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Hépatite C
                   Le virus

Jean-Michel Pawlotsky



                Centre National de Référence
           des Hépatites Virales B, C et delta
     Laboratoire de Virologie & INSERM U955
                        Hôpital Henri Mondor
                          Université Paris-Est
                                       Créteil
Hépatite C : virus et marqueurs


  Virus de l’Hépatite C

      • Identifié par Houghton et coll. en 1989


      • 1ère cause d’hépatites chroniques et de cirrhoses,

      bientôt de CHC, en Europe et en Amérique du Nord


      • 1ère indication de transplantation hépatique dans les

      pays industrialisés

Afdhal, NH. 2004; Sem Liv Dis, 24(Supp 2): 3-8
Hépatite C : virus et marqueurs


Virus de l’Hépatite C

 • Famille : Flaviviridae

 • Genre : Hepacivirus

 • Hôte naturel : Homme

 • Tropisme : Hépatocyte
            • Récepteurs de surface
            • miRNA-122
Hépatite C : virus et marqueurs


  Virus de l’Hépatite C




Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
Hépatite C : virus et marqueurs




                               Organisation Structurale




Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
Hépatite C : virus et marqueurs


Organisation Structurale
Hépatite C : virus et marqueurs


     Lipoviroparticule VHC
       Apolipoprotein B


                                                                 Glycoprotéines
                                                              d’enveloppe E1 et E2

 Apolipo-
protéine E




                                                            Bicouche de
                                                           phospholipides



                                                  Nucléocapside (protéin
                                                    de capside et ARN)
Penin et al, 2012. Trends Microbiol, 19:95-103.
Hépatite C : virus et marqueurs


     Organisation Génomique




               Protéines structurales                   Protéines non structurales




Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
Hépatite C : virus et marqueurs


      Organisation Génomique




Bartenschlager et al, 2011. Trends Microbiol, 19:95-103.
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                                  Cycle cellulaire du VHC




Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
Hépatite C : virus et marqueurs


     Cycle cellulaire du VHC




Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
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     Etapes précoces (entrée, fusion)




Dubuisson J, 2012
Hépatite C : virus et marqueurs


     Etapes précoces (entrée, fusion)




Dubuisson J, 2012
Hépatite C : virus et marqueurs


Inhibition des étapes précoces

   • Ciblant le virus
               • Anticorps polyclonaux (HCIg)
               • Anticorps monoclonaux


   • Ciblant les molécules réceptrices
               • Anticorps monoclonaux
               • Antiviraux directs


   • Ciblant la fusion
Hépatite C : virus et marqueurs


Traduction du cadre de lecture




From Department of Structural Biology, Stanford University Medical School, USA.
Hépatite C : virus et marqueurs


     Traduction du cadre de lecture




Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
Hépatite C : virus et marqueurs


Inhibition de la traduction

   • Oligonucléotides antisens

   • Ribozymes

   • siRNA, shRNA

   • Petites molécules
Hépatite C : virus et marqueurs
     Maturation des protéines
     virales




Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
Hépatite C : virus et marqueurs
     Maturation des protéines
     virales
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                                                                                Hélicase
                     Cytosol
                                                           Autoprotéase
                                Cana ionique                         Protéase               NS5A
Capside                          (viroporine)




                                                                    Cofacteur NS3
                                                                                    Protéine
                                                                                   d’ancrage
        Glycoprotéines
                                                                                  membranaire
         d’enveloppe

               Lumière du RE


Moradpour et al., Nat Rev Microbiol 2007, 102(1): 63-74.
Hépatite C : virus et marqueurs


Inhibition de la protéolyse par NS3-4A




Raney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
Hépatite C : virus et marqueurs


Réplication




                                Membranous web (replication complex)




Raney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
Hépatite C : virus et marqueurs


      Réplication




De Clercq., Nature Review Drug Discovery, 2007; 6: 1001-18
Hépatite C : virus et marqueurs


 Inhibition de la réplication

  ARN polymérase                   Protéine NS5A
dépendante de l’ARN                                        Cyclophiline A




                                                         Inhibiteurs de cyclophilines
 Analogues nucléos(t)idiques
Inhibiteurs non nucléosidiques
                                   Inhibiteurs de NS5A
Hépatite C : virus et marqueurs


   Assemblage des virions




Piodi et al., Hepatology 2008, 48(1): 16-27.
Hépatite C : virus et marqueurs


   Assemblage des virions




Bartenschalger et al., Tends Microbiol, in press.
Hépatite C : virus et marqueurs


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Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
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                         Variabilité génétique virale




Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
Hépatite C : virus et marqueurs


Propriétés de l’ARN polymérase du VHC
• Erreurs au cours de la réplication
      – Fréquentes
           • 10-4-10-5mutations par nucléotide copié au cours de la réplication du VHC
      – Spontanées
      – Au hasard

• Absence d’activité exonucléasique 3’⇒5’
  ("proofreading")
      – Accumulation de mutations sur le génome

• Processus de sélection, à l’origine de :
      – La diversification des génotypes et des sous-types
      – La distribution en quasi-espèces
Hépatite C : virus et marqueurs


Diversification des Génotypes




Simmonds et al., Hepatology 2005, 42(4):962-73.
Hépatite C : virus et marqueurs


Diffusion des Génotypes
                                                              a
                                                  c
                                       b
                                                                          a

                                                          2           1
                                                  3
                                                                              b
                                  a                   6
                                                                      4
                                                              5
                                              a
                                                                          a
                                                                  a

Simmonds et al., Hepatology 2005, 42(4):962-73.
Hépatite C : virus et marqueurs


Diffusion des Génotypes




Pybus et al., Infect Genet Evol 2005, 5:131-9.
Hépatite C : virus et marqueurs


Diffusion des Génotypes (France 2005)

100%


 80%
                                                                     genotype 4
                                                                     genotype 3
 60%
                                                                     genotype 2
                                                                     genotype 1b
 40%                                                                 genotype 1a
                                                                     genotype 1nt
 20%


    0%
                          IVDUs               Transfusion   Others



Payan et al., J Viral Hepat 2005, 12:405-13
Hépatite C : virus et marqueurs


Distribution en quasi espèces
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Hépatite C : virus et marqueurs


Distribution en quasi espèces

                                    Changement
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Pawlotsky cycle

  • 1. Hépatite C Le virus Jean-Michel Pawlotsky Centre National de Référence des Hépatites Virales B, C et delta Laboratoire de Virologie & INSERM U955 Hôpital Henri Mondor Université Paris-Est Créteil
  • 2. Hépatite C : virus et marqueurs Virus de l’Hépatite C • Identifié par Houghton et coll. en 1989 • 1ère cause d’hépatites chroniques et de cirrhoses, bientôt de CHC, en Europe et en Amérique du Nord • 1ère indication de transplantation hépatique dans les pays industrialisés Afdhal, NH. 2004; Sem Liv Dis, 24(Supp 2): 3-8
  • 3. Hépatite C : virus et marqueurs Virus de l’Hépatite C • Famille : Flaviviridae • Genre : Hepacivirus • Hôte naturel : Homme • Tropisme : Hépatocyte • Récepteurs de surface • miRNA-122
  • 4. Hépatite C : virus et marqueurs Virus de l’Hépatite C Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
  • 5. Hépatite C : virus et marqueurs Organisation Structurale Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
  • 6. Hépatite C : virus et marqueurs Organisation Structurale
  • 7. Hépatite C : virus et marqueurs Lipoviroparticule VHC Apolipoprotein B Glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2 Apolipo- protéine E Bicouche de phospholipides Nucléocapside (protéin de capside et ARN) Penin et al, 2012. Trends Microbiol, 19:95-103.
  • 8. Hépatite C : virus et marqueurs Organisation Génomique Protéines structurales Protéines non structurales Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
  • 9. Hépatite C : virus et marqueurs Organisation Génomique Bartenschlager et al, 2011. Trends Microbiol, 19:95-103.
  • 10. Hépatite C : virus et marqueurs Cycle cellulaire du VHC Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
  • 11. Hépatite C : virus et marqueurs Cycle cellulaire du VHC Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
  • 12. Hépatite C : virus et marqueurs Etapes précoces (entrée, fusion) Dubuisson J, 2012
  • 13. Hépatite C : virus et marqueurs Etapes précoces (entrée, fusion) Dubuisson J, 2012
  • 14. Hépatite C : virus et marqueurs Inhibition des étapes précoces • Ciblant le virus • Anticorps polyclonaux (HCIg) • Anticorps monoclonaux • Ciblant les molécules réceptrices • Anticorps monoclonaux • Antiviraux directs • Ciblant la fusion
  • 15. Hépatite C : virus et marqueurs Traduction du cadre de lecture From Department of Structural Biology, Stanford University Medical School, USA.
  • 16. Hépatite C : virus et marqueurs Traduction du cadre de lecture Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
  • 17. Hépatite C : virus et marqueurs Inhibition de la traduction • Oligonucléotides antisens • Ribozymes • siRNA, shRNA • Petites molécules
  • 18. Hépatite C : virus et marqueurs Maturation des protéines virales Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
  • 19. Hépatite C : virus et marqueurs Maturation des protéines virales NS3 Hélicase Cytosol Autoprotéase Cana ionique Protéase NS5A Capside (viroporine) Cofacteur NS3 Protéine d’ancrage Glycoprotéines membranaire d’enveloppe Lumière du RE Moradpour et al., Nat Rev Microbiol 2007, 102(1): 63-74.
  • 20. Hépatite C : virus et marqueurs Inhibition de la protéolyse par NS3-4A Raney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
  • 21. Hépatite C : virus et marqueurs Réplication Membranous web (replication complex) Raney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
  • 22. Hépatite C : virus et marqueurs Réplication De Clercq., Nature Review Drug Discovery, 2007; 6: 1001-18
  • 23. Hépatite C : virus et marqueurs Inhibition de la réplication ARN polymérase Protéine NS5A dépendante de l’ARN Cyclophiline A Inhibiteurs de cyclophilines Analogues nucléos(t)idiques Inhibiteurs non nucléosidiques Inhibiteurs de NS5A
  • 24. Hépatite C : virus et marqueurs Assemblage des virions Piodi et al., Hepatology 2008, 48(1): 16-27.
  • 25. Hépatite C : virus et marqueurs Assemblage des virions Bartenschalger et al., Tends Microbiol, in press.
  • 26. Hépatite C : virus et marqueurs Cycle cellulaire du VHC Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
  • 27. Hépatite C : virus et marqueurs Variabilité génétique virale Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
  • 28. Hépatite C : virus et marqueurs Propriétés de l’ARN polymérase du VHC • Erreurs au cours de la réplication – Fréquentes • 10-4-10-5mutations par nucléotide copié au cours de la réplication du VHC – Spontanées – Au hasard • Absence d’activité exonucléasique 3’⇒5’ ("proofreading") – Accumulation de mutations sur le génome • Processus de sélection, à l’origine de : – La diversification des génotypes et des sous-types – La distribution en quasi-espèces
  • 29. Hépatite C : virus et marqueurs Diversification des Génotypes Simmonds et al., Hepatology 2005, 42(4):962-73.
  • 30. Hépatite C : virus et marqueurs Diffusion des Génotypes a c b a 2 1 3 b a 6 4 5 a a a Simmonds et al., Hepatology 2005, 42(4):962-73.
  • 31. Hépatite C : virus et marqueurs Diffusion des Génotypes Pybus et al., Infect Genet Evol 2005, 5:131-9.
  • 32. Hépatite C : virus et marqueurs Diffusion des Génotypes (France 2005) 100% 80% genotype 4 genotype 3 60% genotype 2 genotype 1b 40% genotype 1a genotype 1nt 20% 0% IVDUs Transfusion Others Payan et al., J Viral Hepat 2005, 12:405-13
  • 33. Hépatite C : virus et marqueurs Distribution en quasi espèces
  • 34. Replicating capacities Interaction with host cellular proteins Immune responses (+++)
  • 35. Hépatite C : virus et marqueurs Distribution en quasi espèces Changement environnemental