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UN JOUR DE TRAITEMENT
EFFICACE PAR ARTESUNATE+
SULFAMETHOXYPYRAZINE/
PYRIMETHAMINE
Louis PENALI
Chef de l’Unité de paludologie
Institut Pasteur de Côte d’Ivoire (ABIDJAN)
PLAN DE PRESENTATION
 L e poids du paludisme
 Traitements du paludisme simple, de la
chloroquine aux CTA
 Essais cliniques visant la mise sur le
marché d’antipaludiques d’administration
simple
POIDS DU PALUDISME
Ralentissement de la croissance économique
16 mds USD perdus en 2005
Résistances Pf ⇒ Obstacle à la PEC +++
Paludisme ⇔ Pauvreté
Obstacle au développement économique et social des
nations
ODM ⇒ Lutte contre la Paludisme
Problème de Santé Publique
en Afrique Subsaharienne
 Première cause de consultation dans nos Formations
Sanitaires (60 %)
 Responsable de plus de 60 % des raisons
d ’hospitalisation des enfants de moins de 5 ans et de
+ de 35% des femmes enceintes.
 Représente 33% de toutes les causes de mortalité.
 Responsable de 172 décès d’enfants de moins de 5
ans par jour (près de 3000 enfants/j au niveau
mondial)
Transmission: modalités
différentes selon écologies
CYCLE DE LA MALADIE
Traitements Antipaludiques
1.SCHIZONTOCIDES SANGUINS EN
MONOTHERAPIE
 Amino-4-Quinoléines essentiels
 Chloroquine
 Amodiaquine
 Antifoliques (sulfamides) et Antifoliniques
(Proguanil, Pyriméthamine)
 Arylamino-alcools (MF, HF…)
 Dérivés Artémisinine
2. GAMETOCYTOCIDES
Dérivés Artémisinine
⇨ Artémisinine = Qinghaosu : principe actif isolé
d’Artemisia annua L.
⇨ Plusieurs dérivés développés
(1) Artésunate
(2) Artéméther : soluble dans l’huile
(3) Artééther
(4) Dihydro-artémisinine
⇨ Peu d’effets secondaires
⇨ Inhibition de la gamétocytogénèse: réduction de la
transmission
LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DU
PALUDISME: Principes fondamentaux
 Éléments fondamentaux de la stratégie de
lutte antipaludique:
 Diagnostic précoce
 Traitement rapide
 Utilisation antipaludique efficace:
 Diminuer la durée de la crise
 Réduire la fréquence des complications
 Réduire les risques de décès
 Situation dans les pays: absence
d’antipaludiques efficaces et accessibles
avec une bonne compliance au traitement
OBJECTIFS DES TRAITEMENTS
ANTIPALUDIQUES
 Obtenir une guérison rapide sans rechute ou ré-
infestation pdt une longue durée
 Réduire la morbidité y compris les cas d’anémie
 Prévenir l’évolution vers les formes graves, voire la
mortalité
 Réduire l’impact de l’infestation placentaire et le
paludisme de la FE
 Réduire les risques d’émergence ou d’augmentation
des résistances
 Mais Résistances à la chloroquine+++
LA RESISTANCE DE PF AUX
ANTIPALUDIQUES
Définition
Aptitude d’une souche de parasite à
survivre ou se multiplier malgré
l’administration et la bonne
absorption d’un médicament donné
à des doses égales voire > à celles
recommandées
Evolution Chloroquinorésistance Pf
Constats simples
 Tout indiquait que l’efficacité de la CQ n’était plus du
tout satisfaisante
 Dans les années 2000, augmentation du taux de P.
falciparum CQR (> 50%)
Problématique du changement de
stratégie de PEC des cas
Fallait-il vraiment remplacer
la chloroquine ?
 Morbidité/Mortalité – Résistance
- Anémie : létalité importante
- Décès : mortalité infanto-juvénile globale
(Trape et al. 1984-1995 Sénégal)
Problématique du changement de
stratégie de PEC des cas
Problématique du changement de
stratégie de PEC des cas
Fallait-il vraiment remplacer
la chloroquine ?
OUI
Critères de Changement de
stratégie thérapeutique
CHOIX EN FONCTION DES PARAMÈTRES
 Capacité à retarder chimiorésistances
 Commodité d’administration
 Sécurité d’emploi (safety)
 Autres stratégies adoptées dans le pays
 Niveau de transmission du paludisme dans le pays
 Accessibility
 Affordability
 Observance
Par quoi fallait-il changer?
 Autres Monothérapies??
 CT?
 CTA?
 ??
PRINCIPE DES COMBINAISONS
 Molécule Courte T 1/2+ Mol. Longue T1/2
Effet immédiat de l’artémisinine: réduction de la
biomasse parasitaire
Plasmodies résistantes: exposées aux conc.
maximales de l’autre antipaludique ⇒faible probabilité
d’apparition de mutants résistants
Mol. à T1/2 trop longue: élimination du 1er Principe
actif, persistance du 2è seul ⇒ pression sélective sur
les nouvelles infestations
PRINCIPALES CT SUR LA MARCHÉ
 Artéméther/Luméfantrine
 Artésunate + AQ si efficacité de AQ bonne
Côte d’Ivoire : 97-99%
 Artésunate + SP si efficacité de SP bonne
Côte d’Ivoire : 10%
 Artésunate + Sulfaméthoxypyrazine-Pyriméthamine
Côte d’Ivoire : 97-98%
 Amodiaquine + SP si efficacité bonne de SP et AQ
Côte d’Ivoire : 97-98% (AQ),10% (SP)
 Artésunate + Méfloquine
CTA EN AFRIQUE
 1°Artésunate + Amodiaquine
(actuellement en DFC)
 2 °Artéméther + Luméfantrine (6
doses)
PERSPECTIVES
 CTA DFC: amélioration observance
 Groupe des Ferroquines
 Antiprotéases
 Molécules issues de la pharmacopée
traditionnelle
 Vaccin antipaludique (Qques candidats )
 UNE ALTERNATIVE POSSIBLE:
L’artesunate/sulfamethoxypyrazine/pyrimethamine
(As/SMP/Pyr; differents comprimes en co-blister)
Un jour de traitement efficace
par
Artésunate+Sulfamethoxypyrazine/
pyriméthamine DFC
L. PENALI & F.H. Jansen
Intern J of Inf Dis, 2008, 12, 430-437
 Etude comparative, randomisee (deux bras) AS+SMP/P
3jours versus AS+SMP/P 1 jour
 Realisee a Anonkoua-Koute (proche d’Abidjan)
 Fondee sur les directives de l’OMS
 Protocole soumis et accepté par le Comité National
d’Ethique
DESIGN ET SITE D’ETUDE
 Objectif principal:
Comparer l’efficacite du traitement en trois doses de
As+SMP/P FDC sur 24 heures avec le traitement en ‘trois
doses de As+SMP/P FDC sur 3 jours chez les patients
atteints de paludisme simple a P. falciparum.
OBJECTIFS
 Objectifs secondaires : Evaluer et comparer dans les
deux bras :
- Clearance parasitaire ,
- Clearance de la fievre ,
- Taux de re-infection,
-Tolérance génarale
-Tolérance au niveau des organes
OBJECTIFS
 Au moins 100 patients ont ete inclus dans chaque bras:
En tenant compte de 10 % d’exclusions possibles, l’etude a
necessite l’inclusion de 220 patients au total
 L’efficacite du traitement et la proportion des effets
indesirables ont ete comparees entre les deux bras en
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METHODES STATISTIQUES
 La clairance thermique entre les deux bras a ete
comparee avec le test de Wilcoxon
 Parametres statistiques determines avec SAS v 9.1.3
 IC 95 % determines avec Stat-Xact 3.0.1
 Temperature et parasitemie moyennes entre bras
comparees par un test t d’independance realise avec SPSS
METHODES STATISTIQUES (2)
 Le recrutement s’est fait au centre de santé sur la base
d’un consentement éclairé conformément aux guidelines ICH
 Toute presomption de paludisme etait confirme par des
examens parasitologiques
 En cas de positivite le participant est inclus s’il donne son
consentement eclaire
METHODOLOGIE(1)
 Au cours du suivi, les examens biologiques , la
temperature corporelle, et les gouttes epaisses sont effectues
aux jours 1, 2, 3, 7, 14, 21, and 28
 La distinction entre recrudescence et re-infection a ete
etablie apres analyse moleculaire des genes msp1, msp2,
and glurp a partir d’echantillon de sang obtenus sur papier
filtre.
METHODOLOGIE(2)
 Les participants sont assignes a un des bras en fonction
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 Traitements administres en fonction du poids
 Medicaments administres par voie orale en presence de
l’investigateur
 Un membre de l’equipe de recherche evalue, en aveugle,
l’efficacite therapeutique et le suivi des effets indesirables
ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS (3)
Groupe A Groupe B
Bras
‘three-dose
As+SMP/P FDC
over 3 days’
‘three-dose
As+SMP/P FDC
over 24 hours’
Dose
1 cp/jr
pendant 3 jrs
1 cp x 3/jr
Nombre de
patients
111 110
ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS (2)
Artesunate
(mg)
Sulfa-
methoxy-
pyrazine
(mg)
Pyrime-
thamine
(mg)
Adulte > 40 kg 200 500 25
Enfant et
adolescent
100 250 12.5
Enfant et
nourrisson
(5 -15 kg)
50 125 6.25
DOSAGES DES MEDICAMENTS (1)
 Principal :
- RCPA a J 28, PCR-corrigé = absence de parasitemie a
J28 independamment de la temperature axillaire, sans
avoir rencontre les criteres d’ETP, ETT, EPT
- Seuls les echecs sont pris en compte dans l’evaluation
de l’antimalarique: bien distinguer les reinfection des
echecs
CRITERES DE JUGEMENT (1)
 Secondaires: Clearances thermique et parasitaire
- Les temperatures moyennes, le pourcentage de patients
apyretiques (<37.5 ̊ C), la moyenne des parasitemies par
jour de suivi dans chaque groupe avaient été comparés
- Le delai de la clairance thermique = temps qui separe
prise de la premiere dose du debut de la baisse de la
temperature corporelle a 37.5 ̊ C ou en deca pendant au
moins 48 h
CRITERES DE JUGEMENT (2)
 Les participants absents aux jours de visite (days 1, 2, 3,
7, 14, 21, and 28) etaient systematiquement recherchés
 Les perdus de vue etaient exclus de l’etude et remplaces
 En cas d’echec au traitement le participant concerné
sortait de l’etude et pris en charge
SUIVI DES PATIENTS (1)
Resultats
 Moyenne des parasitemies: pas de difference statistique
significative (Table 4)
 Aucune parasitemie observee apres J2 (Figure 3)
 1 patient du groupe de 24-heures a montre un echec
clinique tardif a J21 confirme par la PCR
RESULTATS
 Les deux regimes sont hautement efficaces avec un taux
de succes de 100 % (111/111) pour le traitement de 3-jour
et de 99 % (109/110) pour le traitement de 24-heure (Table
5)
RESULTATS(3)
CONCLUSION
 Très bonne efficacité des 2 régimes de
traitement
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très bonne
 Prédiction d’une bonne observance
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Un jour de traitement efficace par artesunate + sulfamethoxypyrazine/pyriméthamine

  • 1. UN JOUR DE TRAITEMENT EFFICACE PAR ARTESUNATE+ SULFAMETHOXYPYRAZINE/ PYRIMETHAMINE Louis PENALI Chef de l’Unité de paludologie Institut Pasteur de Côte d’Ivoire (ABIDJAN)
  • 2. PLAN DE PRESENTATION  L e poids du paludisme  Traitements du paludisme simple, de la chloroquine aux CTA  Essais cliniques visant la mise sur le marché d’antipaludiques d’administration simple
  • 3. POIDS DU PALUDISME Ralentissement de la croissance économique 16 mds USD perdus en 2005 Résistances Pf ⇒ Obstacle à la PEC +++ Paludisme ⇔ Pauvreté Obstacle au développement économique et social des nations ODM ⇒ Lutte contre la Paludisme
  • 4. Problème de Santé Publique en Afrique Subsaharienne  Première cause de consultation dans nos Formations Sanitaires (60 %)  Responsable de plus de 60 % des raisons d ’hospitalisation des enfants de moins de 5 ans et de + de 35% des femmes enceintes.  Représente 33% de toutes les causes de mortalité.  Responsable de 172 décès d’enfants de moins de 5 ans par jour (près de 3000 enfants/j au niveau mondial)
  • 6. CYCLE DE LA MALADIE
  • 7. Traitements Antipaludiques 1.SCHIZONTOCIDES SANGUINS EN MONOTHERAPIE  Amino-4-Quinoléines essentiels  Chloroquine  Amodiaquine  Antifoliques (sulfamides) et Antifoliniques (Proguanil, Pyriméthamine)  Arylamino-alcools (MF, HF…)  Dérivés Artémisinine 2. GAMETOCYTOCIDES
  • 8. Dérivés Artémisinine ⇨ Artémisinine = Qinghaosu : principe actif isolé d’Artemisia annua L. ⇨ Plusieurs dérivés développés (1) Artésunate (2) Artéméther : soluble dans l’huile (3) Artééther (4) Dihydro-artémisinine ⇨ Peu d’effets secondaires ⇨ Inhibition de la gamétocytogénèse: réduction de la transmission
  • 9. LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DU PALUDISME: Principes fondamentaux  Éléments fondamentaux de la stratégie de lutte antipaludique:  Diagnostic précoce  Traitement rapide  Utilisation antipaludique efficace:  Diminuer la durée de la crise  Réduire la fréquence des complications  Réduire les risques de décès  Situation dans les pays: absence d’antipaludiques efficaces et accessibles avec une bonne compliance au traitement
  • 10. OBJECTIFS DES TRAITEMENTS ANTIPALUDIQUES  Obtenir une guérison rapide sans rechute ou ré- infestation pdt une longue durée  Réduire la morbidité y compris les cas d’anémie  Prévenir l’évolution vers les formes graves, voire la mortalité  Réduire l’impact de l’infestation placentaire et le paludisme de la FE  Réduire les risques d’émergence ou d’augmentation des résistances  Mais Résistances à la chloroquine+++
  • 11. LA RESISTANCE DE PF AUX ANTIPALUDIQUES Définition Aptitude d’une souche de parasite à survivre ou se multiplier malgré l’administration et la bonne absorption d’un médicament donné à des doses égales voire > à celles recommandées
  • 13. Constats simples  Tout indiquait que l’efficacité de la CQ n’était plus du tout satisfaisante  Dans les années 2000, augmentation du taux de P. falciparum CQR (> 50%)
  • 14. Problématique du changement de stratégie de PEC des cas Fallait-il vraiment remplacer la chloroquine ?  Morbidité/Mortalité – Résistance - Anémie : létalité importante - Décès : mortalité infanto-juvénile globale (Trape et al. 1984-1995 Sénégal) Problématique du changement de stratégie de PEC des cas
  • 15. Problématique du changement de stratégie de PEC des cas Fallait-il vraiment remplacer la chloroquine ? OUI
  • 16. Critères de Changement de stratégie thérapeutique CHOIX EN FONCTION DES PARAMÈTRES  Capacité à retarder chimiorésistances  Commodité d’administration  Sécurité d’emploi (safety)  Autres stratégies adoptées dans le pays  Niveau de transmission du paludisme dans le pays  Accessibility  Affordability  Observance
  • 17. Par quoi fallait-il changer?  Autres Monothérapies??  CT?  CTA?  ??
  • 18. PRINCIPE DES COMBINAISONS  Molécule Courte T 1/2+ Mol. Longue T1/2 Effet immédiat de l’artémisinine: réduction de la biomasse parasitaire Plasmodies résistantes: exposées aux conc. maximales de l’autre antipaludique ⇒faible probabilité d’apparition de mutants résistants Mol. à T1/2 trop longue: élimination du 1er Principe actif, persistance du 2è seul ⇒ pression sélective sur les nouvelles infestations
  • 19. PRINCIPALES CT SUR LA MARCHÉ  Artéméther/Luméfantrine  Artésunate + AQ si efficacité de AQ bonne Côte d’Ivoire : 97-99%  Artésunate + SP si efficacité de SP bonne Côte d’Ivoire : 10%  Artésunate + Sulfaméthoxypyrazine-Pyriméthamine Côte d’Ivoire : 97-98%  Amodiaquine + SP si efficacité bonne de SP et AQ Côte d’Ivoire : 97-98% (AQ),10% (SP)  Artésunate + Méfloquine
  • 20. CTA EN AFRIQUE  1°Artésunate + Amodiaquine (actuellement en DFC)  2 °Artéméther + Luméfantrine (6 doses)
  • 21. PERSPECTIVES  CTA DFC: amélioration observance  Groupe des Ferroquines  Antiprotéases  Molécules issues de la pharmacopée traditionnelle  Vaccin antipaludique (Qques candidats )
  • 22.  UNE ALTERNATIVE POSSIBLE: L’artesunate/sulfamethoxypyrazine/pyrimethamine (As/SMP/Pyr; differents comprimes en co-blister)
  • 23. Un jour de traitement efficace par Artésunate+Sulfamethoxypyrazine/ pyriméthamine DFC L. PENALI & F.H. Jansen Intern J of Inf Dis, 2008, 12, 430-437
  • 24.  Etude comparative, randomisee (deux bras) AS+SMP/P 3jours versus AS+SMP/P 1 jour  Realisee a Anonkoua-Koute (proche d’Abidjan)  Fondee sur les directives de l’OMS  Protocole soumis et accepté par le Comité National d’Ethique DESIGN ET SITE D’ETUDE
  • 25.  Objectif principal: Comparer l’efficacite du traitement en trois doses de As+SMP/P FDC sur 24 heures avec le traitement en ‘trois doses de As+SMP/P FDC sur 3 jours chez les patients atteints de paludisme simple a P. falciparum. OBJECTIFS
  • 26.  Objectifs secondaires : Evaluer et comparer dans les deux bras : - Clearance parasitaire , - Clearance de la fievre , - Taux de re-infection, -Tolérance génarale -Tolérance au niveau des organes OBJECTIFS
  • 27.  Au moins 100 patients ont ete inclus dans chaque bras: En tenant compte de 10 % d’exclusions possibles, l’etude a necessite l’inclusion de 220 patients au total  L’efficacite du traitement et la proportion des effets indesirables ont ete comparees entre les deux bras en utilisant le test exact de Fisher METHODES STATISTIQUES
  • 28.  La clairance thermique entre les deux bras a ete comparee avec le test de Wilcoxon  Parametres statistiques determines avec SAS v 9.1.3  IC 95 % determines avec Stat-Xact 3.0.1  Temperature et parasitemie moyennes entre bras comparees par un test t d’independance realise avec SPSS METHODES STATISTIQUES (2)
  • 29.  Le recrutement s’est fait au centre de santé sur la base d’un consentement éclairé conformément aux guidelines ICH  Toute presomption de paludisme etait confirme par des examens parasitologiques  En cas de positivite le participant est inclus s’il donne son consentement eclaire METHODOLOGIE(1)
  • 30.  Au cours du suivi, les examens biologiques , la temperature corporelle, et les gouttes epaisses sont effectues aux jours 1, 2, 3, 7, 14, 21, and 28  La distinction entre recrudescence et re-infection a ete etablie apres analyse moleculaire des genes msp1, msp2, and glurp a partir d’echantillon de sang obtenus sur papier filtre. METHODOLOGIE(2)
  • 31.  Les participants sont assignes a un des bras en fonction du numero de randomisation  Traitements administres en fonction du poids  Medicaments administres par voie orale en presence de l’investigateur  Un membre de l’equipe de recherche evalue, en aveugle, l’efficacite therapeutique et le suivi des effets indesirables ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS (3)
  • 32. Groupe A Groupe B Bras ‘three-dose As+SMP/P FDC over 3 days’ ‘three-dose As+SMP/P FDC over 24 hours’ Dose 1 cp/jr pendant 3 jrs 1 cp x 3/jr Nombre de patients 111 110 ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS (2)
  • 33. Artesunate (mg) Sulfa- methoxy- pyrazine (mg) Pyrime- thamine (mg) Adulte > 40 kg 200 500 25 Enfant et adolescent 100 250 12.5 Enfant et nourrisson (5 -15 kg) 50 125 6.25 DOSAGES DES MEDICAMENTS (1)
  • 34.  Principal : - RCPA a J 28, PCR-corrigé = absence de parasitemie a J28 independamment de la temperature axillaire, sans avoir rencontre les criteres d’ETP, ETT, EPT - Seuls les echecs sont pris en compte dans l’evaluation de l’antimalarique: bien distinguer les reinfection des echecs CRITERES DE JUGEMENT (1)
  • 35.  Secondaires: Clearances thermique et parasitaire - Les temperatures moyennes, le pourcentage de patients apyretiques (<37.5 ̊ C), la moyenne des parasitemies par jour de suivi dans chaque groupe avaient été comparés - Le delai de la clairance thermique = temps qui separe prise de la premiere dose du debut de la baisse de la temperature corporelle a 37.5 ̊ C ou en deca pendant au moins 48 h CRITERES DE JUGEMENT (2)
  • 36.  Les participants absents aux jours de visite (days 1, 2, 3, 7, 14, 21, and 28) etaient systematiquement recherchés  Les perdus de vue etaient exclus de l’etude et remplaces  En cas d’echec au traitement le participant concerné sortait de l’etude et pris en charge SUIVI DES PATIENTS (1)
  • 38.  Moyenne des parasitemies: pas de difference statistique significative (Table 4)  Aucune parasitemie observee apres J2 (Figure 3)  1 patient du groupe de 24-heures a montre un echec clinique tardif a J21 confirme par la PCR RESULTATS
  • 39.  Les deux regimes sont hautement efficaces avec un taux de succes de 100 % (111/111) pour le traitement de 3-jour et de 99 % (109/110) pour le traitement de 24-heure (Table 5) RESULTATS(3)
  • 40.
  • 41.
  • 42. CONCLUSION  Très bonne efficacité des 2 régimes de traitement  Tolérance générale et au niveau des organes très bonne  Prédiction d’une bonne observance