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Avancées dans les maladies
    génétiques du foie




                    Journées DES mars 2012,
                 Degand Thibault, CHU Besançon
Cholestases
                              Néoplasique
                génétiques
                                                Alcoolique

Déficit en
  A1AT


              Maladies         Foie et                Infectieuse
                                                       • Hépatite B

             génétiques       génétique                • Hépatite C



 Wilson
                                                     Auto-
                                                    immune

             Hémochromatose       Lithiasique
VHC et polymorphisme de l’IL28B
Pourcentage de RVS selon le génotype rs 12979860




                                                   Ge et al, nature 2009
CHC
• Evolution vers des classifications moléculaires
• A visée pronostique:
  – Ex:
     • CHC Kératine 19+: risque de récidive après résection ou
       TH
     • Β catenine prédictive de dégénérescence de adénome
• A visée thérapeutique:
  – Recherche de facteurs prédictifs de réponse au
    sorafénib (Nexavar)
                                          Place de la
                                           biopsie?
Maladie alcoolique
                                   2.Sensibilité à la
                                       stéatose
                                                          1.Consommation
                                                            Dépendance
3.Lipogénèse,
   insuline




                4.Nécrose/inflammation


                                                        Stickel, Gut 2012
Cholestases génétiques

        CFP II   CFP I
Les Hémochromatoses
Actualités
• Evolution des méthodes diagnostiques
  – Place de la biopsie


• Stadification

• Evolution de compréhension de
  physiopathologie
  – Découverte de l’hepcidine
Classification des syndromes de surcharge en fer
(AASLD guidelines 2011, hepatology)

Hémochromatoses héréditaires
     - Liées à HFE: (Type 1)
             C282Y/C282Y 85%
             C282Y/H63D
             autres mutations HFE
     - Non liées à HFE:
             Hémojuvéline (Type 2)
             Hepcidine (HAMP) (Type2)
             Récepteur 2 de la transferrine (Type 3)
             Ferroportine (SLC40A1) (Type 4)
             African iron overload
Surcharges d’origine secondaire:
       - Anémies
       - Parentérale
       - Maladies chroniques du foie
       - Syndrome dysmétabolique
Divers:
          - Acéruléoplasminémie
          - Atranferrinémie congénitale
Asthénie


                • hépatomégalie
Hépatiques      • Cirrhose
                • CHC



                                    • Arthropathie (chondrocalcinose)
              ostéoarticulaire      • Ostéoporose




  Cutané        • Mélanodermie




                                    • Cardiomyopathie restrictive
                Cardiaque           • Trouble du rythme



                • Diabète
Endocrinien     • Perte de libido
Biologie
                                  Augmentation de ferritine
• Fer sérique augmenté            Syndrome inflammatoire
                                  Consommation d’alcool
                                  Nécrose hépatocellulaire
• Ferritine augmentée             NASH/sd métabolique
                                  Hépatite B et C
  – Très sensible
  – Peu spécifique


• Coefficient de saturation de la transférrine
  augmenté > 45%
Biopsie hépatique


• Augmentation de la concentration
  hépatique en fer (>200μmol/g poids sec)
• périportal
• Cellules de Kupffer
• Coloration de Perls     Indications de biopsie hépatique                   (AASLD practice
                                              guidelines, hepatology 2011)

                             Homozygotes C282Y ou hétérozygote composite et
                             augmentation transaminases ou ferritine >1000μg/l
                             Marqueurs de surcharge et absence de mutation
Place de l’IRM




20 μmol/g



                50 μmol/g




                             120 μmol/g
Les stades de la maladie
                                                        4
                                         3        Risque vital


                                     Qualité de    Qualité de
                           2            vie           vie

                         Ferritine   Ferritine     Ferritine
              1

0
          CS >45%        CS >45%     CS >45%        CS>45%


     Phase préclinique                    Phase clinique


                                                     Brissot, Blood review 2008
Traitement                            Non efficace sur:
                                              Cirrhose,
                                            Arthropathie
                                        Atrophie testiculaire



• Pas d’intérêt du régime alimentaire
• Stade 0-1: surveillance (1-3 ans)
• Stade 2 à 4:
  – Traitement déplétif (objectif ferritine < 50μg/l)
  – Monitoring par ferritinémie
  – Contrôle de l’hémoglobine (suspendre si Hb <11g/l)

                                         Recommandations HAS 2005
Cycle du fer




          HEPCIDINE: élément central de
               la régulation du fer



                AASLD practice guidelines 2011, hepatology
La protéine HFE

        • Chromosome 6 (petit bras)
        • Caractéristiques proches
          des complexes majeurs
          d’histocompatibilité de
          classe1.
        • Interagit avec β2-
          microglobuline
        • Peut interagir avec TfR1
          et 2
                 AASLD practice guidelines 2011, hepatology
Les mutations
                                              Rechercher autres causes
• H63D:                                          de surcharge en fer

  – Fréquence: 14%
  – Homozygote: discrète surcharge en fer
  – Pathologique uniquement si hétérozygote
    composite avec C282Y
• S65C:
  – ~ 0.5% (plus fréquent en grande Bretagne)
  – Pathologique si hétérozygote composite avec C 282Y
Les autres hémochromatoses
  Hémochromatose de type 2                Hémochromatose de type 3
• Juvénile <30 ans                      • Mutation de TFR 2 chromosome 7
• 2A: mutation hémojuvéline             • Mime type 1 ou type 2
  chromosome 19
• 2B: mutation hepcidine chromosome
  1
• Atteinte cardiaque et endocrinienne



  Hémochromatose de type 4                   Acéruléoplasminémie
• Mutation ferroportine chromosome 2    • Mutation céruléoplasmine
• Transmission dominante                  chromosome 3
• Phénotype 4A: hyperferritinémie, CS   • Surcharge viscérale en fer
  normal, surcharge marcrophagique      • Hyposidéremie
                                        • Anémie
                                        • Signe neurologique
Maladie de Wilson
Généralités
• Introduction:
  – Autosomique récessive
  – Dysfonction d’un transporteur du Cu
  – Pénétrance variable
• Prévalence:
  – 1/30 000
• Enjeux
  – Fatale si non traitée
  – Espérance de vie ~ normale avec le traitement
Présentation de l’hépatite fulminante
    (AASLD, Roberts hepatology 2008)

    Anémie hémolytique Coombs négative
    Coagulopathie non répondante à vitamine K
                         Entre
    Rapidité de l’insuffisance rénale
                   5 et 35
    Modeste augmentation des transaminases
                     ans
    PAL normale
    Sex ratio: 2 pour les femmes
Rhumato                                            Cardio




                 Néphro                Endocrino
Biologie/histologie                           Causes de baisse de céruléoplasmine
                                               Insuffisance hépatique
• Céruléoplasmine effondrée
                                               Hépatite auto-immune
   – Limite des méthodes immunologiques
   – Intérêt de mesure de l’activité           Acéruléoplasminémie
     oxydasique                                Hétérozygotes ATP7B (20%)
   – Insuffisant seul pour affirmer la         Entéropathie exsudative
     maladie
                                               Perte rénale


• Cuprémie totale basse                             Cu libre
• Cuprémie libre augmentée                          Cu lié               Cu libre

                                                                         Cu lié
                                                     Normal               Wilson
• Cuprurie des 24h
   – Augmentée
   – Intérêt dans surveillance thérapeutique

• PBF
Cycle du Cuivre
Normal                     Wilson




                           Maladie de Wilson, Trocello, Neurologie 2009
ATP7B et mutations
• Chromosome 13 (bras long)

• Mutations ATP7B (plus de 300)                   c
   – H1069Q/G (Europe, Amérique du nord)
   – R778L (sud est asiatique)
   – Prédominance des hétérozygote composite

• Relation génotype-phénotype:
   – T1288R (rare) associée à forme hépatique avec bonne
     réponse à pénicillamine


                                   EASL, molecular pathology of wilson disease, J Hépatol 2010
Stratégie diagnostique basée sur le
          score de Leipzig
  Score 0-1       Score 2-3              score ≥4



 Cu urinaire   Cu urinaire >1.6                          Maladie de
 >1.6 μmol/l       μmol/l                                 Wilson


Cu hépatique                      >4μmol/g



                                                           Recherche de
 <4μmol/g                         Score ≤3
                                                             mutation


                                             EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
Traitement
                                                 A VIE
• Chélateurs
  – D-pénicillamine:   Durand, gut 2001


     • Améliore la survie sans transplantation
  – Trientine
• Zinc
• Régime alimentaire
• Poursuivre traitements pendant la grossesse
Transplantation hépatique




              AASLD 2010 – Guillaud O., Villejuif, Abstract 352 actualisé
• Transplantation hépatique:
         – Score >11: haut risque de mortalité

Index prognostique de maladie de Wilson modifié par Dhawan et al,
EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
                                   1          2              3                         4
 Bilirubine (μmol)             100-150     151-200       201-300                    >300

      AST (UI/l)               100-150     151-300       301-400                    >400
         INR                    1.3-1.6    1.7-1.9        2.0-2.4                   >2.4
   Leuco (109/L)                3.8-8.3    8.4-10.3      10.4-15.3                 >15.3

  Albumine (g/L)                34-44       25-33         21-24                      <21




                                                            EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
Déficit en alpha 1 antitrypsine
Généralités
- Prévalence: 1/5-10000

- Transmission co-dominante, autosomique

- Gène SERPINA1 sur chromosome 14

- Plus de 200 mutations

- 95% des cas liés à Z mutation et génotype   Pi ZZ

- Atteinte hépatique également décrite pour génotype Pi SZ
Présentation clinique


                                           • Hépatite aiguë                    • Panniculite
Pulmonaire




             • Emphysème



                               Hépatique
             • Asthme                        néonatale                         • Vascularite
             • Bronchite                   • Cirrhose                          • « Pancréatite »




                                                                      Autres
               Chronique                   • CHC                               • « anévrysme
             • Bronchectasie                                                     aortique »
                                                                               • Rénale




                                                              Needham, Thorax bmj feb 2012
Physiopathologie

-Action: Inactivation élastase

- Mutation responsable de
formation de polymères
(Glu342Lys)

- Accumulation dans le RE des
cellules hépatiques

- Diminution de l’alpha 1
antitrypsine plasmatique

- Absence d’action contre élastase.
                                      Stoller, lancet 2005
Stratégie diagnostique
     Indication du dosage sérique de AAT:
     -Emphysème précoce ou sans FDR
     -Hépatopathie inexpliquée
     -Panniculite nécrosante
     -Vascularite anti protéase 3 +
     -Antécedents familiaux
     -Bronchectasies

                Dosage AAT sérique
NORMAL                                   BAS

         STOP                Tests qualitatifs:
                           -Génotypage (PCR)
                           -phénotypage
     CONCLUANT                               NON CONCLUANT
           Stadification          Séquençage
            Traitement
                                      Bals, best pratice and research clinical gastroenterology 2010
Traitement
- Eviction des facteurs de risque
- Supplémentation par A1AT humaine purifiée




                                              Kueppers, CMRO 2010
Conclusion:
                            PNPLA3 OU ADIPONUTRINE
                PNPLA3 et risque de cirrhose                               Facteurs prédictifs indépendants
                  chez le buveur excessif                                             de cirrhose
                                p = 0,001                                         Univariée                  Multivariée
               100
                                                                           OR      IC95 %      p      OR       IC95 %       p
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               60
                                                             Âge (ans)     1,04   1,01-1,07   0,01    1,03    0,99-1,07    0,13

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                                                                           1,12   0,62-2,00   0,71    1,09    0,46-2,60    0,84
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               20
                                                             IMC (kg/m²)   1,07   1,00-1,13   0,03    1,04    0,96-1,11    0,38

                0                                            Alcool >
                      Non porteur          Porteur           80g/j
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                                                             Stéatose >
                                                                           0,72   0,41-1,24   0,23    0,64    0,28-1,44    0,28
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Maladies génétiques du foie

  • 1. Avancées dans les maladies génétiques du foie Journées DES mars 2012, Degand Thibault, CHU Besançon
  • 2. Cholestases Néoplasique génétiques Alcoolique Déficit en A1AT Maladies Foie et Infectieuse • Hépatite B génétiques génétique • Hépatite C Wilson Auto- immune Hémochromatose Lithiasique
  • 3. VHC et polymorphisme de l’IL28B Pourcentage de RVS selon le génotype rs 12979860 Ge et al, nature 2009
  • 4. CHC • Evolution vers des classifications moléculaires • A visée pronostique: – Ex: • CHC Kératine 19+: risque de récidive après résection ou TH • Β catenine prédictive de dégénérescence de adénome • A visée thérapeutique: – Recherche de facteurs prédictifs de réponse au sorafénib (Nexavar) Place de la biopsie?
  • 5. Maladie alcoolique 2.Sensibilité à la stéatose 1.Consommation Dépendance 3.Lipogénèse, insuline 4.Nécrose/inflammation Stickel, Gut 2012
  • 8. Actualités • Evolution des méthodes diagnostiques – Place de la biopsie • Stadification • Evolution de compréhension de physiopathologie – Découverte de l’hepcidine
  • 9. Classification des syndromes de surcharge en fer (AASLD guidelines 2011, hepatology) Hémochromatoses héréditaires - Liées à HFE: (Type 1) C282Y/C282Y 85% C282Y/H63D autres mutations HFE - Non liées à HFE: Hémojuvéline (Type 2) Hepcidine (HAMP) (Type2) Récepteur 2 de la transferrine (Type 3) Ferroportine (SLC40A1) (Type 4) African iron overload Surcharges d’origine secondaire: - Anémies - Parentérale - Maladies chroniques du foie - Syndrome dysmétabolique Divers: - Acéruléoplasminémie - Atranferrinémie congénitale
  • 10. Asthénie • hépatomégalie Hépatiques • Cirrhose • CHC • Arthropathie (chondrocalcinose) ostéoarticulaire • Ostéoporose Cutané • Mélanodermie • Cardiomyopathie restrictive Cardiaque • Trouble du rythme • Diabète Endocrinien • Perte de libido
  • 11. Biologie Augmentation de ferritine • Fer sérique augmenté Syndrome inflammatoire Consommation d’alcool Nécrose hépatocellulaire • Ferritine augmentée NASH/sd métabolique Hépatite B et C – Très sensible – Peu spécifique • Coefficient de saturation de la transférrine augmenté > 45%
  • 12. Biopsie hépatique • Augmentation de la concentration hépatique en fer (>200μmol/g poids sec) • périportal • Cellules de Kupffer • Coloration de Perls Indications de biopsie hépatique (AASLD practice guidelines, hepatology 2011) Homozygotes C282Y ou hétérozygote composite et augmentation transaminases ou ferritine >1000μg/l Marqueurs de surcharge et absence de mutation
  • 13. Place de l’IRM 20 μmol/g 50 μmol/g 120 μmol/g
  • 14. Les stades de la maladie 4 3 Risque vital Qualité de Qualité de 2 vie vie Ferritine Ferritine Ferritine 1 0 CS >45% CS >45% CS >45% CS>45% Phase préclinique Phase clinique Brissot, Blood review 2008
  • 15. Traitement Non efficace sur: Cirrhose, Arthropathie Atrophie testiculaire • Pas d’intérêt du régime alimentaire • Stade 0-1: surveillance (1-3 ans) • Stade 2 à 4: – Traitement déplétif (objectif ferritine < 50μg/l) – Monitoring par ferritinémie – Contrôle de l’hémoglobine (suspendre si Hb <11g/l) Recommandations HAS 2005
  • 16. Cycle du fer HEPCIDINE: élément central de la régulation du fer AASLD practice guidelines 2011, hepatology
  • 17. La protéine HFE • Chromosome 6 (petit bras) • Caractéristiques proches des complexes majeurs d’histocompatibilité de classe1. • Interagit avec β2- microglobuline • Peut interagir avec TfR1 et 2 AASLD practice guidelines 2011, hepatology
  • 18. Les mutations Rechercher autres causes • H63D: de surcharge en fer – Fréquence: 14% – Homozygote: discrète surcharge en fer – Pathologique uniquement si hétérozygote composite avec C282Y • S65C: – ~ 0.5% (plus fréquent en grande Bretagne) – Pathologique si hétérozygote composite avec C 282Y
  • 19. Les autres hémochromatoses Hémochromatose de type 2 Hémochromatose de type 3 • Juvénile <30 ans • Mutation de TFR 2 chromosome 7 • 2A: mutation hémojuvéline • Mime type 1 ou type 2 chromosome 19 • 2B: mutation hepcidine chromosome 1 • Atteinte cardiaque et endocrinienne Hémochromatose de type 4 Acéruléoplasminémie • Mutation ferroportine chromosome 2 • Mutation céruléoplasmine • Transmission dominante chromosome 3 • Phénotype 4A: hyperferritinémie, CS • Surcharge viscérale en fer normal, surcharge marcrophagique • Hyposidéremie • Anémie • Signe neurologique
  • 21. Généralités • Introduction: – Autosomique récessive – Dysfonction d’un transporteur du Cu – Pénétrance variable • Prévalence: – 1/30 000 • Enjeux – Fatale si non traitée – Espérance de vie ~ normale avec le traitement
  • 22. Présentation de l’hépatite fulminante (AASLD, Roberts hepatology 2008) Anémie hémolytique Coombs négative Coagulopathie non répondante à vitamine K Entre Rapidité de l’insuffisance rénale 5 et 35 Modeste augmentation des transaminases ans PAL normale Sex ratio: 2 pour les femmes Rhumato Cardio Néphro Endocrino
  • 23. Biologie/histologie Causes de baisse de céruléoplasmine Insuffisance hépatique • Céruléoplasmine effondrée Hépatite auto-immune – Limite des méthodes immunologiques – Intérêt de mesure de l’activité Acéruléoplasminémie oxydasique Hétérozygotes ATP7B (20%) – Insuffisant seul pour affirmer la Entéropathie exsudative maladie Perte rénale • Cuprémie totale basse Cu libre • Cuprémie libre augmentée Cu lié Cu libre Cu lié Normal Wilson • Cuprurie des 24h – Augmentée – Intérêt dans surveillance thérapeutique • PBF
  • 24. Cycle du Cuivre Normal Wilson Maladie de Wilson, Trocello, Neurologie 2009
  • 25. ATP7B et mutations • Chromosome 13 (bras long) • Mutations ATP7B (plus de 300) c – H1069Q/G (Europe, Amérique du nord) – R778L (sud est asiatique) – Prédominance des hétérozygote composite • Relation génotype-phénotype: – T1288R (rare) associée à forme hépatique avec bonne réponse à pénicillamine EASL, molecular pathology of wilson disease, J Hépatol 2010
  • 26. Stratégie diagnostique basée sur le score de Leipzig Score 0-1 Score 2-3 score ≥4 Cu urinaire Cu urinaire >1.6 Maladie de >1.6 μmol/l μmol/l Wilson Cu hépatique >4μmol/g Recherche de <4μmol/g Score ≤3 mutation EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
  • 27. Traitement A VIE • Chélateurs – D-pénicillamine: Durand, gut 2001 • Améliore la survie sans transplantation – Trientine • Zinc • Régime alimentaire • Poursuivre traitements pendant la grossesse
  • 28. Transplantation hépatique AASLD 2010 – Guillaud O., Villejuif, Abstract 352 actualisé
  • 29. • Transplantation hépatique: – Score >11: haut risque de mortalité Index prognostique de maladie de Wilson modifié par Dhawan et al, EASL practice guidelines, J Hepatol 2012 1 2 3 4 Bilirubine (μmol) 100-150 151-200 201-300 >300 AST (UI/l) 100-150 151-300 301-400 >400 INR 1.3-1.6 1.7-1.9 2.0-2.4 >2.4 Leuco (109/L) 3.8-8.3 8.4-10.3 10.4-15.3 >15.3 Albumine (g/L) 34-44 25-33 21-24 <21 EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
  • 30. Déficit en alpha 1 antitrypsine
  • 31. Généralités - Prévalence: 1/5-10000 - Transmission co-dominante, autosomique - Gène SERPINA1 sur chromosome 14 - Plus de 200 mutations - 95% des cas liés à Z mutation et génotype Pi ZZ - Atteinte hépatique également décrite pour génotype Pi SZ
  • 32. Présentation clinique • Hépatite aiguë • Panniculite Pulmonaire • Emphysème Hépatique • Asthme néonatale • Vascularite • Bronchite • Cirrhose • « Pancréatite » Autres Chronique • CHC • « anévrysme • Bronchectasie aortique » • Rénale Needham, Thorax bmj feb 2012
  • 33. Physiopathologie -Action: Inactivation élastase - Mutation responsable de formation de polymères (Glu342Lys) - Accumulation dans le RE des cellules hépatiques - Diminution de l’alpha 1 antitrypsine plasmatique - Absence d’action contre élastase. Stoller, lancet 2005
  • 34. Stratégie diagnostique Indication du dosage sérique de AAT: -Emphysème précoce ou sans FDR -Hépatopathie inexpliquée -Panniculite nécrosante -Vascularite anti protéase 3 + -Antécedents familiaux -Bronchectasies Dosage AAT sérique NORMAL BAS STOP Tests qualitatifs: -Génotypage (PCR) -phénotypage CONCLUANT NON CONCLUANT Stadification Séquençage Traitement Bals, best pratice and research clinical gastroenterology 2010
  • 35. Traitement - Eviction des facteurs de risque - Supplémentation par A1AT humaine purifiée Kueppers, CMRO 2010
  • 36. Conclusion: PNPLA3 OU ADIPONUTRINE PNPLA3 et risque de cirrhose Facteurs prédictifs indépendants chez le buveur excessif de cirrhose p = 0,001 Univariée Multivariée 100 OR IC95 % p OR IC95 % p 80 PNPLA3 2,62 1,50-4,54 0,001 2,40 1,08-5,35 0,03 Patients (%) 60 Âge (ans) 1,04 1,01-1,07 0,01 1,03 0,99-1,07 0,13 40 Genre 1,12 0,62-2,00 0,71 1,09 0,46-2,60 0,84 (hommes) 20 IMC (kg/m²) 1,07 1,00-1,13 0,03 1,04 0,96-1,11 0,38 0 Alcool > Non porteur Porteur 80g/j 1,63 0,77-3,44 0,20 1,43 0,60-3,39 0,41 de l’allèle de l’allèle Stéatose > 0,72 0,41-1,24 0,23 0,64 0,28-1,44 0,28 15 % F4 F3 F2 F1 F0 AASLD 2010 – Trepo E., Belgique, Abstract 125 actualisé
  • 37. Merci de votre attention