                                                                                                                                (a)
                                                            p<0,001                                   Viraferonpeg 1,0 µg/kg/s + RBV                                           rit ipal
                                                                                                                                                                             C c
                  80%                                                                                                                                                            in
                                                                                                      Peg-IFN alfa-2a 180 µg/s + RBV                                          Pr
% Patients




                                               p=0, 04
                  70%                                                    64,4%                                                                             p=0,57 (NS)


                  60%                                                                                                                                   p=0,20 (NS)
                                        53,2%                                                        8,0 IC95=-13,2%;-2,8%
                                                         49,2%
                  50%

                                                                                                    3,5 IC95=-1,6%;+8,6%
                                                                                                                                                     39,8% 38,0% 40,9%
                  40%
                                                                                                                             31,5%
                  30%
                                                                                                 23,5%                                        Les taux de RVS sont
                                                                                                               20,0%
                  20%                                                                                                                         similaires entre les
                                                                                                                                              trois bras de traitement
                                                                                                   IC95=         IC95=         IC95=
                                                                                                 13,9-27,2%    16,4-23,6%    27,9-37,2%
                  10%                                                                  123/523        95/475       193/612                406/1019    386/1016    423/1035
                            542/1019         500/1016        667/1035


                     0%
                                              Réponse Virologique                                              Rechute*                                          RVS
                          en fin de traitement (S48)
         Dans le bras Viraferonpeg 1,5 (vs Peg-IFN alpha 2a), si le nombre de patients
             ayant négativé en fin de traitement (S48) est moindre, le nombre de rechutes
   (a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandée    81
   en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)
             est significativement plus faible.
Paramètres       J0   S2   S4   S12   S16   S24   S28   S36   S40 puis/   S48 puis/
      recherchés                                                    4Sem        12 sem
                                 S8         S20         S32         Jusqu’à     Jusqu’à
                                                                    S72         S72

Observance             X    X    X    X     X     X     X     X     X           X
Examen clinique        X    X    X    X     X     X     X     X     X           X
NFS,Plaquettes         X    X    X    X     X     X     X     X     X           X
ALAT, ASAT             X         X    X     X     X     X     X     X           X
TSH                    X              X           X           X                 X
Bilan d’auto-
immunité
créatinémie            X              X           X           X                 X
ARN VHC                x              x           x           x                 x

      uricémie, βHCG
      Glycémie
Échographie abd et     x                          x                             x
AFP
Traitement Standard :PEG-IFN-a + RIBAVIRINE
       Incidence de l’échec thérapeutique



 PEG-IFN-α 2a                                   58%
 + ribavirin                     54%
 (Fried et al., 2002)                  48%
 PEG-IFN-α 2a
 + ribavirin
 (Hadziyannis et al., 2004)


 PEG-IFN-α 2b                                         24%
 + ribavirin
                                                               16%         18%
 (Manns et al., 2001)




                                   Genotype 1          Genotypes 2/3

                              Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS
                                                       Manns et al., Lancet 2001;
                                                                          83
                                                       Fried et al., N Engl J Med 2002;
                                                       Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.
PROFILS DES RÉPONDEURS
RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement
Charge virale                                        RVRapide = ARN VHC négatif à S4
                                                   RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12
                                          RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de
          CV J0                           l’ARN


          -2Log



                               Réponse intermédiaire (RVPc)
                                                    Réponse lente (RVPp)

 Indétectable      Réponse rapide (RVR)
<10-15UI/mL

                          S4         S12          S24         Fin Traitement

                                                                                             84
PROFILS DES NON RÉPONDEURS

Charge virale

                           Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12
      CV J0                                <2 log10
                           Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cour
                           de traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par
        -2Log              rapport au nadir
                                    Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC
                                    S12 >2 log10 ;+ ARN-VHC ⊕ en fin de
                                    traitement

                                   Rechute : ARN-VHC Ѳ en fin de traitemen
                                   + ARN-VHC ⊕ 24è semaine après fin de tra
 Indétectable
<10-15UI/mL

                S4   S12     S24          Fin Traitement               Semaines
                                             S48

                              Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52
                                                                             85
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
UN PROFIL DE TOLÉRANCE SIMILAIRE
   ENTRE LES GROUPES : etude IDEAL
Evénements Indésirables




Troubles psychiatriques
Les principaux effets indésirables
                 liés à la bithérapie pégylée
100%

                                                                      FATIGUE




                                                             DEPRESSION

                                                      TR HEMATOLOGIQUES




                                           SYNDROME PSEUDOGRIPPAL
                           |
                        12 Sem                                             48 à 72 Sem
 N Eng J Med2002;347:975-82 lancet2001;358:958-65 hepatology2000:1207-11
Syndrome pseudo-grippal

PRÉPARATION au
 TRAITEMENT
                     Médication adaptée
                                                        Paracétamol*+/- Codéine
                                                        Ibuprofène
                                                        Dextropropoxyphène
   EDUCATION
 THÉRAPEUTIQUE
                                                        Tramadol
                                                        Phytothérapie,Homéopathie

  ORGANISATION
      SOCIO-
 PROFESSIONNELLE
                                          I
                                       12 Sem                             48 Sem
  * avant l’injection et pendant les symptômes (max. 3g /j)
Troubles hématopoïétiques
Anémie ( 9 à 23%) due à Ribavirine



        Neutropénie (18 à 20%) due à Interféron
              Thrombopénie due à l’interféron




              |
          12 Sem                                              48 Sem
Eviter de diminuer le traitement anti-viral si anomalies hématologiques
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
Anémie




Neutropénie : G-CSF Cirrhotiques, transplantés, VIH Seuil PN ? (+ monoc ?)
Thrombopénie : essais en cours (IL11, eltrombopag)
Troubles de l’humeur , du sommeil
            et syndrome anxio-dépressif
  Préparation
                                          Adaptation
au traitement                            thérapeutique
                 Evaluation régulière
                                         Bénéfice d’un accompagnant
                 neuro-psychiatrique              thérapeute
 Expertise
psychologique                                 Recours aux
                                         psychiatre/psychologue
 motivation

                                        Dépression       22-31%


 Traitement                             Irritabilité     24-35%
                                        Insomnie         37-40%
antidépresseur
  préventif ?              12 Sem                         48 Sem
Conseils pratiques
       Asthénie                                                 Recherche d’une anémie, un trouble de l’humeur ou
                                                                une insomnie susceptible d’expliquer l’asthénie ou de
                                                                la majorer
       Syndrome pseudo grippal                                  Prévenir ce syndrome par la prescription systématique
                                                                d’antipyrétique (paracetamol )

       Céphalées                                                Antalgiques
       Troubles digestifs
       • Diarrhées                                              • Désinfectants intestinaux,antidiarrhéiques
       • Nausées                                                • Antiémétiques
       • Inappétence avec                                       • Compléments alimentaires
       amaigrissement

       Troubles cutanés
       • Sécheresse de la peau                                  • Crème hydratante, huile d’amande douce
       • Sécheresse buccale                                     • Bains de douche au sucralfate
       • Lésions eczématiformes                                 • Dermocorticoides
       • Prurit                                                 • Antihistaminiques
Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263
Conseils pratiques
             Toux sèche                                                  Hydratation des muqueuses et/ ou inhalation de
                                                                        corticoïdes locaux

             Alopécie                                                   • Traitement spécifique
                                                                        • Proposer de couper les cheveux courts

             Anxiété                                                    Anxiolytique
             Dépression                                                 • Antidépresseurs
                                                                        • Proposer une consultation psychiatrique si
                                                                        nécessaire
             Insomnie                                                   Inducteur du sommeil


             Troubles hématologiques
             • Hémoglobine < 10 g/dl                                    Avis spécialisé (hépatologue)
             • Neutropénie et /ou
             thrombopénie

Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263
Traitement de l’Hépatite C

      Au cours des
Maladies rénales chroniques



                             Pr B. ARBAOUI
                              Pr B. ARBAOUI
                        Hépato-Gastroentérologue
                         Hépato-Gastroentérologue
                        CHU Tlemcen 11-04-2013
                        CHU Tlemcen 11-04-2013
Guideline 2
Décision de traitement




   Fibrose > 1              Fibrose 0-1
   Génotype 2,3             Age et comorbidités
   Transplantation rénale   Tolérance
           POUR                  CONTRE
CAT Hémodiaysé VHC (+) candidat à une greffe rénale

      Séroconversion récente                            Infection chronique

                      CV ARN (+) génotype                           PBF
                        Traitement                           Test non invasifs ?

           EVR                     ARN à 3 mois : S12
Non              OUI                                    METAVIR ≤ 3 METAVIR > 3
                  Continuer TTT
 Arrêt        48 sem génotype 1 3 5 6
               24 sem génotype 2 4
  TTT
                        Attendre
                        28 jours
                                                                 Transplantation
                                                                  combinée F+R
           (+)    (-)
         Transplantation rénale
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
AASLD HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 4, 2009 GHANY ET AL. 1371
INTERFÉRON STANDARD CHEZ L’HÉMODIALYSÉ

                         SVR : 40% ( 21% à 68%)
                         Effets secondaires: 34% (23-46%)
                         Arrêt de traitement : 26%

                         Facteurs de SVR
                         •IFN:3MUI or higher 3X/w
                         •Treatment for at least 6 mo
                         Treatment completion
                         •Lower baseline HCV RNA
                         •Female gender
                         •Early virological negativity..


                           RVS meilleure que chez
                               les non IRC


                       Gordon GE et al. AJKD 2008; 51: 263-277
Concentrations plasmatiques d’ αIFN-2b(Elisa) après une injection SC d’Intron A® (3 MUI) chez des
sujets à fonction rénale normale( ) ou traités par hémodialyse ( )
Molécules                                  Posologie médiane
             PEG-IFNα-2a                             150 µg/sem. (IC95 : 135-180)
             PEG-IFNα-2b                               50 µg/sem. (IC95 : 35-50)
             Ribavirine                              112 mg/jour (IC95 : 86-142)
Stratégie 1 : augmentation de l’EPO si HB < 10 g/dl (6 000 u/semaine )
Stratégie 2 : doublement doses EPO au début du ttt avec gestion en fct taux d’Hb (20 000 u/sem )

                                                                              Ensemble
 Réponse virologique           Génotypes 1/4       Génotypes 2/3
                                                                             des patients
 RVR                                17 %                 62 %                      31 %
 RVP                                74 %                 89 %                      79 %

 Fin de traitement                  83 %                100 %                      85 %

 RVS                                40 %                 60 %                      48 %

                                         AASLD 2008 – Deltenre P, Lille, Abstract 1220 actualisé
Dosages sériques de ribavirine

                  2e semaine                   6,00     3e mois
                                                                              Contrôles avec fonction
           5,00                                                               rénale normale
                                               4,50
           3,75                                             NS
                         p = 0,01                                              Hémodialysés




                                        mg/l
    mg/l




           2,50                                3,00

           1,25                                1,50

           0,00                                0,00
    Conclusion
    50 % des dialysés traités par bithérapie pégylée à des doses adaptées de RBV (5
     gélules de 200 mg par semaine) obtiennent une RVS.
    La stratégie consistant à doubler les doses d’EPO au début du ttt permet une
     meilleure tolérance.
    Des concentrations sériques de RBV sont obtenues Deltenre P, Lille, Abstract 1220 actualisé
                                            AASLD 2008 – avec cette posologie de
18




   Etude multicentrique, randomisée, ouverte
   2 bras :
        PEG-IFNα-2a 135 μg/sem + RBV 200 mg/j pendant 48 semaines (n = 103)
        PEG-IFNα-2a 135 μg/sem pendant 48 semaines (n = 102)
                                      Réponse virologique
                                          p = 0,75
                                                          p = 1,00


                                                                           p < 0,001
           Patients (%)




                          p = 0,04




                           RVR             RVP              Fin              RVS
                                                       de traitement
                                                                     Liu CH, Taiwan, AASLD 2012, Abs. 1722 actualisé
    81 hémodialysés randomisés pour recevoir 90 ou 135 µg PEG-IFNα-2a /sem. pour 48
     semaines (75 % infectés par un génotype 1)
                                                          135 µg                              90 µg
                                                         (n = 38)                            (n = 43)
    Efficacité
         % EVR (< 50 UI/ml) à S12                           61                                  37
         % VPP/VPN à S12                                  61/92                               88/96
         % RVS                                              39                                  35
         % RVS si ARN VHC < 400 000 UI/ml                   61                                  57
    Tolérance
         % avec > 1 AE                                     36,8                                32,6
         % mortalité*                                      10,5                                  0
     * La moitié des décès est possiblement rapportée au traitement
     Le PEG-IFNα-2a à doses réduites en monothérapie (135 ou 90 µg) permet
      de guérir 1/3 des hémodialysés au prix d’effets secondaires fréquents (1/3)

                                                            EASL 2008 – Peck-Radosavljevic – Autriche, Abstract 999 actualisé
   Nausée, anorexie
   Perte de poids
                                    Dose recommandée
                                   Peg-interféron alpha :
   Myalgie
                                   2b :1µg/kg/sem
   Anomalies hématologiques
                                         (dosage amp 80 µg)
        Hb -->  rEPO                 ou
        Leucocytes: GMCSF        2a :135 µg/sem
        Plaquettes                   (dosage amp 135 µg)
   Neurotoxicité
        Epilepsie de novo                    +/-
        Leuco encéphalopathie
                                  Ribavirine : 200 mg/j 5j/7
        Coma
                                  Hors AMM
    ! si association HTA et EPO
Surveillance bi-mensuelle VHC chez hémodialysé : 62 patients ARN VHC +
                                                                                                                                  Semaines

     0                              4               8           12          16            20           36                         60
                                                                         PEG-IFN α2b (0,5µg/kg/sem)                 Suivi
                                                                               24 sem ( n=25)                      24 sem
                                      screening
62 pts                           ARN VHC + J0 et S12
                                                                49 pts
                                                                          PEG-IFN α2b (1µg/kg/sem)                   Suivi
                                                                               24 sem (n=24)                        24 sem


                                            p = 0,09
                                                              Réponse virologique prolongée
                                   80
         Patients avec RVP (%)




                                                                                               72%
                                  60                            68%
                                           60%                              62%
                                                                                               13/18
                                                                                                            Tous
                                                                13/19
                                            15/25                           15/24                           Génotype 1
                                  40
                                                                                                            Génotype 4
                                                        33%                           33%
                                  20                    2/6                            2/6

                                            Arrêt Trt 4 %                    Arrêt Trt 20 %
                                    0
                                          PEG-IFN α2b 0,5 µg/kg              PEG-IFN α2b 1 µg/kg
                                                                                                                    EASL 2006 – S. Kamal, abstract 7
 Quand transplanter ?
    Attendre que le traitement par IFN-α soit terminé
    Quand traitement terminé : attendre 3 mois

 Quel type d’immunosuppression?
    Si patient guéri : patient standard
    Si patient VHC répliquant
       Éviter stéroïdes ; éviter ATG (globulines anti-thymocytes )
       Préférer ciclosporine , Tacrolimus

 En cas de cirrhose histologique
    Surveiller au moins 2 fois par an l’alpha-foetoprotéine
    Proposer une greffe combinée foie/rein
 Moins de glomérulopathies associées au VHC post-TR (1)

 Lésions histologiques hépatiques moins sévères post-TR (2)
   même en l’absence d’éradication virale

 En cas de négativation de la virémie, il n’existe pas de
  rechute après Transplantation rénale, et ce malgré une
  immunosuppression conséquente (3)
                                                          1Cruzado, AJT 2003
                                                  2 Huraib, Am J Nephrol 2001
                                                          3Kamar, JASN 2003
Interferon après transplantation rénale




           Rejet +++
           Retour en dialyse
           6% SVR
« The NIH Consensus Statement on management
   of hepatitis C currently lists : renal transplant
   as a contraindication to treatment with
   interferon »

                                          UpToDate 2008




    Traiter AVANT la transplantation +++
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
100
                               Δ ≈ 30 %
                                                 63-75
Réponse virologique
   soutenue (%)       80

                      60
                              38-44
                      40

                      20

                       0
                            PegIFN/RBV        BOC ou TVR
                                             + PegIFN/RBV

                                           Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206
                                         Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416
PegIFN + RBV
          100
                        69-83                          BOC ou TVR
          80                                           + PegIFN + RBV

                                       40-59
RVS (%)




          60

          40                                                        29-38
                24-29
          20                    7-15                                           14
                                                              5
                                                                              F4
           0
                                Réponse                           Réponse
                  Rechute
                                partielle                           nulle

                                          Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217
                                          Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428
                                                 Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931
LE FUTUR
NOUVELLES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT




               X

                           X
                   Albuferon
                   (Novartis)




                                                  118
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
Traitement à l’ère des trithérapies
   Aucune donnée chez les dialysés
   Utilisation Bocéprévir (pas d’élimination rénale) sans
    adaptation posologique plutôt que le Télaprévir
   Majorer les doses d’EPO
   Expérience Pitié: 3 patients, tolérance correcte
• Il n'existe aucun vaccin
               à l'heure actuelle contre
               l'hépatite C.
             • Le moyen le plus efficace
               de lutter contre l'hépatite
               C est donc probablement
               de réduire le risque de
PRÉVENTION     transmission
               nosocomiale du VHC et
               les comportements à
               risque
                      Institut Pasteur
 Importance de la sérologie?
 PCR systématique?
 Quelle intervalle?
   Mesures préventives:
     Bonnes pratiques d’hygiène, a surveiller et insister avec des
      rappels programmés
     Matériel a usage unique.
     Désinfection des générateurs (guide de bonnes pratiques)
     Prévention de risque de contamination du capteur de pression
      par reflux (AFSSAPS 1999)
     Secteur isolé?
     Machine captive?
 Eviter de partager les objets entre les patients (généralisation de
l’usage unique).
 Nettoyage immédiat du sang (Pb de la virucidie des désinfectants ,javel..).
 Lavage fréquent des mains.
 Utilisation des solutions hydro – alcooliques.
 Utilisation systématiques des gants jetables.
 Nettoyage rigoureux des surfaces des générateurs et des surfaces
  environnementales après chaque séance d’hémodialyse.
 Bio - nettoyage des sols.
 Désinfection des machines.
 Restreindre l’utilisation des chariots de soins.
 Utilisation des lunettes de protection et des masques
Hépatite virale chronique  C population gnle  et  hémodialysés   Pr Arbaoui CHU Tlemcen
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L’HÉPATITE C :
 LA PREMIÈRE MALADIE
      CHRONIQUE
DONT ON PEUT GUÉRIR….
3
Protocole GHPS-Lille

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  • 1. Hépatite virale chronique C Chez la population générale , les dialysés et le gref fé rénale Pr Arbaoui Hépato-gastroentérologue CHU Tlemcen 11 Avril 2013 FMC HEPATITE VIRALE C
  • 3. 3
  • 4. VIRUS HEPATITE C Découverte du virus en 1989 ARN monocaténaire Dans les années 70 Harvey J. Alter, Famille des flaviviridae ; grâce a la sérologie HAV et HBV a genre hépacivirus démontrer que 90% des hépatites post-  6 génotypes et un grand transfusionnelles étaient nonA / nonB. nombre de sous types Capside Hélicase Polymérase Polymé Enveloppe Protéase Proté 5’ C E1 E2-NS1 E2- NS2 NS3 NS4 NS5 3’ Q-L Choo, G. Kuo, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989 Choo, Kuo,
  • 5. EPIDEMIOLOGIE particule virale
  • 6. - R C c a p on As E Y é a ti : Synthè se Proté ines se P T D id t mb en s de proté ines structurales la g L O io - io e m at é e Libé ration n tr n Proté ines non I P a t ch é n structurales P f ix t t a (ARN pol) C L A A A ARN T S ARN ARN I M ARN O I Ré plication de N Q Cytoplasme l'ARN viral U E Noyau Ré cepteur Menbranaire CD81, LDL HEPATOCYTE
  • 8. Prévalence de l’hépatite C dans le monde 1–2.5% >10% 2.5–10% 1–2.5% WHO. Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 41
  • 9. Genotypes :distribution géographique 1a, 1b, 2, 1b 75% 2, 3 1a, 1b 4 1a, 1b, 3 3, 6 4 1a, 1b, 2, 3 5 1a, 1b, 3 1. Hoofnagle J. Hepatology 2002; 36: S21 2. Zein N. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 223 3. Alter M, et al. N Engl J Med 1999; 341: 556
  • 10. Year Population Units Donated Anti-HCV + 2003 - 300 000 0.44% 2004 - 300 000 0.46% 2005 - 300 000 0.38% 2006 - 300000 0.43% 2007 - 300 000 0.41% 2008 - 384 450 0.48% 2009 34 262 963 409 067 0.21% 2010 36 368 841 414 001 0.21%
  • 11. Histoire Naturelle une maladie silencieuse
  • 12. HEPATITE C : Aspects Cliniques . Incubation : 6 semaines (4 - 12) . Hépatite aiguë sans caractère spécifique - asymptomatique : 90% cas - avec ictère : 5- 10 % cas - Fulminante : 1/10000 cas ?
  • 13. HEPATITE C : Histoire Naturelle Variations Individuelles Lente ≥30 ans après l’infection Sexe féminin ; jeune age progression de l’infection Decompensation (20%) Contage Hépatite Infection Hepatite Cirrhose CHC aiguë chronique chronique (20%) 4 a12 S (1–4% / an) 80% Infection Guérie Hepatite progression lente spontanément (20%) stable (~75%) ≤20 ans après l’infection Rapide Alcool, co-infection HIV ou HVB Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41
  • 14. Facteurs de risque d’évolution cirrhogène Age à l’infection Surpoids Sexe Masculin Alcool Co-infection VIH Stéatose Co-infection VHB Tabac - cannabis Immunosuppression Surcharge en Fer Activité hépatique Insulino-résistance Charge Virale Génotype
  • 15. Expression Clinique de l’infection virale C Infection par le virus Guérison Manifestations 20% extra-hépatiques Hépatite active Asthénie Asymptomatique Décès
  • 16. Forte association Association possible Ulcer cornéen (Mooren ulcers) Cryoglobulinémie mixte 40-90% Thyroïdopathie Syndrome sec 10% Lichen plan 10% Désordres Lymphoprolifératifs Fibrose pulmonaire Porphyrie cutanée tardive 1-2% Diabète type 2 Glomérulonéphrite 5-10% Vasculite systémique (PAN, polyangéite membranoproliferative microscopique) Arthralgies, myalgies, Polyarthrite inflammatoire Neuropathie cryoglobulinémique 5-9% Thrombocytopénie Autoimmune Vasculite (leucocytoclastique) Cleveland clinic journal of medecine november 2005
  • 17. Fortuite (bilan de santé, don de Autre circonstance de Démarche sang, bilan pré-transfusionnel) découverte diagnostique (dont asthénie) (anomalie des tests hépatiques, complication 16,5% 41,1% de cirrhose, bilan d’un 17,6% carcinome 24,8% hépato- cellulaire) Facteurs de risque 11- BEH 16-17/2003
  • 18. C MODES DE CONTAMINATION ‫كيفية انتقال العدوى‬
  • 20. Risque élevé Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002. gasrœnterol clin Biol. 2002: B 144 -151 Dhumeaux D : L’hépatite C en France. Gastroenterol Clin Biol 2 ; 26 : B133-B137.
  • 21. Risque de transmission  Source de risque : par piqûre d’aiguille :  Accidents percutanés : HCV ≈ 1-5 % piqûres, coupures… HBV ≈ 10-30 %  Projection de sang ou HIV ≈ 0,3 % liquide contaminé sur les muqueuses oculaires, nasales, buccales...  Exposition au sang d’une peau présentant une dermatite chronique
  • 22. TRANSMISSION SEXUELLE  Contamination possible  Le risque faible <2% < Contacts sexuelles VHB et VIH  Risque  8%: Partenaires Xples, HIV ou MST
  • 23. Qu’en est-il de la transmission verticale (mère/enfant) ? Transmission verticale Risque global < 5% Transmission certaine, mais d’amplitude très variable selon le statut maternel : Mère  5% pour les mères virémiques , VIH négatives  20-30% pour les mères VIH positives.  Mères consommatrice de drogues IV (8 – 10%)  L’allaitement ne semble pas exposer au enfant risque de transmission. Yeung. Hepatology 2001;34:223-229 Roudot-Thoraval F : Epidémiologie de l’hépatite C. Hépatite C. EDK Editions méd. Et scient. 2004: 49-67
  • 24. Pourquoi dépister Qui dépister ? DEPISTAGE
  • 26. 1.L’hépatite C: du dépistage au traitement.Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 10 2.Dépistage de l’hépatite C.population à dépister et modalités du dépistage. Recommandations du comité d’experts réuni par l’ANAES. WWW.anaes.fr
  • 29. Patients ayant un antécédent d’ictère non expliqué Patients ayant une élévation Symptômes des transaminases Patients ayant une asthénie importante Dépistage systématique en cas d’AES* (prof. de santé) .Hépatite C. dépistage. Mémo à l’usage des médecins. document à l’usage des médecins édité par le CFES. Déc. 2001
  • 30. Comment dépister l’hépatite C ?
  • 31. QUELS BILANS DEMANDER ? Devant à un patient asthénique et/ou appartenant à une population à risque Sérologie de l’hépatite C recherche Ac anti VHC ( test Elisa) 1.L’hépatite C: du dépistage au traitement. Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 12 2.Hépatite C.Dépistage,clinique,prise en charge et conseils aux patients. document à l’usage des professionnels de santé .Août 2001. P 16
  • 32. Que faire devant une sérologie C positive ? Sérologie VHC + ARN du VHC (PCR ) - + Patient ayant guéri Infection par le VHC nécessitant Spontanément une prise en charge spécialisée Contrôle a distance Orientation hépatologue
  • 33. AC anti VHC Positif Négatif Immunodéprimés PCR temps réel Greffe Dialyse (ARN du VHC) Positive 80% Négative 20% = Guérie
  • 34. AC anti VHC Positif Négatif Immunodéprimés Greffe PCR Dialyse Positive 80% Négative 20% = Guérie Génotype 1-4-5-6 2-3
  • 35. GÉNOTYPAGE Technique d’hybridation avec de sondes spécifiques de ≠ types :  Détermination de la durée du traitement  La dose de la ribavirine  Les procédures du suivi virologique  Prédire la réponse aux traitement PCR 1a 1b 2a 2b 3a 3b 5 4 6 génotypes
  • 36. Evaluer la fibrose hépatique avant TTT Génotype viral Génotype 2 ou 3 Génotype 1,4,5,6) En l’absence de co-morbidités ++ = Traitement PBH ou tests non Invasifs ≥ A2F2 ≤ A1F1 = = Traitement Suivi sans traitement Conférence de consensus, Paris, Février 2002
  • 37. Evaluation de la fibrose hépatique Evaluation de la fibrose hépatique Comment mesurer ? PBH FIBROTEST® - α 2 macroglobuline - Haptoglobine - Apolipoprotéine A1 - Bilirubine totale - γ GT Elastométrie Fibroscan
  • 39. Sang capillaire Détection de l’AgHBs et de l’anti VHC Sensibilité et Spécificité > 95 % L’ARN du VHC a été retrouvé sur buvard chez 60 des 62 (97 %) patients ARN du VHC+ et quantifié sur 55 (89 %) prélèvements EASL 2010 – Villar LM, Brésil, abstract 635 actualisé EASL 2010 – Tuaillon E, France, abstract 1056 actualisé et HEPATOLOGY 2010
  • 40. Quel bilan effectué avant le traitement ? (1) Bilan biologique  Hémogramme, TP  ASAT, ALAT, PA, γGT, bilirubine  Glycémie (HbA1C), créatininémie, uricémie, cholestérol, triglycérides  TSH, Ac anti-thyroïdiens  Ferritinémie, CSS  Ac anti-tissus  βHCG  Charge virale C (génotypes 1 et 4)  AgHBs, AcHBc, AcHBs, HIV
  • 41. Quel bilan effectué avant le traitement ? (2)  Bilan cardiologique  Si ATCD personnel cardiaque, ou diabète  Systématique après 50 ans  Bilan ophtalmologique  Si diabète ou HTA  En cas de cirrhose  Echographie hépatique + AFP  FOGD : HTP ?  Autres
  • 42. Contre Indications au Traitement par bithérapie pegylé (peg + riba )  Patients âgés  Comorbidités sévères : Cardiopathie, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, insuffisance respiratoire, épilepsie mal contrôlée, diabète mal contrôlé, cytopénie sévère, infection VIH mal contrôlée  Toxicomanie active, maladie alcoolique non sevrée.
  • 43. Hépatite C et Maladie rénale chronique Pr B. ARBAOUI Pr B. ARBAOUI Hépato-Gastroentérologue Hépato-Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-2013 CHU Tlemcen 11-04-2013
  • 44. Hépatite C et Dialyse : Introduction  Problème fréquent (prévalence 5-50%)  Prévalence décroît en Europe de l’Ouest mais reste élevée dans certaines zones géographiques dont le Maghreb.  Incidence en France : 0,4%  Risques de contamination  Ancienneté dialyse , transfusions ?  Défaut des règles de sécurité :Transmission nosocomiale +++
  • 45.  Risque de transmission par piqure d’aiguille (AES) : hépatite aigue  Non respect des règles universelles d’hygiène  Transmission manuportée par le personnel ARN viral retrouvé sur les mains des soignants ( Alfurayh Clin.Nephrol 2001 )  Partage de matériel médical entre les patients • Tensiomètre • Lecteur de glycémie capillaire • Flacon d’héparine multi dose • Flacon d’EPO multi dose  Désinfection insuffisantes des surfaces  Désinfection insuffisantes des instruments
  • 46. Hémophilie UDVI Hémodialysés Clinique MST Population générale Chirurgiens Femme enceinte Militaires 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Pourcentage moyen des Ac Anti-VHC Positif
  • 47. France, Sauné, Nephrol dial transplant 2011: Baisse prévalence: 7.7% PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
  • 48. .Hémophiles: 31% (B. Bencheikh, Thèse de DEMS 2006) .Femmes enceintes (Alger) : 0.3% (IPA,1997, n= 6500) .Hémodialysés: 23.8% (Enquête Nationale, 2008, 7503 sérums)
  • 49. (Fissel et al Kidney Int 65:2335; 2004)
  • 50. Knoll et al ; Pereira et al, Espinosa et al NDT 2001, Wang S et al Perit dial Int 2008 Espinosa et coll., 2000 ; Salama et coll., 2000
  • 51. Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle 1470 malades suivis 6 ans VHC – (81%) VHC + (19%) 30% p<0,01 20% 10% 9% 6% Décès CHC Cirrhose Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,57 Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000 Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007
  • 52. Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle 1470 malades suivis 6 ans VHC – (81%) VHC + (19%) 30% p<0,01 20% 10% 9% 6% Décès CHC Cirrhose Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,57 1.Stehman-Breen et al) Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000 2.Pereira et al ; Knoll et al) Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007
  • 53. Guideline 1.1 QUELS PATIENTS ATTEINTS DE MRC TESTER Niveau de 1 POUR VHC ? preuve 1.1.1 Tout patient atteint de maladie rénale chronique faible 1.1.2 1- Patients en hémodialyse chronique (MRC stade forte 5D) 2- Les Candidats à une transplantation rénale 1.2 TESTER POUR L’HÉPATITE C LES PATIENTS EN HÉMODIALYSE CHRONIQUE 1.2.1 1-Lors d’une Séance inaugurale forte 2-Les patients transférés d’une autre unité d’hémodialyse a Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC basse, modérée ELISA 3 ème puis l’ARN du VHC b Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC élevée, modérée ARN DU VHC
  • 54. Guideline A quel rythme? Niveau de 1 preuve Retester tous les 6 à 12 mois les patients Modérée 1.2.2 hémodialysés si anti-VHC Négatifs (ELISA 3 ème 1.2.3 Hémodialysé : forte en cas Elévation inexpliquée des transaminases : recherche ARN du VHC 1.2.4 Lors d’un épisode d’hépatite C nosocomiale : forte Tous les patients potentiellement exposés doivent effectuer un ARN du VHC a Si 1 er test négatif : un 2 éme test (ARN du VHC ) Faible doit être fait à 12 semaines
  • 55. Projet COMPAQH 2009, Pratique clinique : Prise en charge des patients hémodialysés,CAHIER DES CHARGES
  • 56. Evaluation de la fibrose hépatique Cirrhose post HVC évidente ? Bilan hep , morphologique , fogd Non Oui : F4 Biopsie hépatique Tests non Invasifs Temps d’occlusion veineuse Non encore validés Normal Anormal Transpariétale Transjugulaire
  • 57. Comparaison du Fibrotest ® , de l’APRI et du FIB-4 aux résultats de la biopsie hépatique chez des patients hémodialysés (n = 51) ou transplantés rénaux (n = 59) VHC + Se Sp VPP VPN AUROC p F2–4 0,50 0,69 0,54 0,65 0,60 0,02 FIB-4 F3–4 0,53 0,65 0,31 0,83 0,60 NS F4 0,57 0,62 0,11 0,95 0,60 NS F2–4 0,56 0,63 0,56 0,69 0,67 0,001 FibroTest® F3–4 0,42 0,84 0,42 0,84 0,69 0,004 F4 0,25 0,94 0,15 0,89 0,75 0,01  Etant donné les mauvais résultats du Fibrotest®, de l’APRI et du FIB-4 pour déterminer les différents stades de fibrose, la biopsie du foie reste nécessaire dans cette population AASLD 2009 – Fontaine H., Paris, Abstract 1640 actualisé
  • 58. 2- EPIDÉMIOLOGIE DU VHC CHEZ LE TRANSPLANTÉ RÉNAL
  • 59. Evolution de l’histologie hépatique après transplantation rénale ( HCV+ ) 51 malades avec paire de biopsies (3-5 ans) : Fibrose 40% Facteur de risque d’aggravation : 30% score Fibrose initiale 20% 10% Kamar et al, Am J Transplant 2005 Aggravation Stabilité Amélioration
  • 60. Greffe rein VHC + Greffon rénal + immunosuppression Pas ou Pas ou Hépatite Hépatite peu de peu de peu peu fibrose fibrose sévère sévère VHC+ Greffon rénal + immunosuppression F2F3/ F2F3/ Surmortalité Surmortalité cirrhose cirrhose hépatique hépatique
  • 61. Hépatite C et transplantation rénale - Pertes plus fréquentes de greffons: - GNMP liée au VHC 20 à 30% :rechute ou de novo - Risque de rejet et IFN - Impact négatif sur survie globale: Diminution de la survie 80% 80% P<0,001 65% 60% 40% 10% VHC + VHC - 3 Cruzado, AJT 2003 Forman, JASN 2004 5 4 Bruchfeld, Transplantation 2004 Fabrizzi, AJT 2005 6 Mathurin et al, Hepatology 1999
  • 62. Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière Mathurin , Hepatology 1999
  • 65. Traitement Pr B. ARBAOUI Pr B. ARBAOUI Hépato-Gastroentérologue Hépato-Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-2013 CHU Tlemcen 11-04-2013
  • 66. LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉS Réponse virologique soutenue Antiviraux d’action directes (DAAs) 70% 55% 41% 16% 6% IFN 6 m. IFN 12 m. IFN + Riba PEG IFN + Riba AP + PEG IFN + Riba 1989 1994 1998 2001 2012 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14
  • 67. Hépatite chronique C Fibrose F0-F1 F2-F3-F4 Motivation Si critères Critères d’évolutivité Symptômes * Proposition AFEF: traitement HCV Genotype 1 http://www.afef.asso.fr
  • 68. F0-F1-F2 IL28B F3-F4 CC Non - CC Bithérapie Tri Tri 4 semaines thérapie thérapie RVR Non RVR Bi Tri thérapie thérapie http://www.afef.asso.fr/
  • 69. Mesures générales  Expliquer les règles de précaution pour éviter la transmission  Éviction de l’alcool / médicaments et phytothérapie hépatotoxiques  Lutter contre le syndrome métabolique: (réduire poids ,équilibrer diabète)  Vitamine D ; Café! > 2 tasses par jour ( diminution de mortalité dans les maladies hépatiques chroniques!!! )  Vacciner contre l’hépatite B , Dépistage familial ,Soutien psychologique (expliquer, rassurer)
  • 70. Peginter feron alfa-2a (40KD) Ribavirine PEGASYS OU + Voie Oral 1 injection sous cutanée /semaine 2 fois/jour
  • 71. Optimal duration of treatment should be based on the viral genotype Genotype 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dose (daily) 1000 mg if ≤ 75 kg 800 mg if ≤ 65 kg 1200 mg if > 75 kg 1000 mg if > 65 to 85 kg 1200 mg if > 85 to 105 kg 1400 mg if >105 kg Planned duration 48 wks 48 wks Genotype 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dose (daily) 800 mg 800 mg Planned duration 24 wks 24 wks Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
  • 72. 15-20% RVS: 89 % RVS: 75 % RVS: 29-44 % Vs 17-28% (48 Sem) OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77 Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
  • 73. STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3 Treatment start HCV-RNA-level No shortened duration for F3/F4 Metabolic Syndrom No data for normal transaminases Week 4 HCV-RNA-determination *extended therapy in case of slow response is currently studied HCV-RNA HCV-RNA < 12-15 IU/ml < 12-15 IU/ml RVR+ Week 12 DELTA HCV RNA* HCV-RNA-determination < 2 log +  HCV-RNA Initial HCV-RNA > 12-15 IU/ml 5 < 8x 10 IU/ml Basse Treatment discontinuation 16 weeks of 24 weeks of 48 weeks of  HCV-RNA > 12-15 IU/ml therapy therapy therapy 73 Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
  • 74. Facteurs liés au traitement Compliance au traitement Effets secondaires RVR Facteurs liés à l’hôte Age ,Sexe Origine ethnique BMI GUERISON Maladie hépatique sous- GUERISON jacente (Fibrose, Stéatose) Insulino-résistance (homa ) Génotype IL 28B Proteine IP 10 Carence vit D 74
  • 75. Identification en 2009 (études du 100 RVS T/T génome humain) 90 T/C  2 polymorphismes (rs12979860 et 80 C/C rs8099917) situés en amont du 70 gène de l’IL-28B sur le 60 chromosome 19 50  Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ; 40 rs12979860 correspond à 3 30 phénotypes: CC, CT ou TT 20 • IL28B : facteur prédictif de 10 réponse en bi et tri-thérapie 0 Européens Africains Hispanique Ensemble Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-
  • 76. 113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie 70 60,5 60 50 40 % RVS 40 30 20 20 10 0 HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4 Romero-Gomez et al. Insulin Resistance Impairs Sustained Response Rate to Peginterferon Plus Ribavirin in Chronic Hepatitis C Patients. Gastroenterology 2005;128:636-641.
  • 77. Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la vraie vie : étude HEPATYS • Etude longitudinale multicentrique et prospective 80 80 % 74 % RVS chez le patient naïf • 2 101 malades atteints d’hépatite chronique C inclus 56 % 59 % 60 52 % (naïfs : 70 %) , 8 % F0 , 17 % F4 • PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 % 40 20 0 RVS en fonction de la Fibrose chez le patient naïf Génotype 2 3 1 4 5 n 144 262 432 75 17 100 81 % 80 71 % 59 % 100 92 % RVS en fonction , âge , génotype 3 56 % 60 80 % 45 % 80 65 % 63 % 40 60 46 % 40 20 20 0 0 < 30 ans 30-40 ans 40-50 ans 50-60 ans > 60 ans F0 F1 F2 F3 F4 (n = 24) (n = 127) (n = 153) (n = 34) (n = 11) (n = 83) (n = 201) (n = 261) (n = 131) (n = 118) AASLD 2007 – Bourlière M, France, Abstract 285
  • 78. QUELLE BITHERAPIE PEGYLEE UTILISEE ? Patients naïfs souffrant d’hépatite chronique C de génotype 1 Etude IDEAL* (Individualized Dosing efficacy vs. flat dosing to Assess optimaL Pegylated Interferon Therapy ) *New England Journal of Medecine, 2009, 361, 580-93
  • 79. MÉTHODOLOGIE DE L’ÉTUDE IDEAL Etude clinique (Phase IIIb) multicentrique (118 centres US) prospective randomisée avec 3070 patients adultes naïfs atteints d’hépatite C chronique, de génotype 1, comparant l’efficacité et la tolérance de trois schémas thérapeutiques : ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/semaine et Rebetol® 800 à 1 400 mg/jour* ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/semaine(a) et Rebetol® 800 à 1 400 mg/jour* Peginterféron α-2a 180 µg/semaine et ribavirine 1 000 à 1 200 mg/jour * A la demande de la FDA et réalisée sous son égide, pour la comparaison ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/s + Rebetol® 800 à 1 400 mg/j vs ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/s et Rebetol® 800 à 1 400 mg/j 79 McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93 (a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1 réduction de dose recommandée ère en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®) McHutchison J. et al. J Viral Hepat 2008, 15,475-81 .
  • 80. RÉPONSE VIROLOGIQUE SOUTENUE RVS* : Pas de différence significative entre les groupes p=0,57 (NS) ère rit ipal C c in Pr 60% % de patients obtenant une RVS* p=0,20 (NS) 39,8% 40,9% 38,0% 40% 20% 406/1019 386/1016 423/1035 IC95% [36,8-42,8] IC95% [35,0-41,0] IC95% [37,9-43,9] 0% (a) Viraferonpeg 1,5 + RBV Viraferonpeg 1,0 + RBV PegIFN alfa-2a 180 + RBV * RVS = Réponse Virologique Soutenue définie comme un niveau indétectable d’ARN-VHC 24 semaines après l’arrêt du traitement. 80 (a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandée McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93 en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)
  • 81. CINÉTIQUES VIRALES ET RECHUTE Viraferonpeg 1,5 µg/kg/s + RBV ère (a) p<0,001 Viraferonpeg 1,0 µg/kg/s + RBV rit ipal C c 80% in Peg-IFN alfa-2a 180 µg/s + RBV Pr % Patients p=0, 04 70% 64,4% p=0,57 (NS) 60% p=0,20 (NS) 53,2% 8,0 IC95=-13,2%;-2,8% 49,2% 50% 3,5 IC95=-1,6%;+8,6% 39,8% 38,0% 40,9% 40% 31,5% 30% 23,5% Les taux de RVS sont 20,0% 20% similaires entre les trois bras de traitement IC95= IC95= IC95= 13,9-27,2% 16,4-23,6% 27,9-37,2% 10% 123/523 95/475 193/612 406/1019 386/1016 423/1035 542/1019 500/1016 667/1035 0% Réponse Virologique Rechute* RVS en fin de traitement (S48) Dans le bras Viraferonpeg 1,5 (vs Peg-IFN alpha 2a), si le nombre de patients ayant négativé en fin de traitement (S48) est moindre, le nombre de rechutes (a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandée 81 en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®) est significativement plus faible.
  • 82. Paramètres J0 S2 S4 S12 S16 S24 S28 S36 S40 puis/ S48 puis/ recherchés 4Sem 12 sem S8 S20 S32 Jusqu’à Jusqu’à S72 S72 Observance X X X X X X X X X X Examen clinique X X X X X X X X X X NFS,Plaquettes X X X X X X X X X X ALAT, ASAT X X X X X X X X X TSH X X X X X Bilan d’auto- immunité créatinémie X X X X X ARN VHC x x x x x uricémie, βHCG Glycémie Échographie abd et x x x AFP
  • 83. Traitement Standard :PEG-IFN-a + RIBAVIRINE Incidence de l’échec thérapeutique PEG-IFN-α 2a 58% + ribavirin 54% (Fried et al., 2002) 48% PEG-IFN-α 2a + ribavirin (Hadziyannis et al., 2004) PEG-IFN-α 2b 24% + ribavirin 16% 18% (Manns et al., 2001) Genotype 1 Genotypes 2/3 Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS Manns et al., Lancet 2001; 83 Fried et al., N Engl J Med 2002; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.
  • 84. PROFILS DES RÉPONDEURS RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement Charge virale RVRapide = ARN VHC négatif à S4 RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12 RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de CV J0 l’ARN -2Log Réponse intermédiaire (RVPc) Réponse lente (RVPp) Indétectable Réponse rapide (RVR) <10-15UI/mL S4 S12 S24 Fin Traitement 84
  • 85. PROFILS DES NON RÉPONDEURS Charge virale Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12 CV J0 <2 log10 Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cour de traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par -2Log rapport au nadir Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC S12 >2 log10 ;+ ARN-VHC ⊕ en fin de traitement Rechute : ARN-VHC Ѳ en fin de traitemen + ARN-VHC ⊕ 24è semaine après fin de tra Indétectable <10-15UI/mL S4 S12 S24 Fin Traitement Semaines S48 Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52 85
  • 88. UN PROFIL DE TOLÉRANCE SIMILAIRE ENTRE LES GROUPES : etude IDEAL Evénements Indésirables Troubles psychiatriques
  • 89. Les principaux effets indésirables liés à la bithérapie pégylée 100% FATIGUE DEPRESSION TR HEMATOLOGIQUES SYNDROME PSEUDOGRIPPAL | 12 Sem 48 à 72 Sem N Eng J Med2002;347:975-82 lancet2001;358:958-65 hepatology2000:1207-11
  • 90. Syndrome pseudo-grippal PRÉPARATION au TRAITEMENT Médication adaptée Paracétamol*+/- Codéine Ibuprofène Dextropropoxyphène EDUCATION THÉRAPEUTIQUE Tramadol Phytothérapie,Homéopathie ORGANISATION SOCIO- PROFESSIONNELLE I 12 Sem 48 Sem * avant l’injection et pendant les symptômes (max. 3g /j)
  • 91. Troubles hématopoïétiques Anémie ( 9 à 23%) due à Ribavirine Neutropénie (18 à 20%) due à Interféron Thrombopénie due à l’interféron | 12 Sem 48 Sem Eviter de diminuer le traitement anti-viral si anomalies hématologiques
  • 93. Anémie Neutropénie : G-CSF Cirrhotiques, transplantés, VIH Seuil PN ? (+ monoc ?) Thrombopénie : essais en cours (IL11, eltrombopag)
  • 94. Troubles de l’humeur , du sommeil et syndrome anxio-dépressif Préparation Adaptation au traitement thérapeutique Evaluation régulière Bénéfice d’un accompagnant neuro-psychiatrique thérapeute Expertise psychologique Recours aux psychiatre/psychologue motivation Dépression 22-31% Traitement Irritabilité 24-35% Insomnie 37-40% antidépresseur préventif ? 12 Sem 48 Sem
  • 95. Conseils pratiques Asthénie Recherche d’une anémie, un trouble de l’humeur ou une insomnie susceptible d’expliquer l’asthénie ou de la majorer Syndrome pseudo grippal Prévenir ce syndrome par la prescription systématique d’antipyrétique (paracetamol ) Céphalées Antalgiques Troubles digestifs • Diarrhées • Désinfectants intestinaux,antidiarrhéiques • Nausées • Antiémétiques • Inappétence avec • Compléments alimentaires amaigrissement Troubles cutanés • Sécheresse de la peau • Crème hydratante, huile d’amande douce • Sécheresse buccale • Bains de douche au sucralfate • Lésions eczématiformes • Dermocorticoides • Prurit • Antihistaminiques Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263
  • 96. Conseils pratiques Toux sèche Hydratation des muqueuses et/ ou inhalation de corticoïdes locaux Alopécie • Traitement spécifique • Proposer de couper les cheveux courts Anxiété Anxiolytique Dépression • Antidépresseurs • Proposer une consultation psychiatrique si nécessaire Insomnie Inducteur du sommeil Troubles hématologiques • Hémoglobine < 10 g/dl Avis spécialisé (hépatologue) • Neutropénie et /ou thrombopénie Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263
  • 97. Traitement de l’Hépatite C Au cours des Maladies rénales chroniques Pr B. ARBAOUI Pr B. ARBAOUI Hépato-Gastroentérologue Hépato-Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-2013 CHU Tlemcen 11-04-2013
  • 99. Décision de traitement Fibrose > 1 Fibrose 0-1 Génotype 2,3 Age et comorbidités Transplantation rénale Tolérance POUR CONTRE
  • 100. CAT Hémodiaysé VHC (+) candidat à une greffe rénale Séroconversion récente Infection chronique CV ARN (+) génotype PBF Traitement Test non invasifs ? EVR ARN à 3 mois : S12 Non OUI METAVIR ≤ 3 METAVIR > 3 Continuer TTT Arrêt 48 sem génotype 1 3 5 6 24 sem génotype 2 4 TTT Attendre 28 jours Transplantation combinée F+R (+) (-) Transplantation rénale
  • 102. AASLD HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 4, 2009 GHANY ET AL. 1371
  • 103. INTERFÉRON STANDARD CHEZ L’HÉMODIALYSÉ SVR : 40% ( 21% à 68%) Effets secondaires: 34% (23-46%) Arrêt de traitement : 26% Facteurs de SVR •IFN:3MUI or higher 3X/w •Treatment for at least 6 mo Treatment completion •Lower baseline HCV RNA •Female gender •Early virological negativity.. RVS meilleure que chez les non IRC Gordon GE et al. AJKD 2008; 51: 263-277
  • 104. Concentrations plasmatiques d’ αIFN-2b(Elisa) après une injection SC d’Intron A® (3 MUI) chez des sujets à fonction rénale normale( ) ou traités par hémodialyse ( )
  • 105. Molécules Posologie médiane PEG-IFNα-2a 150 µg/sem. (IC95 : 135-180) PEG-IFNα-2b 50 µg/sem. (IC95 : 35-50) Ribavirine 112 mg/jour (IC95 : 86-142) Stratégie 1 : augmentation de l’EPO si HB < 10 g/dl (6 000 u/semaine ) Stratégie 2 : doublement doses EPO au début du ttt avec gestion en fct taux d’Hb (20 000 u/sem ) Ensemble Réponse virologique Génotypes 1/4 Génotypes 2/3 des patients RVR 17 % 62 % 31 % RVP 74 % 89 % 79 % Fin de traitement 83 % 100 % 85 % RVS 40 % 60 % 48 % AASLD 2008 – Deltenre P, Lille, Abstract 1220 actualisé
  • 106. Dosages sériques de ribavirine 2e semaine 6,00 3e mois Contrôles avec fonction 5,00 rénale normale 4,50 3,75 NS p = 0,01 Hémodialysés mg/l mg/l 2,50 3,00 1,25 1,50 0,00 0,00  Conclusion  50 % des dialysés traités par bithérapie pégylée à des doses adaptées de RBV (5 gélules de 200 mg par semaine) obtiennent une RVS.  La stratégie consistant à doubler les doses d’EPO au début du ttt permet une meilleure tolérance.  Des concentrations sériques de RBV sont obtenues Deltenre P, Lille, Abstract 1220 actualisé AASLD 2008 – avec cette posologie de
  • 107. 18  Etude multicentrique, randomisée, ouverte  2 bras :  PEG-IFNα-2a 135 μg/sem + RBV 200 mg/j pendant 48 semaines (n = 103)  PEG-IFNα-2a 135 μg/sem pendant 48 semaines (n = 102) Réponse virologique p = 0,75 p = 1,00 p < 0,001 Patients (%) p = 0,04 RVR RVP Fin RVS de traitement Liu CH, Taiwan, AASLD 2012, Abs. 1722 actualisé
  • 108. 81 hémodialysés randomisés pour recevoir 90 ou 135 µg PEG-IFNα-2a /sem. pour 48 semaines (75 % infectés par un génotype 1) 135 µg 90 µg (n = 38) (n = 43) Efficacité % EVR (< 50 UI/ml) à S12 61 37 % VPP/VPN à S12 61/92 88/96 % RVS 39 35 % RVS si ARN VHC < 400 000 UI/ml 61 57 Tolérance % avec > 1 AE 36,8 32,6 % mortalité* 10,5 0 * La moitié des décès est possiblement rapportée au traitement  Le PEG-IFNα-2a à doses réduites en monothérapie (135 ou 90 µg) permet de guérir 1/3 des hémodialysés au prix d’effets secondaires fréquents (1/3) EASL 2008 – Peck-Radosavljevic – Autriche, Abstract 999 actualisé
  • 109. Nausée, anorexie  Perte de poids Dose recommandée Peg-interféron alpha :  Myalgie 2b :1µg/kg/sem  Anomalies hématologiques (dosage amp 80 µg)  Hb -->  rEPO ou  Leucocytes: GMCSF 2a :135 µg/sem  Plaquettes (dosage amp 135 µg)  Neurotoxicité  Epilepsie de novo +/-  Leuco encéphalopathie Ribavirine : 200 mg/j 5j/7  Coma Hors AMM ! si association HTA et EPO
  • 110. Surveillance bi-mensuelle VHC chez hémodialysé : 62 patients ARN VHC + Semaines 0 4 8 12 16 20 36 60 PEG-IFN α2b (0,5µg/kg/sem) Suivi 24 sem ( n=25) 24 sem screening 62 pts ARN VHC + J0 et S12 49 pts PEG-IFN α2b (1µg/kg/sem) Suivi 24 sem (n=24) 24 sem p = 0,09 Réponse virologique prolongée 80 Patients avec RVP (%) 72% 60 68% 60% 62% 13/18 Tous 13/19 15/25 15/24 Génotype 1 40 Génotype 4 33% 33% 20 2/6 2/6 Arrêt Trt 4 % Arrêt Trt 20 % 0 PEG-IFN α2b 0,5 µg/kg PEG-IFN α2b 1 µg/kg EASL 2006 – S. Kamal, abstract 7
  • 111.  Quand transplanter ?  Attendre que le traitement par IFN-α soit terminé  Quand traitement terminé : attendre 3 mois  Quel type d’immunosuppression?  Si patient guéri : patient standard  Si patient VHC répliquant  Éviter stéroïdes ; éviter ATG (globulines anti-thymocytes )  Préférer ciclosporine , Tacrolimus  En cas de cirrhose histologique  Surveiller au moins 2 fois par an l’alpha-foetoprotéine  Proposer une greffe combinée foie/rein
  • 112.  Moins de glomérulopathies associées au VHC post-TR (1)  Lésions histologiques hépatiques moins sévères post-TR (2) même en l’absence d’éradication virale  En cas de négativation de la virémie, il n’existe pas de rechute après Transplantation rénale, et ce malgré une immunosuppression conséquente (3)  1Cruzado, AJT 2003  2 Huraib, Am J Nephrol 2001  3Kamar, JASN 2003
  • 113. Interferon après transplantation rénale Rejet +++ Retour en dialyse 6% SVR
  • 114. « The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists : renal transplant as a contraindication to treatment with interferon » UpToDate 2008 Traiter AVANT la transplantation +++
  • 116. 100 Δ ≈ 30 % 63-75 Réponse virologique soutenue (%) 80 60 38-44 40 20 0 PegIFN/RBV BOC ou TVR + PegIFN/RBV Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416
  • 117. PegIFN + RBV 100 69-83 BOC ou TVR 80 + PegIFN + RBV 40-59 RVS (%) 60 40 29-38 24-29 20 7-15 14 5 F4 0 Réponse Réponse Rechute partielle nulle Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217 Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428 Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931
  • 118. LE FUTUR NOUVELLES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT X X Albuferon (Novartis) 118
  • 121. Traitement à l’ère des trithérapies  Aucune donnée chez les dialysés  Utilisation Bocéprévir (pas d’élimination rénale) sans adaptation posologique plutôt que le Télaprévir  Majorer les doses d’EPO  Expérience Pitié: 3 patients, tolérance correcte
  • 122. • Il n'existe aucun vaccin à l'heure actuelle contre l'hépatite C. • Le moyen le plus efficace de lutter contre l'hépatite C est donc probablement de réduire le risque de PRÉVENTION transmission nosocomiale du VHC et les comportements à risque Institut Pasteur
  • 123.  Importance de la sérologie?  PCR systématique?  Quelle intervalle?  Mesures préventives:  Bonnes pratiques d’hygiène, a surveiller et insister avec des rappels programmés  Matériel a usage unique.  Désinfection des générateurs (guide de bonnes pratiques)  Prévention de risque de contamination du capteur de pression par reflux (AFSSAPS 1999)  Secteur isolé?  Machine captive?
  • 124.  Eviter de partager les objets entre les patients (généralisation de l’usage unique).  Nettoyage immédiat du sang (Pb de la virucidie des désinfectants ,javel..).  Lavage fréquent des mains.  Utilisation des solutions hydro – alcooliques.  Utilisation systématiques des gants jetables.  Nettoyage rigoureux des surfaces des générateurs et des surfaces environnementales après chaque séance d’hémodialyse.  Bio - nettoyage des sols.  Désinfection des machines.  Restreindre l’utilisation des chariots de soins.  Utilisation des lunettes de protection et des masques
  • 127. L’HÉPATITE C : LA PREMIÈRE MALADIE CHRONIQUE DONT ON PEUT GUÉRIR….
  • 128. 3

Notes de l'éditeur

  1. Le virus. Le VHC est un virus de 55 à 65 nm de diamètre. Son génome est un ARN linéaire de polarité positive contenu dans une capside icosaédrique, elle-même entourée d&apos;une enveloppe lipidique au sein de laquelle sont ancrées les deux glycoprotéines d&apos;enveloppe virales. Les protéines de la capside et celles de l&apos;enveloppe sont antigéniques
  2. Le VHC se fixe à la surface des cellules cibles par l&apos;intermédiaire de récepteurs, pour l&apos;instant non identifiés avec certitude. L&apos;internalisation est suivie de la décapsidation et de la libération de l&apos;ARN viral dans le cytoplasme. La réplication virale (synthèse de nouveaux ARN génomiques) et la synthèse des protéines virales structurales et non structurales se déroulent dans le cytoplasme cellulaire. Les étapes ultimes du cycle viral aboutissent à la formation des particules virales dans le cytoplasme et à la libération des virions par exocytose
  3. In the blood donor, the prevalence ranged from 0.21 to 0.48% Chez le donneur de sang, la prevalence varie de 0,21 a 0,38% With rates ranging from 0,21% to 0,38% 2003 0,44% 2004 0,46% 0,38% - Donneurs de sang (ANS, 300000 dons/an): 0,41 % (2007) 0,43% (2006) 0,41% (2007) était de 0,84% en France métropolitaine, et le nombre de sujets chroniquement infectés par ce virus d&apos;environ 230 000 (1). Il a été estime qu’
  4. 48
  5. 6
  6. KEY TAKEAWAY The HBV infection can be acquired through numerous routes of transmission In vertical transmission—including perinatal transmission from mother to child—90% of those infected develop chronic infection. Horizontal transmission includes child-to-child transmission and other sources as listed in the slide—only 6% of people infected over the age of 5 develop chronic infection. Full Reference Centers for Disease Control and Prevention. Viral hepatitis B fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/fact.htm. Accessed September 2006.
  7. KEY TAKEAWAY The HBV infection can be acquired through numerous routes of transmission In vertical transmission—including perinatal transmission from mother to child—90% of those infected develop chronic infection. Horizontal transmission includes child-to-child transmission and other sources as listed in the slide—only 6% of people infected over the age of 5 develop chronic infection. Full Reference Centers for Disease Control and Prevention. Viral hepatitis B fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/fact.htm. Accessed September 2006.
  8. Among the particular subgroups, HCV prevalence was 31% in haemophilia 0.3% in pregnant women And 23.3% in hemodialysis
  9. The percent of patients with HCV at the time of entry into the study was higher for patients who had received dialysis for more years.
  10. emps d’occlusion veineux (PFA-100) Dans ce test, le sang est exposé à diverses substances qui activent les plaquettes. Le sang est ensuite aspiré à travers une sorte de « lésion simulée », un petit trou dans un petit tube qui est recouvert de collagène, une protéine qui favorise la liaison des plaquettes sur les lésions. Dans le sang normal, les plaquettes activées se fixent à l&apos;orifice enduit de collagène, et le colmate. Le temps nécessaire pour colmater le trou est mesuré. C&apos;est ce qu&apos;on appelle le temps d’occlusion veineux. Plus le temps d’occlusion est long, plus les fonctions des plaquettes sont diminuées. Ce test peut être anormal si la numération plaquettaire est basse, si la fonction plaquettaire est réduite, si d&apos;autres protéines nécessaires à la fonction plaquettaire sont abaissées ou si des médicaments antiagrégants plaquettaires sont présents. Ce type de test peut être utilisé pour le dépistage de la maladie de Willebrand et de certains troubles de la fonction plaquettaire, mais il ne détecte pas tous les troubles de la fonction plaquettaire, en particulier les formes modérées. Ce test est relativement simple à réaliser et est disponible dans de nombreux établissements de soins de santé.
  11. L’hépatite C touche environ 25 % des hémodialysés ou transplantés rénaux. Cette étude montre clairement un manque de performance diagnostique du FIB-4 et du Fibrotest ® (diapositive) ainsi que de l’APRI (non montré) pour le diagnostic de fibrose significative, fibrose sévère ou cirrhose. Les autres tests biochimiques n’ont pas été testés ni le FibroScan. Etant donné ces résultats, il apparaît que la PBH doit être la méthode de référence pour apprécier le degré de fibrose chez les patients hémodialysés ou transplantés rénaux.
  12. La trithérapie IFN-PEG, RBV et un inhibiteur de la protéase du VHC (télaprevir ou bocéprevir) permet d’accroître significativement le taux de RVS chez les malades ayant une hépatite chronique C de génotype 1, quelque soit son statut (naïf,répondeur rechuteur, non répondeur)
  13. Slide 35. Pegylated interferon and ribavirin In randomised clinical trials, the highest overall sustained virological response (SVR) rates have been achieved with the combination of weekly subcutaneous injections of long-acting pegylated interferon and oral ribavirin, which represents the current standard of care. Pegylated interferons are produced by binding of the inert polyethylene glycol (PEG) moiety to interferon molecules, thus decreasing renal clearance, altering metabolism, and increasing the half-life of the peginterferon molecule. There are two currently licensed products, peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS) and pegylated interferon alfa-2b (12KD) (Pegatron). They are administered once weekly.
  14. This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients.
  15. Ce diaporama porte sur l’étude ( I ndividualized D osing efficacy vs. flat dosing to A ssess optima L Pegylated Interferon Therapy) et ses résultats publiés en août 2009 dans la revue « The New England Journal of Medicine ».
  16. En fonction de plusieurs facteurs , les patients répondent de différent manière;
  17. L&apos;efficacité de l&apos;interféron semble supérieure chez les malades dialysés par rapport aux malades non dialysés, probablement à cause de différences pharmacocinétiques a. la demi-vie de l&apos;interféron standard est de 10 heures chez les malades dialysés versus 6 heures chez les malades ayant une fonction rénale normale [123] ; b. l&apos;aire sous la courbe des études de cinétique était significativement supérieure chez les malades hémodialysés par rapport aux malades ayant une fonction rénale normale 3.
  18. L&apos;efficacité de l&apos;interféron semble supérieure chez les malades dialysés par rapport aux malades non dialysés, probablement à cause de différences pharmacocinétiques a. la demi-vie de l&apos;interféron standard est de 10 heures chez les malades dialysés versus 6 heures chez les malades ayant une fonction rénale normale [123] ; b. l&apos;aire sous la courbe des études de cinétique était significativement supérieure chez les malades hémodialysés par rapport aux malades ayant une fonction rénale normale 3.
  19. Dans cette étude multicentrique les auteurs évaluent 2 stratégies PEG-IFN/RBV versus PEG-IFN chez des hémodialysés infectés par le génotype 1. Bras PEG-IFN/RBV : 103 patients, âge moyen 50 ans, 59,2 % hommes, 95,1 % génotype 1b, APRI 0,9, 84,5 % IL28 B TT/GT. Bras PEG-IFN : 102 patients, âge moyen 51 ans, 60,8 % hommes, 91,2 % G1b, APRI 1, 83,3 % IL28 B TT/GT. La RVS était supérieure dans le bras PEG-IFN/RBV. Les arrêts de traitement étaient similaires entre les 2 groupes (7 % dans le groupe RBV versus 4 %). Il y eu plus d’anémies dans le groupe RBV (72 % versus 36 % p &lt; 0,001).
  20. Le PEG-IFN α -2a devrait remplacer l’IFN standard dans le traitement des hémodialysés. Des doses réduites seront utilisées (135 ou 90 µg) en se souvenant du risque de complications, notamment cardio-vasculaires. L’indication devra donc, plus que chez tout autre patient, prendre en compte la rapport bénéfice/risque (mortalité de 6/81 dont 3 considérés reliés au traitement bras 135 µg).
  21. Le traitement de l’hépatite aiguë chez l’hémodialysé est mal codifié. Dans cette étude égyptienne avec une surveillance bimensuelle de l’ARN du VHC chez les hémodialysés, 62 patients ont présenté une séroconversion. Les patients ont été surveillés pendant 12 semaines. 4 ont spontanément guéri et 9 ont été exclus de l’étude devant une suspicion d’hépatite chronique. 49 patients considérés comme atteints d’une hépatite aiguë ont été randomisés pour un traitement de 24 semaines par interferon alpha 2b à des doses de 0,5 ou 1 µg/kg /sem. Il n’y a pas de différence entre les deux groupes en termes de réponse en fin de traitement (68 % versus 75 %) et de réponse prolongée. Il n’y a pas non plus de différence en termes de réponse prolongée en fonction des génotypes 1 versus 4. Par contre, 20 % des patients à 1µg /kg et 4 % des patients à 0,5 µg/kg ont arrêté leur traitement. Cette étude montre que l’interféron alpha 2b pendant 24 semaines est efficace dans le traitement de l’hépatite aiguë chez les hémodialysés. La dose de 0,5 µg /kg par semaine est aussi efficace que la dose de 1µg/kg par semaine avec significativement moins d’effets secondaires.