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Sophie Gardez
Pauline Flipo
Florence Landrieu
Juin 2010




                    1
IgG1
    humaine
Agoniste du récepteur TRAIL-R1




               British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512   2
 Cytokine                de la superfamille du
      TNF-α
     Transmembranaire ou soluble
     Dans de nombreux tissus
      excepté le cerveau
     Agit sous forme de trimère




Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,
Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa                                                          3
2       récepteurs d’apoptose : TRAIL-R1 = DR4
                                        TRAIL-R2 = DR5




                                    Sur DR5 -> motif de liaison à TRAF
                                    -> capacité à activer la voie NfκB


Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,
Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa                                                          4
   Liaison de TRAIL trimérique => trimérisation des récepteurs




Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,
Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa                                                          5
Recrutement de FADD qui lie la pro-caspase 8 ou 10, formation du DISC




                                                                                                      Voie extrinsèque

Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,
Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa                                                          6
 3 récepteurs leurres :
       DcR1
       DcR2
       OPG
 Inhibent l’apoptose induite par TRAIL

   80% et 70% des lignées neuroblastomes et neuro-ectodermales
    n’expriment pas DcR1 et DcR2, peut être du à l’ hyperméthylation des
    séquences promotrices de leurs gènes.

   Hyperméthylation observée dans d’autres cancers (prostate, sein,
    poumon, vessie, col de l’utérus, ovaires, lymphomes, leucémies,
    myélome multiple)

Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,
Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa                                                          7
 TRAIL               ne tue que des cellules cancéreuses

        Les    récepteurs TRAIL-R1 et R2 sont
            surexprimés dans les tumeurs  utilisation
            thérapeutique




Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,
Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa                                                          8
 Agoniste du récepteur TRAIL-R1
    Société HGS (Human Genome Sciences):
   • Société de biotechnologies fondée en 1992
   • Spécialiste du séquençage du génome humain
   • Développement de médicaments novateurs à base
     de protéines ou anticorps
   • Aujourd’hui, axée sur la commercialisation


         Co-développement avec Cambridge Antibody
          Technology:
     • Groupe britannique de biotechnologies
     • 1er à générer des anticorps thérapeutiques en
          utilisant la technique de phage display
www.hgsi.com                                         9
   Fragments scFv humains liés à
    des phages (phage display
    library)

   Protéine cible immobilisée:
    domaine extracellulaire de
    TRAIL-R1 (dans PBS)

   Incubation, lavage,
    amplification




British Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441   10
Principe du test Elisa




British Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441   11
Directing cancer cells to self-destruct with pro-apoptotic receptor agonists ; Avi Ashkenazi   12
13
British Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441   14
 Méthode   in vivo
 Evaluer l’efficacité d’un anticancéreux, d’une
  radiothérapie
 Transplantation du tissu de tumeur d’origine
  humaine ou des cellules cancéreuses à des
  souris ou des rats qui seront traités par les
  anti-tumoraux




                                           15
 Injection IV
 ½ vie: 6.9-8.7 jours
 Volume de distribution: 60 ml/kg
 Clairance: 3.6-5.7 ml/jour/kg
 Observation: régression tumorale rapide dans
  le cancer du colon
 Conclusion: HGS-ETR1 est un anti-tumoral
  spécifique et puissant avec une pharmaco-
  cinétique favorable.


                                        16
 3e      cancer en incidence

 2e      tueur: 17 000 décès par an

      (1er tueur: cancer du poumon)

 Survie             à 5 ans: 55 - 60%

 Traitement                     curatif: chirurgie

 Chimiothérapie:                            5FU, Capécitabine, Irinotécan,
    Oxaliplatine, Bevacizumab, Cetuximab…

Le moniteur des pharmacies formation, n 50                            17
Phase I




      18
 IV, en 30-120 min
             Tumeur solide
             0.1 à 10 mg/kg
             EI : fatigue, fièvre, myalgie
             Toxicité hématologique cliniquement non
              significative
             Absence d’anticorps anti-mapatumumab
             Conclusion: 10 mg/kg tous les 14 jours




Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 11 (April 10), 2007: pp. 1390-1396   19
+     Paclitaxel + Carboplatine
             Tumeur            solide
             3, 10 ou 20 mg/kg de mapatumumab + dose standard
               de Paclitaxel et Carboplatine, tous les 28 jours, jusque 6
               cycles
             EI: alopécie, neutropénie, fatigue, nausée, anémie,
               thrombocytopénie, anorexie et neuropathie
             Conclusion:   toléré à 20 mg/kg en association
               avec Paclitaxel et Carboplatine. Aucune
               interaction pharmacocinétique apparente entre
               les médicaments


Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 26 (September 10), 2009: pp. 4413-4421   20
Phase II
Open label
 4 centres




       21
    Stade de la maladie :
         Cancer colorectal avancé ou métastasé

         En rechute

         Chirurgie impossible



     Vis-à vis des autres traitements :
         Fluoropyrimidine, Oxaliplatine, et Irinotécan: échec thérapeutique

                                                       intolérance au traitement
                                                        non traités

            Monoclonaux: ne sont plus exposés depuis au moins 3 semaines pour
          les murins et chimériques, 8 semaines pour les humains ou humanisés.




British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512                   22
    Critères d’inclusion:
               ≥ 18 ans

               Neutrophiles ≥ 1,5. 109 /L

               Plaquettes ≥ 100.109 /L

               ASAT et ALAT ≤ 2,5 fois la normale et ≤ 5 fois la

                normale si métastases au foie
               Bilirubine ≤ 1,5 fois la normale

               Créatinine plasmatique ≤ 2 fois la normale

               Status 0 ou 1 ECOG (Eastern Cooperative Oncology

                Group)




British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512              23
24
    Critères d’exclusion:
               Métastases cérébrales

               Chirurgie, radiations, chimiothérapie depuis au moins 4

                semaines
               Neuropathie de grade ≥ 3

               Antécédents de cancers dans les 5 dernières années,

                sauf cancer de la peau et cancer du col de l’utérus
               VIH

               Hépatite virale aigue ou chronique

               Grossesse et allaitement

               Problème médical de sévérité imposant l’arrêt de l’étude




British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512                25
   38 patients


                                                     La majorité des patients ont été
                                                      prétraités auparavant:
                                                      - 53% ont reçu au moins 3 traitements
                                                      - 9 patients: Cetuximab (anti EGFR)
                                                      - 8 patients: radiothérapie


                                                     Certains patients présentent:
                                                      - 84% : lésions hépatiques
                                                      - 66% : lésions au poumon
                                                      - 26 % : ganglions lymphatiques
                                                      - 26 % : autres lésions




British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512                                 26
   Cycles 1 et 2:
           Traitement le jour 1, puis 14 jours de contrôle

           20 mg/kg administré en 2h



        Cycle 3 et supplémentaire:
           10 mg/kg administré en 1h

           Sélection des doses et du rythme d’administration
            pour obtenir des concentrations plasmatiques stables
            rapidement (ex: 10 mg/kg toutes les 2-3 semaines)

        Réduction des doses selon la toxicité engendrée:
           Passage de 20 ou 10 mg/kg à respectivement 5 ou 3
            mg/kg si cela permet d’atteindre un grade de toxicité
            ≤1
British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512         27
 Progression    de la maladie avec des toxicités
            inacceptables malgré une optimisation du
            traitement et des doses réduites

        Nouvelles                   pathologies déclarées

        Volonté                du patient

        Non           observance du patient

        Grossesse




British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512              28
Critère primaire: évaluation de la réponse tumorale
     selon RECIST 1.0
    Évaluation de la maladie:
     - Au début de l’étude (4 semaines)
     - Toutes les 6 semaines ou tous les 3 cycles

       Surveillance: toutes les semaines:
        - NFS
        - Test de la fonction hépatique
        - Analyse d’urines

       Poursuivi 28 jours au moins après la dernière dose
British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512     29
 Critères morphologiques évaluant:
        - Lésions mesurables
        - Évolutivité des lésions non mesurables
        (<10mm, lésions osseuses,
        épanchements…)
        - Apparition de nouvelles
        lésions
       Mesure de 1 à 5 lésions/organe
       Max 10 lésions/patient


                                                                                           30
Evaluation en imagerie de la réponse tumorale: quelle technique en 2009? Olivier Vignaux
31
Evaluation en imagerie de la réponse tumorale: quelle technique en 2009? Olivier Vignaux
 Aucune    réponse complète ou partielle
            selon RECIST 1.0

        1,2   mois en moyenne de survie sans
            progression de la maladie
                  minimum : 0 mois
                  maximum : 4 mois


British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512   32
 Progression                      de la tumeur : 24 soit 63%

        Décès             : 2 (maladies malignes)




British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512                        33
 Stabilisation         de la tumeur : 12 patients (32%)
                     durée moyenne : 2,6 mois
                     minimum : 4 semaines
                     maximum : 4 mois

     Meilleure  réponse : réduction < 10% de la
        tumeur chez 1 patient

     Pour  6 patients : survie sans progression > 8
        semaines
British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512      34
EI dont la relation
avec mapatumumab
n’a pas été étudiée
     EI imputables à
     mapatumumab




British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512   35
British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512   36
 Réduction                    de dose : 1 (EI non hématologiques)

        Hospitalisation     de 11 patients :
             10 pour nausées, fatigue, insuffisance rénale,
            anorexie, iléus, ascite, non liés à mapatumumab
             1 pour vomissements liés à mapatumumab

            7 morts non attribuées à mapatumumab



British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512                   37
   Concentrations plasmatiques de mapatumumab dans la fourchette
    des concentrations prédites par la phase 1
   Sexe, âge, poids : pas d’influence sur la concentration plasmatique

                                                       Pas de
                                                      différences entre
                                                      les patients stables
                                                      et les autres => les
                                                      différences de
                                                      réponses ne sont
                                                      pas dues à une
                                                      variabilité de la
                                                      concentration
                                                      plasmatique




British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512             38
 Biopsies                chez 32 patients

                       une seule : 27

                       deux ou trois : 5

            78% des prélèvements : coloration mettant en
            évidence la présence de TRAIL-R1




British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512     39
 Du     British Journal of Cancer:
     •    Efficacité très limitée mais bonne tolérance
          notamment sur le plan hématologique

      Devenir    de Mapatumumab:
     •    Autres indications
     •    Associations thérapeutiques




British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512    40
 Cancer  du poumon non à petites cellules
      (résultats semblables)

       Myélome    multiple

       Lymphome      non hodgkinien (1 réponse
          complète et 2 réponses partielles sur 40
          patients)



www.hgsi.com                                         41
 Pré-clinique                              : 5FU, Topotécan, Irinotécan




British Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441                           42
 Phase   2:
      • Myélome multiple : + Bortezomib
      • Cancer du poumon non à petites cellules :
      + Paclitaxel + Carboplatine

       Espoir   : synergie d’action et peu d’effets
          indésirables supplémentaires




www.hgsi.com                                           43
44
À Rebecca Deprez-Poulain




                           45

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  • 2. IgG1 humaine Agoniste du récepteur TRAIL-R1 British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 2
  • 3.  Cytokine de la superfamille du TNF-α  Transmembranaire ou soluble  Dans de nombreux tissus excepté le cerveau  Agit sous forme de trimère Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci, Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 3
  • 4. 2 récepteurs d’apoptose : TRAIL-R1 = DR4 TRAIL-R2 = DR5 Sur DR5 -> motif de liaison à TRAF -> capacité à activer la voie NfκB Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci, Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 4
  • 5. Liaison de TRAIL trimérique => trimérisation des récepteurs Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci, Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 5
  • 6. Recrutement de FADD qui lie la pro-caspase 8 ou 10, formation du DISC Voie extrinsèque Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci, Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 6
  • 7.  3 récepteurs leurres : DcR1 DcR2 OPG  Inhibent l’apoptose induite par TRAIL  80% et 70% des lignées neuroblastomes et neuro-ectodermales n’expriment pas DcR1 et DcR2, peut être du à l’ hyperméthylation des séquences promotrices de leurs gènes.  Hyperméthylation observée dans d’autres cancers (prostate, sein, poumon, vessie, col de l’utérus, ovaires, lymphomes, leucémies, myélome multiple) Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci, Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 7
  • 8.  TRAIL ne tue que des cellules cancéreuses  Les récepteurs TRAIL-R1 et R2 sont surexprimés dans les tumeurs  utilisation thérapeutique Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci, Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 8
  • 9.  Agoniste du récepteur TRAIL-R1  Société HGS (Human Genome Sciences): • Société de biotechnologies fondée en 1992 • Spécialiste du séquençage du génome humain • Développement de médicaments novateurs à base de protéines ou anticorps • Aujourd’hui, axée sur la commercialisation  Co-développement avec Cambridge Antibody Technology: • Groupe britannique de biotechnologies • 1er à générer des anticorps thérapeutiques en utilisant la technique de phage display www.hgsi.com 9
  • 10. Fragments scFv humains liés à des phages (phage display library)  Protéine cible immobilisée: domaine extracellulaire de TRAIL-R1 (dans PBS)  Incubation, lavage, amplification British Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 10
  • 11. Principe du test Elisa British Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 11
  • 12. Directing cancer cells to self-destruct with pro-apoptotic receptor agonists ; Avi Ashkenazi 12
  • 13. 13
  • 14. British Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 14
  • 15.  Méthode in vivo  Evaluer l’efficacité d’un anticancéreux, d’une radiothérapie  Transplantation du tissu de tumeur d’origine humaine ou des cellules cancéreuses à des souris ou des rats qui seront traités par les anti-tumoraux 15
  • 16.  Injection IV  ½ vie: 6.9-8.7 jours  Volume de distribution: 60 ml/kg  Clairance: 3.6-5.7 ml/jour/kg  Observation: régression tumorale rapide dans le cancer du colon  Conclusion: HGS-ETR1 est un anti-tumoral spécifique et puissant avec une pharmaco- cinétique favorable. 16
  • 17.  3e cancer en incidence  2e tueur: 17 000 décès par an (1er tueur: cancer du poumon)  Survie à 5 ans: 55 - 60%  Traitement curatif: chirurgie  Chimiothérapie: 5FU, Capécitabine, Irinotécan, Oxaliplatine, Bevacizumab, Cetuximab… Le moniteur des pharmacies formation, n 50 17
  • 18. Phase I 18
  • 19.  IV, en 30-120 min  Tumeur solide  0.1 à 10 mg/kg  EI : fatigue, fièvre, myalgie  Toxicité hématologique cliniquement non significative  Absence d’anticorps anti-mapatumumab  Conclusion: 10 mg/kg tous les 14 jours Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 11 (April 10), 2007: pp. 1390-1396 19
  • 20. + Paclitaxel + Carboplatine  Tumeur solide  3, 10 ou 20 mg/kg de mapatumumab + dose standard de Paclitaxel et Carboplatine, tous les 28 jours, jusque 6 cycles  EI: alopécie, neutropénie, fatigue, nausée, anémie, thrombocytopénie, anorexie et neuropathie  Conclusion: toléré à 20 mg/kg en association avec Paclitaxel et Carboplatine. Aucune interaction pharmacocinétique apparente entre les médicaments Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 26 (September 10), 2009: pp. 4413-4421 20
  • 21. Phase II Open label 4 centres 21
  • 22. Stade de la maladie :  Cancer colorectal avancé ou métastasé  En rechute  Chirurgie impossible  Vis-à vis des autres traitements :  Fluoropyrimidine, Oxaliplatine, et Irinotécan: échec thérapeutique intolérance au traitement non traités  Monoclonaux: ne sont plus exposés depuis au moins 3 semaines pour les murins et chimériques, 8 semaines pour les humains ou humanisés. British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 22
  • 23. Critères d’inclusion:  ≥ 18 ans  Neutrophiles ≥ 1,5. 109 /L  Plaquettes ≥ 100.109 /L  ASAT et ALAT ≤ 2,5 fois la normale et ≤ 5 fois la normale si métastases au foie  Bilirubine ≤ 1,5 fois la normale  Créatinine plasmatique ≤ 2 fois la normale  Status 0 ou 1 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 23
  • 24. 24
  • 25. Critères d’exclusion:  Métastases cérébrales  Chirurgie, radiations, chimiothérapie depuis au moins 4 semaines  Neuropathie de grade ≥ 3  Antécédents de cancers dans les 5 dernières années, sauf cancer de la peau et cancer du col de l’utérus  VIH  Hépatite virale aigue ou chronique  Grossesse et allaitement  Problème médical de sévérité imposant l’arrêt de l’étude British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 25
  • 26. 38 patients  La majorité des patients ont été prétraités auparavant: - 53% ont reçu au moins 3 traitements - 9 patients: Cetuximab (anti EGFR) - 8 patients: radiothérapie  Certains patients présentent: - 84% : lésions hépatiques - 66% : lésions au poumon - 26 % : ganglions lymphatiques - 26 % : autres lésions British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 26
  • 27. Cycles 1 et 2:  Traitement le jour 1, puis 14 jours de contrôle  20 mg/kg administré en 2h  Cycle 3 et supplémentaire:  10 mg/kg administré en 1h  Sélection des doses et du rythme d’administration pour obtenir des concentrations plasmatiques stables rapidement (ex: 10 mg/kg toutes les 2-3 semaines)  Réduction des doses selon la toxicité engendrée:  Passage de 20 ou 10 mg/kg à respectivement 5 ou 3 mg/kg si cela permet d’atteindre un grade de toxicité ≤1 British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 27
  • 28.  Progression de la maladie avec des toxicités inacceptables malgré une optimisation du traitement et des doses réduites  Nouvelles pathologies déclarées  Volonté du patient  Non observance du patient  Grossesse British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 28
  • 29. Critère primaire: évaluation de la réponse tumorale selon RECIST 1.0 Évaluation de la maladie: - Au début de l’étude (4 semaines) - Toutes les 6 semaines ou tous les 3 cycles  Surveillance: toutes les semaines: - NFS - Test de la fonction hépatique - Analyse d’urines  Poursuivi 28 jours au moins après la dernière dose British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 29
  • 30.  Critères morphologiques évaluant: - Lésions mesurables - Évolutivité des lésions non mesurables (<10mm, lésions osseuses, épanchements…) - Apparition de nouvelles lésions  Mesure de 1 à 5 lésions/organe  Max 10 lésions/patient 30 Evaluation en imagerie de la réponse tumorale: quelle technique en 2009? Olivier Vignaux
  • 31. 31 Evaluation en imagerie de la réponse tumorale: quelle technique en 2009? Olivier Vignaux
  • 32.  Aucune réponse complète ou partielle selon RECIST 1.0  1,2 mois en moyenne de survie sans progression de la maladie minimum : 0 mois maximum : 4 mois British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 32
  • 33.  Progression de la tumeur : 24 soit 63%  Décès : 2 (maladies malignes) British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 33
  • 34.  Stabilisation de la tumeur : 12 patients (32%) durée moyenne : 2,6 mois minimum : 4 semaines maximum : 4 mois  Meilleure réponse : réduction < 10% de la tumeur chez 1 patient  Pour 6 patients : survie sans progression > 8 semaines British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 34
  • 35. EI dont la relation avec mapatumumab n’a pas été étudiée EI imputables à mapatumumab British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 35
  • 36. British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 36
  • 37.  Réduction de dose : 1 (EI non hématologiques)  Hospitalisation de 11 patients : 10 pour nausées, fatigue, insuffisance rénale, anorexie, iléus, ascite, non liés à mapatumumab 1 pour vomissements liés à mapatumumab  7 morts non attribuées à mapatumumab British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 37
  • 38. Concentrations plasmatiques de mapatumumab dans la fourchette des concentrations prédites par la phase 1  Sexe, âge, poids : pas d’influence sur la concentration plasmatique  Pas de différences entre les patients stables et les autres => les différences de réponses ne sont pas dues à une variabilité de la concentration plasmatique British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 38
  • 39.  Biopsies chez 32 patients une seule : 27 deux ou trois : 5  78% des prélèvements : coloration mettant en évidence la présence de TRAIL-R1 British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 39
  • 40.  Du British Journal of Cancer: • Efficacité très limitée mais bonne tolérance notamment sur le plan hématologique  Devenir de Mapatumumab: • Autres indications • Associations thérapeutiques British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 40
  • 41.  Cancer du poumon non à petites cellules (résultats semblables)  Myélome multiple  Lymphome non hodgkinien (1 réponse complète et 2 réponses partielles sur 40 patients) www.hgsi.com 41
  • 42.  Pré-clinique : 5FU, Topotécan, Irinotécan British Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 42
  • 43.  Phase 2: • Myélome multiple : + Bortezomib • Cancer du poumon non à petites cellules : + Paclitaxel + Carboplatine  Espoir : synergie d’action et peu d’effets indésirables supplémentaires www.hgsi.com 43
  • 44. 44