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LA MALADIE DE WILSON :
Un caméléon auquel il faut penser !
Rodolphe SOBESKY
Centre Hépato Biliaire
Hôpital Paul Brousse, Villejuif
GH-Paris Sud
• génétique
• de transmission autosomique récessive
• liée à l’existence d’anomalies sur le gène ATP7B (13q14)
• prévalence clinique : 1.5 /100 000
• le gène ATP7B produit une protéine qui permet le routage du cuivre dans le
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• métabolique
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Healthy function of ATP7B includes trafficking of the
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cells cultured in low-copper medium (<1 μM) showed
ATP7B localised to the trans-Golgi network. The addition
of copper resulted in the redistribution of ATP7B to
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of patterns of ATP7B immunohistochemistry seen in
human liver, showing punctate immunoreactivity within
hepatocytes and staining of the apical membrane, adjacent
to the bile canaliculi.13
Copper-induced trafficking of
ATP7B can therefore show the transitions in its cellular
role. In low and normal copper states, ATP7B is present in
the trans-Golgi network, and is important in the
biosynthesis of holocaeruloplasmin. When excess copper
is present, the protein moves towards the canalicular
aspect of the hepatocyte, where it takes on an excretory
role in promoting biliary copper excretion.
Mutation of the protein ATP7B can interrupt its normal
cellular processing. The most common ATP7B mutation
found in patients of European origin is the histidine to
glutamate substitution at aminoacid 1069 (H1069Q). In
the hepatocytes of patients with Wilson’s disease
homozygous for H1069Q, ATP7B was mislocalised to the
endoplasmic reticulum consistent with a failure of the
mutant protein to undergo normal trafficking to its usual
resident position in the trans-Golgi network.14
By use of
baculovirus to express wild-type and mutant ATP7B in
insect SF9 cells, the H1069Q mutation was shown not to
result in major misfolding, but the normal catalytic
phosphorylation of ATP7B by adenosine triphosphate
(ATP) was substantially decreased. Histidine 1069 is
located in a conserved motif within the ATP-binding
domain of ATP7B. Therefore, histidine 1069 might be
increasingly being
(figure 1). Dietary cop
duodenum and transp
which is the main org
stasis. Copper is taken
transporter 1 (CTR1)
hepatocyte. In mice
development and is th
for uptake of copper i
the CTR1 gene result
cytoplasm, glutathion
important scavengers
toxic effects. A spe
delivers copper to the
by copper-dependent p
brings about transpor
holo-caeruloplasmin
loading, into vesicles f
The biliary excretion
COMMD1 (originally
directly with ATP7B.19
copper toxicosis of B
recessive disorder tha
and deficient biliar
sequencing and haplo
to implicate the CO
disorders of undefine
copper metabolism p
the metabolism of ch
platinum—eg, cisplat
uptake mechanism fo
cells, and the coppe
regulate their efflux.
transport pathway
development of resist
Clinical application
The Human Genome
Wilson’s disease lists
described in the disea
ATP7B gene. As a r
genotypes is complex
heterozygotes, having
ATP7B gene. In gene
depending on the
molecular diagnosis, s
screening according t
and colleagues22
repor
mutations in patient
Slovakia detected 70%
The H1069Q mutati
in studies of white
prevalent in non-Eur
For the HUGO Wilson’s disease
database see http://www.
uofa-medical-genetics.org/
wilson/index.php
MT–
GSH–
Cp–Cu
CTR1 ATP7B Nucleus
Cu
Sinusoidal
blood
ATOX1
Golgi
MURR1
Cp
Bile canaliculus
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Figure 1: pathways of copper metabolism in the hepatocyte
Cu=copper. CTR1=copper transporter 1. MT=metallothioneins.
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Mode et âge de révélation
Registre France
619 patients (49.1% hommes)
diagnostiqués entre 1959 et 2017
Symptômes HÉPATIQUES
• Age moyen :
16.8 +/- 11 ans
(min 3 – max 64)
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0
10
20
30
40
50
60
0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60
%
de
patients
Âge des patients
Neurologique
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Mode de Présentation polymorphe, isolé, ou associé
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Registre France 619 patients
(49.1% hommes) diagnostiqués entre 1959 et 2017
• 30-63% au diagnostic
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Dépression, Tb comportement, Tb attentionnels
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Diagnostic de la maladie de Wilson
Repose sur un faisceau d’arguments
o Clinique et histoire familiale
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• Tjs présent dans les formes neuro
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o Biopsie hépatique (si diagnostic incertain)
WILSON
Céruloplasmine (CP) Basse ou effondrée
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Cuprurie des 24 heures Augmentée > 1,60
Cuivre intra hépatique Augmenté > 4 umol/l
Cuivre échangeable (CuEX) Bas, normal ou élevé
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Etude génétique
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418 index cases 65 % 26.5 % 6.2 % 2.4 %
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Prise en charge (à vie…)
• D-Penicillamine (AMM): TROLOVOL ®
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• Sels de Trientine
TETA2HCL (ATU) : puis CUFENCE ®
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Conservation à 4°C Conservation à température ambiante
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  • 1. LA MALADIE DE WILSON : Un caméléon auquel il faut penser ! Rodolphe SOBESKY Centre Hépato Biliaire Hôpital Paul Brousse, Villejuif GH-Paris Sud
  • 2. • génétique • de transmission autosomique récessive • liée à l’existence d’anomalies sur le gène ATP7B (13q14) • prévalence clinique : 1.5 /100 000 • le gène ATP7B produit une protéine qui permet le routage du cuivre dans le foie (élément trace essentiel à la survie) Introduction : une maladie • métabolique • à l’origine d’une accumulation toxique de Cuivre dans l’organisme o initialement dans le foie o puis en dehors du foie (cerveau, œil, reins etc…) • Pour laquelle des traitements sont disponibles 1956: D Pénicillamine; 1961: sel de zinc; 1968: Trientine … Seminar Healthy function of ATP7B includes trafficking of the protein between different cellular compartments in response to copper. Studies of polarised HepG2 hepatoma cells cultured in low-copper medium (<1 μM) showed ATP7B localised to the trans-Golgi network. The addition of copper resulted in the redistribution of ATP7B to vesicles and then to vacuoles.12 This effect is reminiscent of patterns of ATP7B immunohistochemistry seen in human liver, showing punctate immunoreactivity within hepatocytes and staining of the apical membrane, adjacent to the bile canaliculi.13 Copper-induced trafficking of ATP7B can therefore show the transitions in its cellular role. In low and normal copper states, ATP7B is present in the trans-Golgi network, and is important in the biosynthesis of holocaeruloplasmin. When excess copper is present, the protein moves towards the canalicular aspect of the hepatocyte, where it takes on an excretory role in promoting biliary copper excretion. Mutation of the protein ATP7B can interrupt its normal cellular processing. The most common ATP7B mutation found in patients of European origin is the histidine to glutamate substitution at aminoacid 1069 (H1069Q). In the hepatocytes of patients with Wilson’s disease homozygous for H1069Q, ATP7B was mislocalised to the endoplasmic reticulum consistent with a failure of the mutant protein to undergo normal trafficking to its usual resident position in the trans-Golgi network.14 By use of baculovirus to express wild-type and mutant ATP7B in insect SF9 cells, the H1069Q mutation was shown not to result in major misfolding, but the normal catalytic phosphorylation of ATP7B by adenosine triphosphate (ATP) was substantially decreased. Histidine 1069 is located in a conserved motif within the ATP-binding domain of ATP7B. Therefore, histidine 1069 might be increasingly being (figure 1). Dietary cop duodenum and transp which is the main org stasis. Copper is taken transporter 1 (CTR1) hepatocyte. In mice development and is th for uptake of copper i the CTR1 gene result cytoplasm, glutathion important scavengers toxic effects. A spe delivers copper to the by copper-dependent p brings about transpor holo-caeruloplasmin loading, into vesicles f The biliary excretion COMMD1 (originally directly with ATP7B.19 copper toxicosis of B recessive disorder tha and deficient biliar sequencing and haplo to implicate the CO disorders of undefine copper metabolism p the metabolism of ch platinum—eg, cisplat uptake mechanism fo cells, and the coppe regulate their efflux. transport pathway development of resist Clinical application The Human Genome Wilson’s disease lists described in the disea ATP7B gene. As a r genotypes is complex heterozygotes, having ATP7B gene. In gene depending on the molecular diagnosis, s screening according t and colleagues22 repor mutations in patient Slovakia detected 70% The H1069Q mutati in studies of white prevalent in non-Eur For the HUGO Wilson’s disease database see http://www. uofa-medical-genetics.org/ wilson/index.php MT– GSH– Cp–Cu CTR1 ATP7B Nucleus Cu Sinusoidal blood ATOX1 Golgi MURR1 Cp Bile canaliculus Junction with adjacent hepatocyte Figure 1: pathways of copper metabolism in the hepatocyte Cu=copper. CTR1=copper transporter 1. MT=metallothioneins. GSH=glutathione. Cp=caeruloplasmin.
  • 3. Mode et âge de révélation Registre France 619 patients (49.1% hommes) diagnostiqués entre 1959 et 2017 Symptômes HÉPATIQUES • Age moyen : 16.8 +/- 11 ans (min 3 – max 64) • F: 57.6% • 70% diagnostiqués < 20 ans Symptômes NEUROLOGIQUES • Age moyen : 23.6 +/- 10,2 ans (min 4 – max 61) • H: 54.2% • 46% diagnostiqués < 20 ans 0 10 20 30 40 50 60 0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 % de patients Âge des patients Neurologique Hépatique Dépistage familial 10% Mode de Présentation polymorphe, isolé, ou associé
  • 4. Présentation hépatique • Pas de symptômes spécifiques o Hépatite chronique o Décompensation de cirrhose o Insuf. hépatite sévère o Insuf. hép. fulminante • Chez les patients neurologiques o 100% ont des signes de maladie chronique du foie o > 50% ont une cirrhose Anneau de Kayser Fleischer : Présent chez 50% des patients avec une atteinte hépatique 6 à 12 % Ala, lancet, 2007; El-Youssef, Mayo Clin Proc, 2003; Merle, Gut, 2007
  • 5. Un même patient peut présenter plusieurs symptômes Symptômes neuro psychiatriques tremblements 52,6% dysarthrie 52% difficultés écriture 31% dystonie 27% troubles marche 27% hypersalivation 23% dysphagie 14% Registre France 619 patients (49.1% hommes) diagnostiqués entre 1959 et 2017 • 30-63% au diagnostic • Allongent le délai diagnostique (à 2,4 ans) • 20% : suivis par un psychiatre avant le diagnostic • Symptômes variés. Dépression, Tb comportement, Tb attentionnels Symptômes neurologiques Symptômes psychiatriques
  • 6. Diagnostic de la maladie de Wilson Repose sur un faisceau d’arguments o Clinique et histoire familiale o Anneaux de Kayser-Fleischer • Tjs présent dans les formes neuro o IRM cérébrale • Tjs anormale dans formes neuro o Bilan cuprique o Biopsie hépatique (si diagnostic incertain) WILSON Céruloplasmine (CP) Basse ou effondrée Cuprémie totale (CuT) Basse Cuprurie des 24 heures Augmentée > 1,60 Cuivre intra hépatique Augmenté > 4 umol/l Cuivre échangeable (CuEX) Bas, normal ou élevé CuEX relatif (REC) : CuEX / CuT > 18 % Bilan du cuivre Etude génétique hétérozygote composite homozygote une seule mutation (ou délétion ..) pas de mutation trouvée 418 index cases 65 % 26.5 % 6.2 % 2.4 % • Gène Wilson (Chr 13, 20 exons (+ promoteur)) Nombreuses Mutations : > 900 (Mutation faux-sens (83%), insertion (13%) …)
  • 7. Prise en charge (à vie…) • D-Penicillamine (AMM): TROLOVOL ® (première intention, effets 2nd) • Sels de Trientine TETA2HCL (ATU) : puis CUFENCE ® 200 TETA 4HCL: CUPRIOR® 150 Conservation à 4°C Conservation à température ambiante • 2 familles de traitement : chélateurs et zinc • Acétate de zinc (AMM): WILZIN® (1ère intention dans les formes asymptomatiques) • Chélateurs • Régime pauvre en cuivre • Insuffisance hép. sévère • Cirrhose décompensée • Insuffisance hépatique fulminante • Transplantation hépatique • Bons résultats • (87% survie à 15 ans) (Guillaud et al. J Hepatol 2014) Transplantation hépatique Sans réponse au traitement