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Épidémiologie théorique:


Aide à la compréhension de la transmission du paludisme




   Richard Paul, Entomologie Médicale
rantan   Plan

1. Modèle de base de paludisme

2. Dynamique du système parasite-homme-moustique

3. Utilité du modèle

4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
Fisher: concept de R0



• Le valeur reproductive d’un individu…..
         ……..et un mesure de fitness

……et donc est un valeur à maximiser (sous pression sélection naturelle)

……mais rarement réalisé à cause des contraints (densité - (in)dépendent)


• Une caractéristique d’un espèce
Ross-Macdonald modèle de paludisme


    1890s                   1950s




               =
                    µγ
Ross-Macdonald modèle de paludisme



                =
                        µγ
 R0 valeur reproductive
 γ  taux de guérison
 µ  taux mortalité du moustique
 m densité de moustiques (par homme)
 a taux de piqûre
 c proportion repas sanguin sur individus
 infectés ET infectieux
 b coefficient de transmission (propn. piqûres
        infectant qui induit une infection)
Ross-Macdonald modèle de paludisme
                                                        =
                                                               µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:
Ross-Macdonald modèle de paludisme
                                                        =
                                                               µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:

Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .
Ross-Macdonald modèle de paludisme
                                                        =
                                                               µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:

Le cas primaire reste infecté pendant   1/γ .
Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques
dont c sont infectieux aux moustiques,
Ross-Macdonald modèle de paludisme
                                                        =
                                                               µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:

Le cas primaire reste infecté pendant   1/γ .
Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques
dont c sont infectieux aux moustiques,

et qui donne donc (amc/γ) moustiques infectés.
Ross-Macdonald modèle de paludisme
                                                         =
                                                                µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:

Le cas primaire reste infecté pendant   1/γ .
Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques
dont c sont infectieux aux moustiques,

qui donc donne   (amc/γ) moustiques infectés.
Chacun de ces moustiques vit (1/µ ) et fait un total de (ab/µ) piqûres
infectantes dans sa vie.
Ross-Macdonald modèle de paludisme
                                                         =
                                                                µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:

Le cas primaire reste infecté pendant   1/γ .
Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques
dont c sont infectieux aux moustiques,

qui donc donne   (amc/γ) moustiques infectés.
Chacun de ces moustiques vit (1/µ ) et fait un total de (ab/µ) piqûres
infectantes dans sa vie.

Le nombre total des cas secondaires est donc     (ab/µ) (amc/γ)
rantan   Plan

1. Modèle de base de paludisme

2. Dynamique du système parasite-homme-moustique

3. Utilité du modèle

4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
Dynamique de la transmission de paludisme


                         amb




Non infecté            Infecté          Infecté          Non infecté
  (1-y)                  (y)              ( )              (1- )

                γ


                                        ac
              HUMAIN                              MOUSTIQUES
Dynamique de la transmission de paludisme


                         amb




Non infecté           Infecté            Infecté          Non infecté
  (1-y)                 (y)                ( )              (1- )

              γ
           HUMAIN

                                         ac
                                                   MOUSTIQUES

      =              −      −γ
Dynamique de la transmission de paludisme


                         amb




Non infecté           Infecté            Infecté          Non infecté
  (1-y)                 (y)                ( )              (1- )

              γ
           HUMAIN

                                         ac        MOUSTIQUES



      =              −      −γ             =          −    −µ
rantan   Plan

1. Modèle de base de paludisme

2. Dynamique du système parasite-homme-moustique

3. Utilité du modèle

4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
Utilité de R0 (1): Stabilité, instabilité et extinction
                                                 Stable
                                       1
                                     0,9




          Mosquito prevalence rate
                                     0,8                   d /dt=0
                                     0,7
                                     0,6
                                     0,5       ac/                                   dy/dt=0
                                     0,4
                                     0,3
                                     0,2
                                     0,1                                     γ/abm
                                       0
                                           0         0,2        0,4        0,6        0,8      1
                                                             Human prevalence rate
                                                                                     R0>>1
Utilité de R0 (1): Stabilité, instabilité et extinction
                                                   Stable
                                         1
                                       0,9




            Mosquito prevalence rate
                                       0,8                   d /dt=0
                                       0,7
                                       0,6
                                       0,5       ac/                                   dy/dt=0
                                       0,4
                                       0,3
                                       0,2
                                       0,1                                     γ/abm
                                         0
                                             0         0,2        0,4        0,6        0,8      1
                                                               Human prevalence rate
                                                                                       R0>>1

    Où moustiques piquent fréquemment (grand a),
                  vivent longtemps (petit ),

     le paludisme est stable et endémique

• Perturbations dans m ou a change peu la prévalence chez l’homme
Stabilité, instabilité et extinction

 1
0,9             Instable
0,8
0,7
                                                  Où moustiques piquent rarement (petit a),
0,6                                                  ont une courte durée de vie (grand ),
0,5       R0>1
0,4
0,3
                                                  le paludisme est instable et épidémique
0,2
0,1                                               • Perturbations dans m ou a change
 0
      0        0,2    0,4   0,6    0,8        1
                                                  largement la prévalence chez l’homme



                                                       1
                                                                  Extinction
                                                      0,9

          Indice de Stabilité : ac/ > γ/abm           0,8
                                                      0,7       R0<1
                                                      0,6
                                                      0,5
                                                      0,4       γ/abm
                                                      0,3
                                                      0,2
                                                      0,1                       ac/
                                                       0
                                                            0      0,2    0,4   0,6   0,8   1
Utilité de R0 (2):       R0 et lutte contre les moustiques


Le développement sporogonique: un délai imposé



          =                   − µτ
                µγ

Cibler les moustiques adultes sera plus efficace que de cibler les larves

 La probabilité de survie:

L’impact des larves sur R0 ne joue que sur m (une sens linéaire)

L’impact des adultes joue sur exp(- τ)/   2 (une   sens non-linéaire)
Utilité de R0 (3):            R0 et vaccination

But: Eradication, R < 1


R ≤ R0 . ( 1-propn vaccinée)

Proportion critique à vacciner, pc = 1- (1/R0)


Estimation R0 pour le paludisme = 50-1000!!!!!!
(calc. basé sur méthodes épidémiologie
                        vs. Ross-Macdonald qui est très « vecteur »!)



pc ≈ >>99% avant l’age de la première infection!!
R0 , modèle de base


                                  λ
            Susceptible, X                Infecté, Y                  Immune, Z




   Taux d’infection, λ = (abm).

  Age moyenne de première infection, A ≈ 1/ λ

x (age,a) = e -λa    (probabilité rester non-infecté à l’age, a, si transmission homogène)



    R0 ≈ 1/X         ≈       λL   ≈ L/A            (L durée de vie humain)

………….mais uniquement applicable quand
                  la première infection induit une immunité stérilisante
Mais pour P. falciparum, acquisition d’immunité complexe et non-stérilisante


                           λ                          Σλ
        Susceptible, X              Infecté, Y              Immune, Z

                           γ

   Donc, à la place de L, durée de vie


   R0 ≈ H/A               (H durée d’immunité)



   R0 ≈ D/A               (D durée d’une infection)
La théorie de souche : un espoir?
    (implication de la diversité génétique de P. falciparum)


                      λ1                      γ1
                      λ2                      γ2
    Susceptible, X            Infecté, Y              Immune, Z
                      λ3                      γ3


Le paludisme est une maladie provoqué par plusieurs agents indépendants


 A = L/ ΣRi0

 donc R0 observé est la somme des R0 de plusieurs souches

 Mais pour vacciner, on se base sur le R0 le plus élevé, est. 5 et donc

 pc = 80%
R0: use and abuse
Fournir une cadre théorique simple:

   •comprendre la dynamique du système

   •identifier des paramètres clés

   •prédire l’impact d’une perturbation du système

   •souligner les facteurs biologiques à explorer
R0: use and abuse
Fournir une cadre théorique simple:

   •comprendre la dynamique du système

   •identifier des paramètres clés

   •prédire l’impact d’une perturbation du système

   •souligner les facteurs biologiques à explorer

Pas utile pour élaborer une description détaillée du système

Des modèles qui ajoutent tous les paramètres imaginables,
      mènent a une amplification des erreurs!!!!
rantan   Plan

1. Modèle de base de paludisme

2. Dynamique du système parasite-homme-moustique

3. Utilité du modèle

4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste



   Plasmodium est un protozoaire, nous sommes des métazoaires


   …..mais nous sommes tous des eucaryotes!
Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste


Exploitation d’un hôte par un parasite afin d’optimiser sa transmission




               =        ×
                   µ        γ
            Moustique    Humain


c, proportion de piqûres sur homme infecté
                                    qui sont infectieux aux moustiques


γ , taux de guérison d’une infection
mammifère

                gamétocytes
  Voie de c




    Voie de γ


ASEXUEE
    DEVELOPPEMENT SANGUIN
γ   c
Gamétocyte vs. Trophozoite: un « choix » développemental adaptatif?

Reproduction vs. survie?

Peut-on élucider les facteurs sélectives qui déterminent ce choix?
La question:

Le parasite a-t-il évolué une stratégie de « allocation des ressources »
                                        qui lui permet de maximiser son R0


Une démarche:

1. Explorer l’interaction de c et γ dans une contexte théorique le plus simple

2. Ajouter de la complexité basé sur des connaissances

3. Identifier des stratégies théoriquement optimales

4. Élaborer et tester une hypothèse
1. Explorer: L’effet du « c » sur la prévalence d’infection

         Imaginons ma2/µ & b constant

                      0,9                                           γ =0.05     γ=0.005
                      0,8

                      0,7
eq m . pre v m os q



                      0,6

                      0,5

                      0,4

                      0,3

                      0,2

                      0,1

                      0,0
                            0,2   0,3   0,4   0,5     0,6     0,7    0,8      0,9     1,0

                                               eqm. prev humain
1. Explorer: L’effet du « c » sur la prévalence d’infection


                      0,9
                                                    µ         γ /abm)     γ =0.05     γ =0.005
                      0,8

                      0,7
eq m . p rev m os q




                      0,6

                      0,5

                      0,4

                      0,3

                      0,2

                      0,1

                      0,0
                            0,2   0,3   0,4   0,5       0,6         0,7    0,8      0,9     1,0

                                               eqm. prev humain
2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ


   c:
         •Quantité/qualité de gamétocytes*
         •Compétence de vecteur


    γ:
          •Développement d’immunité*
          •Co-infection à plusieurs génotypes/espèces?*



    * Variable avec l’intensité de transmission, λ
2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ

                                   Stratification de la population par λ et qui se révèle par age

                                                   λ
                                    x (age,a) = e -λa


                                                               γ - varie avec l’age et histoire d’infection


                              90                                                                                   80
Prevalence of infection (%)




                              80                                                                                   70
                              70




                                                                                               Recovery rate (%)
                                                                                                                   60
                              60
                                                                                                                   50
                              50
                                                                                                                   40
                              40
                                                                                                                   30
                              30
                              20                                                                                   20
                              10                                                                                   10
                               0                                                                                   0
                                     0-1   1--5   6--10     11--15    16--20   adults   aged                            0-1   1--5   6--10    11--15     16--20   adults   aged
                                                          Age group                                                                          age group
Mastbaum 1957
2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ

                                              c - varie avec l’age (par mesure directe)

                   Gamétocyte densité: dépend de la parasitémie et associé à l’anémie
                                         qui varient avec l’age



              20                                                                                      60
              18




                                                                             %Infections gametocyte
              16                                                                                      50
              14                                                                                      40
Parasitémie




              12




                                                                                     positive
              10                                                                                      30
               8
               6                                                                                      20
               4                                                                                      10
               2
               0                                                                                      0
                   0-1   1--5   6--10     11--15    16--20   adults   aged                                 0-1   1--5   6--10     11--15    16--20   adults   aged
                                        Age group                                                                               Age group
Mastbaum 1957
2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ

                   Mais Gamétocyte densité              c

                   la relation entre c et densité gamétocytes non-linéaire


                   8                                                                    0,35




                                                             Proportion of mosquitoes
                   7                                                                     0,3
 Moyenne densité




                   6                                                                    0,25
  gamétocytaire




                   5




                                                                     infected
                                                                                         0,2
                   4
                                                                                        0,15
                   3
                   2                                                                     0,1

                   1                                                                    0,05
                   0                                                                      0
                       0--5    6--9           10--15   15+                                     0--5   6--9           10--15   15+
                                      Age group                                                              Age group
Bonnet et al. 2003




                                                       Qualité des gamétocytes????
3. Identifier des stratégies théoriquement optimale


        =       ×
            µ       γ

  Exploration théorique: dans un endroit où (ma2/ ) est constant
                         c et γ sont liés.

  Incorporation d’une réalisme biologique: c et γ varie avec l’age



Stratégie (d’allocation des ressources) optimale:
Maximise R0     par     c dans groupe d’age où γ le plus bas
3. Identifier des stratégies théoriquement optimales


Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien……

……..quand l’expérimentation est impossible?
3. Identifier des stratégies théoriquement optimale


  Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?


Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources
                                 qui lui permet de maximiser son R0 ?
3. Identifier des stratégies théoriquement optimale


  Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?


Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources
                                   qui lui permet de maximiser son R0 ?

Stratégie d’ allocation de ressources
        dont un phénotype observable est la densité gamétocytaire
3. Identifier des stratégies théoriquement optimale


   Comment différencier une stratégie (adaptative) d’ un simple lien?


Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources
                                   qui lui permet de maximiser son R0 ?

Stratégie d’ allocation de ressources
        dont un phénotype observable est la densité gamétocytaire

   Faire référence aux connaissances d’autres disciplines (ici Ecologie):

                       Quand l’habitat est hétérogène,
           les adaptations sont plus précises dans les habitats de
                              meilleure qualité
4. Élaborer et tester l’hypothèse


Hypothèses:

Les groupes d’age qui infectent les moustiques le mieux
              sont ceux qui guérissent le moins vite

Et dans lesquels le parasite va « montrer »
              une allocation en gamétocytes plus précise
4. Élaborer et tester l’hypothèse
Tester hypothèse 2: variation (précision) de gamétocytes et transmission
  Mendis et al. 1990; Gamage-Mendis et al. 1991; Githeko et al. 1992; Bonnet et al. 2003


          Proportion of mosquitoes infected

                                              0,50
                                              0,45
                                              0,40
                                              0,35
                                              0,30
                                              0,25
                                              0,20
                                              0,15
                                              0,10
                                              0,05
                                              0,00
                                                     0,5            1,0           1,5           2,0            2,5
                                                           Normalised age-structured variation in gametocyte
                                                                                density



La variation dans la densité de gamétocytes est plus faible chez les individus
de groupes d’age qui infectent plus de moustiques (c)…………………
Et alors?
Et alors?   =       ×
                µ       γ
Et alors?               =       ×
                            µ       γ



      + réalité épidémiologique via stratification par age
Et alors?               =       ×
                            µ       γ



      + réalité épidémiologique via stratification par age




     Afin d’explorer le processus de transmission
Et alors?               =       ×
                            µ       γ



      + réalité épidémiologique via stratification par age




     Afin d’explorer le processus de transmission




     •Identifier le réservoir humain d’infection
     •Suggérer une capacité adaptative du parasite
     •Soulever des questions biologiques sur ce mécanisme
Bibliographie

Anderson RM, May RM: Infectious diseases of humans: Dynamics and Control. Oxford: OUP; 1991.

Bonnet, S et al.: (2003) Trans R Soc Trop Med Hyg. 97: 53-59.

Gamage-Mendis et al.: (1991) Am J Trop Med Hyg. 45(4):479-87.

Githeko AK et al.: (1992) Trans R Soc Trop Med Hyg. 86(4):355-8.

Gupta S et al.: (1994) Science 263: 961-3.

Macdonald G: The epidemiology and control of malaria. London: OUP. 1957.

Mastbaum O: (1957) J. Trop. Med. Hyg. 60: 119-127.

Mendis C, et al.: (1990) Am J Trop Med Hyg. 42(4):298-308.

Ross R: The prevention of malaria. London: Murray; 1911.



 Remerciements
 Olivier Domarle for inviting me, Jean Bernard Duchemin for his perspicacity, Vincent Robert for
 the article we’re about to write, Frédéric Gay for the stats in the aforementioned article, Nohal
 Elissa for her photoshop dexterity and the students for being tenacious. Nelawléen bu néex.
Epidémiologie Quantitative et l'Ecologie évolutionniste de Plasmodium - les stratégies de transmission parasitaire

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Epidémiologie Quantitative et l'Ecologie évolutionniste de Plasmodium - les stratégies de transmission parasitaire

  • 1. Épidémiologie théorique: Aide à la compréhension de la transmission du paludisme Richard Paul, Entomologie Médicale
  • 2. rantan Plan 1. Modèle de base de paludisme 2. Dynamique du système parasite-homme-moustique 3. Utilité du modèle 4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
  • 3. Fisher: concept de R0 • Le valeur reproductive d’un individu….. ……..et un mesure de fitness ……et donc est un valeur à maximiser (sous pression sélection naturelle) ……mais rarement réalisé à cause des contraints (densité - (in)dépendent) • Une caractéristique d’un espèce
  • 4. Ross-Macdonald modèle de paludisme 1890s 1950s = µγ
  • 5. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγ R0 valeur reproductive γ taux de guérison µ taux mortalité du moustique m densité de moustiques (par homme) a taux de piqûre c proportion repas sanguin sur individus infectés ET infectieux b coefficient de transmission (propn. piqûres infectant qui induit une infection)
  • 6. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγ R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire dans une population naive:
  • 7. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγ R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire dans une population naive: Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .
  • 8. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγ R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire dans une population naive: Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ . Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques dont c sont infectieux aux moustiques,
  • 9. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγ R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire dans une population naive: Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ . Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques dont c sont infectieux aux moustiques, et qui donne donc (amc/γ) moustiques infectés.
  • 10. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγ R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire dans une population naive: Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ . Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques dont c sont infectieux aux moustiques, qui donc donne (amc/γ) moustiques infectés. Chacun de ces moustiques vit (1/µ ) et fait un total de (ab/µ) piqûres infectantes dans sa vie.
  • 11. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγ R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire dans une population naive: Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ . Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques dont c sont infectieux aux moustiques, qui donc donne (amc/γ) moustiques infectés. Chacun de ces moustiques vit (1/µ ) et fait un total de (ab/µ) piqûres infectantes dans sa vie. Le nombre total des cas secondaires est donc (ab/µ) (amc/γ)
  • 12. rantan Plan 1. Modèle de base de paludisme 2. Dynamique du système parasite-homme-moustique 3. Utilité du modèle 4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
  • 13. Dynamique de la transmission de paludisme amb Non infecté Infecté Infecté Non infecté (1-y) (y) ( ) (1- ) γ ac HUMAIN MOUSTIQUES
  • 14. Dynamique de la transmission de paludisme amb Non infecté Infecté Infecté Non infecté (1-y) (y) ( ) (1- ) γ HUMAIN ac MOUSTIQUES = − −γ
  • 15. Dynamique de la transmission de paludisme amb Non infecté Infecté Infecté Non infecté (1-y) (y) ( ) (1- ) γ HUMAIN ac MOUSTIQUES = − −γ = − −µ
  • 16. rantan Plan 1. Modèle de base de paludisme 2. Dynamique du système parasite-homme-moustique 3. Utilité du modèle 4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
  • 17. Utilité de R0 (1): Stabilité, instabilité et extinction Stable 1 0,9 Mosquito prevalence rate 0,8 d /dt=0 0,7 0,6 0,5 ac/ dy/dt=0 0,4 0,3 0,2 0,1 γ/abm 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Human prevalence rate R0>>1
  • 18. Utilité de R0 (1): Stabilité, instabilité et extinction Stable 1 0,9 Mosquito prevalence rate 0,8 d /dt=0 0,7 0,6 0,5 ac/ dy/dt=0 0,4 0,3 0,2 0,1 γ/abm 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Human prevalence rate R0>>1 Où moustiques piquent fréquemment (grand a), vivent longtemps (petit ), le paludisme est stable et endémique • Perturbations dans m ou a change peu la prévalence chez l’homme
  • 19. Stabilité, instabilité et extinction 1 0,9 Instable 0,8 0,7 Où moustiques piquent rarement (petit a), 0,6 ont une courte durée de vie (grand ), 0,5 R0>1 0,4 0,3 le paludisme est instable et épidémique 0,2 0,1 • Perturbations dans m ou a change 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 largement la prévalence chez l’homme 1 Extinction 0,9 Indice de Stabilité : ac/ > γ/abm 0,8 0,7 R0<1 0,6 0,5 0,4 γ/abm 0,3 0,2 0,1 ac/ 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
  • 20. Utilité de R0 (2): R0 et lutte contre les moustiques Le développement sporogonique: un délai imposé = − µτ µγ Cibler les moustiques adultes sera plus efficace que de cibler les larves La probabilité de survie: L’impact des larves sur R0 ne joue que sur m (une sens linéaire) L’impact des adultes joue sur exp(- τ)/ 2 (une sens non-linéaire)
  • 21. Utilité de R0 (3): R0 et vaccination But: Eradication, R < 1 R ≤ R0 . ( 1-propn vaccinée) Proportion critique à vacciner, pc = 1- (1/R0) Estimation R0 pour le paludisme = 50-1000!!!!!! (calc. basé sur méthodes épidémiologie vs. Ross-Macdonald qui est très « vecteur »!) pc ≈ >>99% avant l’age de la première infection!!
  • 22. R0 , modèle de base λ Susceptible, X Infecté, Y Immune, Z Taux d’infection, λ = (abm). Age moyenne de première infection, A ≈ 1/ λ x (age,a) = e -λa (probabilité rester non-infecté à l’age, a, si transmission homogène) R0 ≈ 1/X ≈ λL ≈ L/A (L durée de vie humain) ………….mais uniquement applicable quand la première infection induit une immunité stérilisante
  • 23. Mais pour P. falciparum, acquisition d’immunité complexe et non-stérilisante λ Σλ Susceptible, X Infecté, Y Immune, Z γ Donc, à la place de L, durée de vie R0 ≈ H/A (H durée d’immunité) R0 ≈ D/A (D durée d’une infection)
  • 24. La théorie de souche : un espoir? (implication de la diversité génétique de P. falciparum) λ1 γ1 λ2 γ2 Susceptible, X Infecté, Y Immune, Z λ3 γ3 Le paludisme est une maladie provoqué par plusieurs agents indépendants A = L/ ΣRi0 donc R0 observé est la somme des R0 de plusieurs souches Mais pour vacciner, on se base sur le R0 le plus élevé, est. 5 et donc pc = 80%
  • 25. R0: use and abuse Fournir une cadre théorique simple: •comprendre la dynamique du système •identifier des paramètres clés •prédire l’impact d’une perturbation du système •souligner les facteurs biologiques à explorer
  • 26. R0: use and abuse Fournir une cadre théorique simple: •comprendre la dynamique du système •identifier des paramètres clés •prédire l’impact d’une perturbation du système •souligner les facteurs biologiques à explorer Pas utile pour élaborer une description détaillée du système Des modèles qui ajoutent tous les paramètres imaginables, mènent a une amplification des erreurs!!!!
  • 27. rantan Plan 1. Modèle de base de paludisme 2. Dynamique du système parasite-homme-moustique 3. Utilité du modèle 4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
  • 28. Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste Plasmodium est un protozoaire, nous sommes des métazoaires …..mais nous sommes tous des eucaryotes!
  • 29.
  • 30. Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste Exploitation d’un hôte par un parasite afin d’optimiser sa transmission = × µ γ Moustique Humain c, proportion de piqûres sur homme infecté qui sont infectieux aux moustiques γ , taux de guérison d’une infection
  • 31. mammifère gamétocytes Voie de c Voie de γ ASEXUEE DEVELOPPEMENT SANGUIN
  • 32. γ c
  • 33. Gamétocyte vs. Trophozoite: un « choix » développemental adaptatif? Reproduction vs. survie? Peut-on élucider les facteurs sélectives qui déterminent ce choix?
  • 34. La question: Le parasite a-t-il évolué une stratégie de « allocation des ressources » qui lui permet de maximiser son R0 Une démarche: 1. Explorer l’interaction de c et γ dans une contexte théorique le plus simple 2. Ajouter de la complexité basé sur des connaissances 3. Identifier des stratégies théoriquement optimales 4. Élaborer et tester une hypothèse
  • 35. 1. Explorer: L’effet du « c » sur la prévalence d’infection Imaginons ma2/µ & b constant 0,9 γ =0.05 γ=0.005 0,8 0,7 eq m . pre v m os q 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 eqm. prev humain
  • 36. 1. Explorer: L’effet du « c » sur la prévalence d’infection 0,9 µ γ /abm) γ =0.05 γ =0.005 0,8 0,7 eq m . p rev m os q 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 eqm. prev humain
  • 37. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ c: •Quantité/qualité de gamétocytes* •Compétence de vecteur γ: •Développement d’immunité* •Co-infection à plusieurs génotypes/espèces?* * Variable avec l’intensité de transmission, λ
  • 38. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ Stratification de la population par λ et qui se révèle par age λ x (age,a) = e -λa γ - varie avec l’age et histoire d’infection 90 80 Prevalence of infection (%) 80 70 70 Recovery rate (%) 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged 0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged Age group age group Mastbaum 1957
  • 39. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ c - varie avec l’age (par mesure directe) Gamétocyte densité: dépend de la parasitémie et associé à l’anémie qui varient avec l’age 20 60 18 %Infections gametocyte 16 50 14 40 Parasitémie 12 positive 10 30 8 6 20 4 10 2 0 0 0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged 0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged Age group Age group Mastbaum 1957
  • 40. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ Mais Gamétocyte densité c la relation entre c et densité gamétocytes non-linéaire 8 0,35 Proportion of mosquitoes 7 0,3 Moyenne densité 6 0,25 gamétocytaire 5 infected 0,2 4 0,15 3 2 0,1 1 0,05 0 0 0--5 6--9 10--15 15+ 0--5 6--9 10--15 15+ Age group Age group Bonnet et al. 2003 Qualité des gamétocytes????
  • 41. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale = × µ γ Exploration théorique: dans un endroit où (ma2/ ) est constant c et γ sont liés. Incorporation d’une réalisme biologique: c et γ varie avec l’age Stratégie (d’allocation des ressources) optimale: Maximise R0 par c dans groupe d’age où γ le plus bas
  • 42. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimales Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien…… ……..quand l’expérimentation est impossible?
  • 43. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien? Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources qui lui permet de maximiser son R0 ?
  • 44. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien? Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources qui lui permet de maximiser son R0 ? Stratégie d’ allocation de ressources dont un phénotype observable est la densité gamétocytaire
  • 45. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale Comment différencier une stratégie (adaptative) d’ un simple lien? Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources qui lui permet de maximiser son R0 ? Stratégie d’ allocation de ressources dont un phénotype observable est la densité gamétocytaire Faire référence aux connaissances d’autres disciplines (ici Ecologie): Quand l’habitat est hétérogène, les adaptations sont plus précises dans les habitats de meilleure qualité
  • 46. 4. Élaborer et tester l’hypothèse Hypothèses: Les groupes d’age qui infectent les moustiques le mieux sont ceux qui guérissent le moins vite Et dans lesquels le parasite va « montrer » une allocation en gamétocytes plus précise
  • 47. 4. Élaborer et tester l’hypothèse Tester hypothèse 2: variation (précision) de gamétocytes et transmission Mendis et al. 1990; Gamage-Mendis et al. 1991; Githeko et al. 1992; Bonnet et al. 2003 Proportion of mosquitoes infected 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Normalised age-structured variation in gametocyte density La variation dans la densité de gamétocytes est plus faible chez les individus de groupes d’age qui infectent plus de moustiques (c)…………………
  • 49. Et alors? = × µ γ
  • 50. Et alors? = × µ γ + réalité épidémiologique via stratification par age
  • 51. Et alors? = × µ γ + réalité épidémiologique via stratification par age Afin d’explorer le processus de transmission
  • 52. Et alors? = × µ γ + réalité épidémiologique via stratification par age Afin d’explorer le processus de transmission •Identifier le réservoir humain d’infection •Suggérer une capacité adaptative du parasite •Soulever des questions biologiques sur ce mécanisme
  • 53. Bibliographie Anderson RM, May RM: Infectious diseases of humans: Dynamics and Control. Oxford: OUP; 1991. Bonnet, S et al.: (2003) Trans R Soc Trop Med Hyg. 97: 53-59. Gamage-Mendis et al.: (1991) Am J Trop Med Hyg. 45(4):479-87. Githeko AK et al.: (1992) Trans R Soc Trop Med Hyg. 86(4):355-8. Gupta S et al.: (1994) Science 263: 961-3. Macdonald G: The epidemiology and control of malaria. London: OUP. 1957. Mastbaum O: (1957) J. Trop. Med. Hyg. 60: 119-127. Mendis C, et al.: (1990) Am J Trop Med Hyg. 42(4):298-308. Ross R: The prevention of malaria. London: Murray; 1911. Remerciements Olivier Domarle for inviting me, Jean Bernard Duchemin for his perspicacity, Vincent Robert for the article we’re about to write, Frédéric Gay for the stats in the aforementioned article, Nohal Elissa for her photoshop dexterity and the students for being tenacious. Nelawléen bu néex.