SlideShare une entreprise Scribd logo
Lymphocytes T régulateurs :
        Biologie et intérêt thérapeutique
                                   Dr Michelle ROSENZWAJG

                                      Pr Agnès HARTEMANN


            Laboratory I3 of                                Service of Biothérapies
 Immunology-Immunopahtology-                                        CIC-BT
           Immunotherapy                                    Service de diabétologie
 CNRS-UMR7211 / INSERM U959
Hôpital de la Pitié Salpêtrière - CERVI
      83, Boulevard de l’Hôpital
   75651 Paris cedex 13 - France
          www.i3-immuno.fr
Lymphocytes T suppresseurs/régulateurs :
                 concept général

1970 : Le concept de suppression: « une vielle notion !»
(Gershon & Kondo. 1970. Immunobiology)




                                     T cells




               Mouse tolerized                     Naive mouse
               to particular Ag
                                               Induced tolerance
                                                 to the same Ag
Rôle de prévention des maladies auto-immunes
                  par les Tregs
1995 : Evidence of CD4+ T cells in mice expressing the  chain of IL-2 receptor and
capable of preventing auto-immune diseases (Sakagushi et coll. 1995. J Immunol)




                 CD25                                      CD25


                                         Treg


                                                         Syndrome auto-immun
                                        2-3 mois
       Animal déficient en Treg
Modèles expérimentaux de maladie auto-immunes:
l’injection de Tregs induit une amélioration clinique
   Treg depletion exacerbates uveitis                    Treg defect exacerbates diabetes in
                                                         NOD mice




                 Terrada et al, JI 2006                            Salomon et al, Immunity 2000
   Treg depletion exacerbates myositis                    Treg defect exacerbates atherosclerosis in
                                                                                     LDLR KO mice




                    Allenbach et al, Am J Pathol, 2009       Ait-Oufella et al, Nature Medicine, 2006
Les Treg chez l’homme?
2001 : Evidence of CD4+CD25high suppressor cells in human (Baecher-Allan, J Immunol ; Levings J Exp Med;
Jonuleit J Exp Med)




                      CD25hi

                                                nTreg
                               Helios




                                        FOXP3

               CD25hi CD127-/lo




                                                        Inhibition of T cells proliferation
    CD4+ CD25hi CD127-/lo FoxP3+                                      In vitro
Syndrome IPEX et Treg chez l’homme




• Atteinte auto-immune touchant de nombreux organes :
  tissus endocrines (diabète, thyroïdite), intestin
  (diarrhée), peau (dermatite atopique)

• Ce syndrome est dû à un déficit en Treg consécutif à une
  mutation de Foxp3
Déficit des Tregs du sang dans certaines
                    maladies
          auto-immunes chez l’homme

Déficit quantitatif
    – Syndrome IPEX
    – Arthrite juvénile
    – Forme active du lupus
    – Vascularite associée à l’infection HCV

Déficit qualitatif
    – Diabète de type 1
    – Sclérose en plaque
    – Polyarthrite rhumatoïde
    – Poly-endocrinopathie auto-immune (APS-II)
Les Tregs sont impliqués dans toutes les
                 réponses immunes

EFFETS BENEFIQUES                                      EFFETS DELETERES

Prévention des maladies
auto-immunes
                                                          Inhibition des réponses
Prévention du rejet du                                    immunes anti-tumorales
foetus

Contrôle de                               CD25
l’Inflammation

                            Régulation des réponses
                          immunes aux agents infectieux

Toutes les réponses immunes sont régulées
 Il existe n équilibre constant entre les T effecteurs et T régulateurs
Déséquilibre entre T effecteurs /régulateurs:
Conséquences en pathologie

           PATHOLOGIE               REPONSE IMMUNE            PATHOLOGIE
                                       NORMALE




                 LyTreg                              LyTeff


                           LyTeff          LyTreg
  LyTeff                                                           LyTreg




    LyTeff                             Equilibre         LyTreg
    MALADIES AUTOIMMUNES               HOMEOSTASIE       CANCERS


                    Treg en Immunotherapies:
            En thérapie cellulaire ou moléculaire  lL-2
IL-2: un traitement à double trenchant?

L’IL-2 est utilisée à forte dose dans le traitement du mélanome et du cancer du
rein métastatiques
     - efficacité assez faible (15-20% de réponses)
      - mécanismes d’action de l’IL-2 chez les patients répondeurs inconnus


Le paradoxe de l’IL-2
Des souris inactivées pour le gène de l’IL-2 ou de son récepteur ne sont pas
immunodéprimé mais développent un syndrome auto-immunes sévères
Il existe des liens génétiques fort entre des polymorphismes sur les gènes de l’IL-
2/IL-2R et des maladies auto-immunes: T1D, SEP, PR…
 L’un des principal rôle physiologique de l’IL-2 est la différenciation et la
   survie des Tregs
Rôle clé de l’IL-2 dans l’homéostasie du système
                       immunitaire
        Est- il raisonnable de réaliser des essais cliniques avec de l’IL-2 pour
                            induire les Treg dans les MAI?


Les Tregs ont un seuil de sensibilité à l’IL-2 plus bas que les Teff
un faible signal au niveau du récepteur à IL-2 suffisant (Malek et al, Immunity 2010)
Induction de la tolérance avec de faible dose d’IL-2?




                                     IL-2
IL-2 prevents and cures T1D in NOD …




Low-dose long term IL-2 treatment:


- prevents diabetes


                                                        Tang Q. et al. Immunity, 2008




                                                               diabetic
                                     25,000 IU rhIL-2             100
  - cures diabetes:                                               80
                                                                  60




                                                              %
                                    D1   D2   D3   D4 D5
                                                                  40                    Ctrl n=9
                         Spontaneous new onset
                                                                  20                    IL-2 n=24
                         diabetic NOD mice
                                                                   00     2 4 6 8 10
                                                                          weeks disease
                                                                             after onset
                                                                Grinberg-Bleyer et al. JEM, 2010
•     sc IL-2:
               •   1.5x106 IU for 5 days,
               •   then three courses of 3x106 IU for 5 days at W 3, 6 and 9

         • 10 patients were treated
         • IL-2 was very well tolerated
         • IL-2 led to excellent Treg induction
         • IL-2 led to clinical improvements in 8/10 patients
Confidential
                                                              Saadoun et al., NEJM 2011
1ère étude dans le DT1: DF-IL2
• Objectifs :
   – Peut on augmenter les Tregs chez les patients DT1 ?
   – Quelle est la dose ayant le meilleur rapport
     bénéfice/tolérance ?

• Essai randomisé contrôlé en aveugle: 3 doses d’IL2 et
  un placebo

• Critères d’inclusion:
   – DT1 avec Ac +
   – Moins de 5 ans de diabète
   – Pas d’autre maladie auto-immune
DF-IL2
• A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-
    finding, clinical trial
• A single 5-days sc IL-2 course
 0 - 0.33 - 1 or 3 millions UI/day
• Patients ≥18 with a T1D < 5 years
• 24 patients (6 per dose)

                                Treatment                    Follow-up




Selection Inclusion


    Confidential      J1   J2      J3   J4   J5   J6   J15           J22   J60
Duration of   Age at     C-peptide
                   Age
TREATMENT                the disease diagnosis   at inclusion
                  (year)
                           (month)    (month)       (ng/ml)
         n          6        6           6             6
         Mean     37.7      28.5       35.3          0.67
         SD        7.3      14.7        6.8          0.82
PLACEBO
         Median   34.5      35.0       32.5          0.40
         Min      32.0      7.0        30.0          0.10
         Max      51.0      42.0       48.0          2.30
         n          6        6           6             6
         Mean     33.0      25.7       31.2          0.63
         SD       13.1      17.6       13.3          0.44
0,33 MUI
         Median   27.5      27.5       27.0          0.60
         Min      22.0      5.0        18.0          0.10
         Max      50.0      54.0       48.0          1.40
         n          6        6           6             6
         Mean     26.5      12.0       25.3          0.82
         SD        6.8      10.4        7.2          0.57
1 MUI
         Median   25.5      11.5       24.0          0.95
         Min      19.0      1.0        18.0          0.10
         Max      38.0      27.0       37.0          1.40
         n          6        6           6             7
         Mean     26.7      13.7       25.7          0.91
         SD        5.2      16.7        5.9          0.35
3 MUI
         Median   25.5      7.5        25.0          1.10
         Min      21.0      2.0        17.0          0.30
         Max      34.0      47.0       33.0          1.20
Conclusions de DF-IL2
• Pas d’effets indésirables graves
• Les Tregs peuvent augmenter dans le DT1 +++
• La dose forte a un effet pro-inflammatoire
• La dose intermédiaire a un bon rapport
  efficacité/tolérance
• Nécessité de renouveler l’injection tous les 15
  jours
Perspectives dans le DT1
• Un essai-dose en cours en pédiatrie

• Un essai:
   – dans le DT1 < 3 mois
   – adultes et enfants
   – une cure de 5 jours puis une injection tous les 15 jours
     pendant un an
   – IL2 versus placebo
   – Peptide C = critère principal
   – Financement européen, APHP promoteur
   – Commence dans un an

Contenu connexe

Tendances

SENSIBILITÉ AUX ANTIBIOTIQUES DES SOUCHES DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS COMMUNAUTA...
SENSIBILITÉ AUX ANTIBIOTIQUES DES SOUCHES DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS COMMUNAUTA...SENSIBILITÉ AUX ANTIBIOTIQUES DES SOUCHES DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS COMMUNAUTA...
SENSIBILITÉ AUX ANTIBIOTIQUES DES SOUCHES DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS COMMUNAUTA...
hicham ayour
 
Immunité innée cellulaire: cellule NK et lymphocytes T Gamma/Delta
Immunité innée cellulaire: cellule NK et lymphocytes T Gamma/DeltaImmunité innée cellulaire: cellule NK et lymphocytes T Gamma/Delta
Immunité innée cellulaire: cellule NK et lymphocytes T Gamma/Delta
Institut Pasteur de Madagascar
 
Les Impuretés dans les Principes Actifs d'Origine Biotechnologique
Les Impuretés dans les Principes Actifs d'Origine BiotechnologiqueLes Impuretés dans les Principes Actifs d'Origine Biotechnologique
Les Impuretés dans les Principes Actifs d'Origine Biotechnologique
Quality Assistance s.a.
 
Lymphocytes t
Lymphocytes tLymphocytes t
Lymphocytes tMOHA MOH
 
Cours complement medecine 2015
Cours complement medecine 2015 Cours complement medecine 2015
Cours complement medecine 2015
Clinical Immunology Laboratory, HMRUO, Oran.
 
Les cancers de l’endomètre : actualités 2016
Les cancers de l’endomètre : actualités 2016Les cancers de l’endomètre : actualités 2016
Les cancers de l’endomètre : actualités 2016
Elisabeth RUSS
 
Les mécanismes de la réponse immunitaire innée
Les mécanismes de la réponse immunitaire innéeLes mécanismes de la réponse immunitaire innée
Les mécanismes de la réponse immunitaire innée
Institut Pasteur de Madagascar
 
Immunologie des cancers 2019
Immunologie des cancers 2019Immunologie des cancers 2019
Immunologie des cancers 2019
selma sakhri
 
Système Immunitaire
Système ImmunitaireSystème Immunitaire
Système Immunitaire
Mehdi Razzok
 
A Icours2011
A Icours2011A Icours2011
Rationnel de l’utilisation des antibiotiques dans la Maladie de Verneuil
Rationnel de l’utilisation des antibiotiques dans la Maladie de Verneuil Rationnel de l’utilisation des antibiotiques dans la Maladie de Verneuil
Rationnel de l’utilisation des antibiotiques dans la Maladie de Verneuil
resoverneuil
 
anticorps monoclonaux
anticorps monoclonauxanticorps monoclonaux
anticorps monoclonaux
Nouri Abdelmounaim
 
Poster 90 immunologie
Poster 90 immunologiePoster 90 immunologie
Poster 90 immunologieJIB Congress
 
Pr Fabrice André - Parrainage Chercheur Gustave Roussy - Cancer du Sein
Pr Fabrice André - Parrainage Chercheur Gustave Roussy - Cancer du SeinPr Fabrice André - Parrainage Chercheur Gustave Roussy - Cancer du Sein
Pr Fabrice André - Parrainage Chercheur Gustave Roussy - Cancer du Sein
Gustave Roussy
 
Autoimmunité Cours 2015
Autoimmunité Cours 2015Autoimmunité Cours 2015
Autoimmunité Cours 2015
OKCC/C3O and CREM/université Lorraine
 
Les études moléculaires de la cascade apoptotique
Les études moléculaires de la cascade apoptotiqueLes études moléculaires de la cascade apoptotique
Les études moléculaires de la cascade apoptotique
Ahmed Dellaa
 
Maladie de Verneuil (hidradénite suppurée): rationnel utilisation des anti TN...
Maladie de Verneuil (hidradénite suppurée): rationnel utilisation des anti TN...Maladie de Verneuil (hidradénite suppurée): rationnel utilisation des anti TN...
Maladie de Verneuil (hidradénite suppurée): rationnel utilisation des anti TN...
resoverneuil
 
Actualité 2016 : les cancers de l’endometre
Actualité 2016 : les cancers de l’endometreActualité 2016 : les cancers de l’endometre
Actualité 2016 : les cancers de l’endometre
Elisabeth RUSS
 
Antibiothèrapie des PAC à germes atypiques
Antibiothèrapie des PAC à germes atypiquesAntibiothèrapie des PAC à germes atypiques
Antibiothèrapie des PAC à germes atypiques
Jordi Roig
 

Tendances (20)

SENSIBILITÉ AUX ANTIBIOTIQUES DES SOUCHES DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS COMMUNAUTA...
SENSIBILITÉ AUX ANTIBIOTIQUES DES SOUCHES DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS COMMUNAUTA...SENSIBILITÉ AUX ANTIBIOTIQUES DES SOUCHES DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS COMMUNAUTA...
SENSIBILITÉ AUX ANTIBIOTIQUES DES SOUCHES DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS COMMUNAUTA...
 
Immunité innée cellulaire: cellule NK et lymphocytes T Gamma/Delta
Immunité innée cellulaire: cellule NK et lymphocytes T Gamma/DeltaImmunité innée cellulaire: cellule NK et lymphocytes T Gamma/Delta
Immunité innée cellulaire: cellule NK et lymphocytes T Gamma/Delta
 
Les Impuretés dans les Principes Actifs d'Origine Biotechnologique
Les Impuretés dans les Principes Actifs d'Origine BiotechnologiqueLes Impuretés dans les Principes Actifs d'Origine Biotechnologique
Les Impuretés dans les Principes Actifs d'Origine Biotechnologique
 
Lymphocytes t
Lymphocytes tLymphocytes t
Lymphocytes t
 
Cours complement medecine 2015
Cours complement medecine 2015 Cours complement medecine 2015
Cours complement medecine 2015
 
Les cancers de l’endomètre : actualités 2016
Les cancers de l’endomètre : actualités 2016Les cancers de l’endomètre : actualités 2016
Les cancers de l’endomètre : actualités 2016
 
Les mécanismes de la réponse immunitaire innée
Les mécanismes de la réponse immunitaire innéeLes mécanismes de la réponse immunitaire innée
Les mécanismes de la réponse immunitaire innée
 
Immunologie des cancers 2019
Immunologie des cancers 2019Immunologie des cancers 2019
Immunologie des cancers 2019
 
Système Immunitaire
Système ImmunitaireSystème Immunitaire
Système Immunitaire
 
A Icours2011
A Icours2011A Icours2011
A Icours2011
 
Rationnel de l’utilisation des antibiotiques dans la Maladie de Verneuil
Rationnel de l’utilisation des antibiotiques dans la Maladie de Verneuil Rationnel de l’utilisation des antibiotiques dans la Maladie de Verneuil
Rationnel de l’utilisation des antibiotiques dans la Maladie de Verneuil
 
anticorps monoclonaux
anticorps monoclonauxanticorps monoclonaux
anticorps monoclonaux
 
Poster 90 immunologie
Poster 90 immunologiePoster 90 immunologie
Poster 90 immunologie
 
Pr Fabrice André - Parrainage Chercheur Gustave Roussy - Cancer du Sein
Pr Fabrice André - Parrainage Chercheur Gustave Roussy - Cancer du SeinPr Fabrice André - Parrainage Chercheur Gustave Roussy - Cancer du Sein
Pr Fabrice André - Parrainage Chercheur Gustave Roussy - Cancer du Sein
 
Autoimmunité Cours 2015
Autoimmunité Cours 2015Autoimmunité Cours 2015
Autoimmunité Cours 2015
 
Medecine personnalisee
Medecine personnaliseeMedecine personnalisee
Medecine personnalisee
 
Les études moléculaires de la cascade apoptotique
Les études moléculaires de la cascade apoptotiqueLes études moléculaires de la cascade apoptotique
Les études moléculaires de la cascade apoptotique
 
Maladie de Verneuil (hidradénite suppurée): rationnel utilisation des anti TN...
Maladie de Verneuil (hidradénite suppurée): rationnel utilisation des anti TN...Maladie de Verneuil (hidradénite suppurée): rationnel utilisation des anti TN...
Maladie de Verneuil (hidradénite suppurée): rationnel utilisation des anti TN...
 
Actualité 2016 : les cancers de l’endometre
Actualité 2016 : les cancers de l’endometreActualité 2016 : les cancers de l’endometre
Actualité 2016 : les cancers de l’endometre
 
Antibiothèrapie des PAC à germes atypiques
Antibiothèrapie des PAC à germes atypiquesAntibiothèrapie des PAC à germes atypiques
Antibiothèrapie des PAC à germes atypiques
 

Similaire à Perspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemann

Immunosuppression in pediatric transplantation
Immunosuppression in pediatric transplantationImmunosuppression in pediatric transplantation
Immunosuppression in pediatric transplantation
International clinic Hannibal Tunis Tunisia
 
Escalade ou induction dans la SEP
Escalade ou induction dans la SEPEscalade ou induction dans la SEP
Escalade ou induction dans la SEP
Laurent Suchet
 
Chimio oc 13 06 17
Chimio oc 13 06 17Chimio oc 13 06 17
Chimio oc 13 06 17
raymondteyrouz
 
Lecture 4 Cytokines
Lecture 4 CytokinesLecture 4 Cytokines
Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibil...
Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibil...Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibil...
Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibil...
Pasteur_Tunis
 
Diagnostic des allergies respiratoires
Diagnostic des allergies respiratoiresDiagnostic des allergies respiratoires
Diagnostic des allergies respiratoireshind henzazi
 
eBIS_conf - 20230323 - part2 - capacite_immunitaire.pptx
eBIS_conf - 20230323 - part2 - capacite_immunitaire.pptxeBIS_conf - 20230323 - part2 - capacite_immunitaire.pptx
eBIS_conf - 20230323 - part2 - capacite_immunitaire.pptx
Institut de l'Elevage - Idele
 
Lecture 1 Welcome to Immunology
Lecture 1 Welcome to ImmunologyLecture 1 Welcome to Immunology
Lecture 1 Welcome to Immunology
Clinical Immunology Laboratory, HMRUO, Oran.
 
Lecture:Immune Therapy for 3rd year MD Students
Lecture:Immune Therapy for 3rd year MD StudentsLecture:Immune Therapy for 3rd year MD Students
Lecture:Immune Therapy for 3rd year MD Students
Clinical Immunology Laboratory, HMRUO, Oran.
 
INTRODUCTION A L’IMMUNOLOGIE EN MEDECINE DENTAIRE
INTRODUCTION A L’IMMUNOLOGIE EN MEDECINE DENTAIREINTRODUCTION A L’IMMUNOLOGIE EN MEDECINE DENTAIRE
INTRODUCTION A L’IMMUNOLOGIE EN MEDECINE DENTAIRE
Clinical Immunology Laboratory, HMRUO, Oran.
 
Cours 8 LES ÉTATS D’HYPERSENSIBILITÉS
Cours 8 LES ÉTATS D’HYPERSENSIBILITÉSCours 8 LES ÉTATS D’HYPERSENSIBILITÉS
Cours 8 LES ÉTATS D’HYPERSENSIBILITÉS
Clinical Immunology Laboratory, HMRUO, Oran.
 
Pathologies articulaires et principes thérapeutiques.pdf
Pathologies articulaires et principes thérapeutiques.pdfPathologies articulaires et principes thérapeutiques.pdf
Pathologies articulaires et principes thérapeutiques.pdf
SoMezouar
 
Lecture Immune Therapy PharmD 2017
Lecture Immune Therapy PharmD 2017Lecture Immune Therapy PharmD 2017
Lecture Immune Therapy PharmD 2017
Clinical Immunology Laboratory, HMRUO, Oran.
 
Tolérance à l'infection, GPI et anticorps
Tolérance à l'infection, GPI et anticorpsTolérance à l'infection, GPI et anticorps
Tolérance à l'infection, GPI et anticorps
Institut Pasteur de Madagascar
 
Cours de pédiatrie médicale Tétanos néonatal.ppt
Cours de pédiatrie médicale Tétanos néonatal.pptCours de pédiatrie médicale Tétanos néonatal.ppt
Cours de pédiatrie médicale Tétanos néonatal.ppt
affoueawaAngeMireill
 
Français: Dr. Raymond J. Dattwyler
Français: Dr. Raymond J. DattwylerFrançais: Dr. Raymond J. Dattwyler
elearningGSCHMAI-1.pptx
elearningGSCHMAI-1.pptxelearningGSCHMAI-1.pptx
elearningGSCHMAI-1.pptx
mezouar2
 
COURS-CANCEROLOGIE.ppt
COURS-CANCEROLOGIE.pptCOURS-CANCEROLOGIE.ppt
COURS-CANCEROLOGIE.ppt
taoufikakabli1
 

Similaire à Perspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemann (20)

Immunosuppression in pediatric transplantation
Immunosuppression in pediatric transplantationImmunosuppression in pediatric transplantation
Immunosuppression in pediatric transplantation
 
Escalade ou induction dans la SEP
Escalade ou induction dans la SEPEscalade ou induction dans la SEP
Escalade ou induction dans la SEP
 
Chimio oc 13 06 17
Chimio oc 13 06 17Chimio oc 13 06 17
Chimio oc 13 06 17
 
Lecture 4 Cytokines
Lecture 4 CytokinesLecture 4 Cytokines
Lecture 4 Cytokines
 
Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibil...
Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibil...Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibil...
Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibil...
 
Diagnostic des allergies respiratoires
Diagnostic des allergies respiratoiresDiagnostic des allergies respiratoires
Diagnostic des allergies respiratoires
 
eBIS_conf - 20230323 - part2 - capacite_immunitaire.pptx
eBIS_conf - 20230323 - part2 - capacite_immunitaire.pptxeBIS_conf - 20230323 - part2 - capacite_immunitaire.pptx
eBIS_conf - 20230323 - part2 - capacite_immunitaire.pptx
 
Lecture 1 Welcome to Immunology
Lecture 1 Welcome to ImmunologyLecture 1 Welcome to Immunology
Lecture 1 Welcome to Immunology
 
Lecture:Immune Therapy for 3rd year MD Students
Lecture:Immune Therapy for 3rd year MD StudentsLecture:Immune Therapy for 3rd year MD Students
Lecture:Immune Therapy for 3rd year MD Students
 
INTRODUCTION A L’IMMUNOLOGIE EN MEDECINE DENTAIRE
INTRODUCTION A L’IMMUNOLOGIE EN MEDECINE DENTAIREINTRODUCTION A L’IMMUNOLOGIE EN MEDECINE DENTAIRE
INTRODUCTION A L’IMMUNOLOGIE EN MEDECINE DENTAIRE
 
Cours 8 LES ÉTATS D’HYPERSENSIBILITÉS
Cours 8 LES ÉTATS D’HYPERSENSIBILITÉSCours 8 LES ÉTATS D’HYPERSENSIBILITÉS
Cours 8 LES ÉTATS D’HYPERSENSIBILITÉS
 
Pathologies articulaires et principes thérapeutiques.pdf
Pathologies articulaires et principes thérapeutiques.pdfPathologies articulaires et principes thérapeutiques.pdf
Pathologies articulaires et principes thérapeutiques.pdf
 
Lecture Immune Therapy PharmD 2017
Lecture Immune Therapy PharmD 2017Lecture Immune Therapy PharmD 2017
Lecture Immune Therapy PharmD 2017
 
Tolérance à l'infection, GPI et anticorps
Tolérance à l'infection, GPI et anticorpsTolérance à l'infection, GPI et anticorps
Tolérance à l'infection, GPI et anticorps
 
Cours de pédiatrie médicale Tétanos néonatal.ppt
Cours de pédiatrie médicale Tétanos néonatal.pptCours de pédiatrie médicale Tétanos néonatal.ppt
Cours de pédiatrie médicale Tétanos néonatal.ppt
 
Français: Dr. Raymond J. Dattwyler
Français: Dr. Raymond J. DattwylerFrançais: Dr. Raymond J. Dattwyler
Français: Dr. Raymond J. Dattwyler
 
Thyroe
ThyroeThyroe
Thyroe
 
elearningGSCHMAI-1.pptx
elearningGSCHMAI-1.pptxelearningGSCHMAI-1.pptx
elearningGSCHMAI-1.pptx
 
COURS-CANCEROLOGIE.ppt
COURS-CANCEROLOGIE.pptCOURS-CANCEROLOGIE.ppt
COURS-CANCEROLOGIE.ppt
 
Vidal 2012 sep
Vidal 2012 sepVidal 2012 sep
Vidal 2012 sep
 

Plus de all-in-web

Chirurgie de l'obésité
Chirurgie de l'obésitéChirurgie de l'obésité
Chirurgie de l'obésité
all-in-web
 
Comment améliorer l'observance thérapeutique
Comment améliorer l'observance thérapeutiqueComment améliorer l'observance thérapeutique
Comment améliorer l'observance thérapeutique
all-in-web
 
Actualités dans la prise en charge des dyslipidémies
Actualités dans la prise en charge des dyslipidémiesActualités dans la prise en charge des dyslipidémies
Actualités dans la prise en charge des dyslipidémies
all-in-web
 
Une hypoglycémie atypique
Une hypoglycémie atypiqueUne hypoglycémie atypique
Une hypoglycémie atypique
all-in-web
 
Un piège ophtalmologique
Un piège ophtalmologiqueUn piège ophtalmologique
Un piège ophtalmologique
all-in-web
 
Un adénome hypophysaire atypique
Un adénome hypophysaire atypiqueUn adénome hypophysaire atypique
Un adénome hypophysaire atypique
all-in-web
 
Fonction cognitive, démence et diabète
Fonction cognitive, démence et diabèteFonction cognitive, démence et diabète
Fonction cognitive, démence et diabète
all-in-web
 
Chirurgie mini-invasive de l’hypophyse par abord transoral assistée par robot
Chirurgie mini-invasive de l’hypophyse par abord transoral assistée par robotChirurgie mini-invasive de l’hypophyse par abord transoral assistée par robot
Chirurgie mini-invasive de l’hypophyse par abord transoral assistée par robot
all-in-web
 
Une neuropathie atypique...
Une neuropathie atypique...Une neuropathie atypique...
Une neuropathie atypique...
all-in-web
 
Un piège en biologie par Fatma Chebbi
Un piège en biologie par Fatma ChebbiUn piège en biologie par Fatma Chebbi
Un piège en biologie par Fatma Chebbi
all-in-web
 
Test génétique en endocrinologie : comment faire en pratique ? par Anne-Paule...
Test génétique en endocrinologie : comment faire en pratique ? par Anne-Paule...Test génétique en endocrinologie : comment faire en pratique ? par Anne-Paule...
Test génétique en endocrinologie : comment faire en pratique ? par Anne-Paule...
all-in-web
 
L’histoire de l’endocrinologie à la Pitié-Salpêtrière par Frédérique Kutten
L’histoire de l’endocrinologie à la Pitié-Salpêtrière par Frédérique KuttenL’histoire de l’endocrinologie à la Pitié-Salpêtrière par Frédérique Kutten
L’histoire de l’endocrinologie à la Pitié-Salpêtrière par Frédérique Kutten
all-in-web
 
Le HDL-c, où en est-on aujourd’hui ? par John Chapman
Le HDL-c, où en est-on aujourd’hui ? par John ChapmanLe HDL-c, où en est-on aujourd’hui ? par John Chapman
Le HDL-c, où en est-on aujourd’hui ? par John Chapman
all-in-web
 
Hyperandrogénie au cours d’une grossesse par Cécile Ghander
Hyperandrogénie au cours d’une grossesse par Cécile GhanderHyperandrogénie au cours d’une grossesse par Cécile Ghander
Hyperandrogénie au cours d’une grossesse par Cécile Ghander
all-in-web
 
Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève
Effets pléiotropes des insulines par Bruno FèveEffets pléiotropes des insulines par Bruno Fève
Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève
all-in-web
 
Facteurs de risque familiaux, hormonaux et environnementaux des cancers de la...
Facteurs de risque familiaux, hormonaux et environnementaux des cancers de la...Facteurs de risque familiaux, hormonaux et environnementaux des cancers de la...
Facteurs de risque familiaux, hormonaux et environnementaux des cancers de la...
all-in-web
 
Insuffisance corticosurrénale : les problèmes thérapeutiques sont-ils toujour...
Insuffisance corticosurrénale : les problèmes thérapeutiques sont-ils toujour...Insuffisance corticosurrénale : les problèmes thérapeutiques sont-ils toujour...
Insuffisance corticosurrénale : les problèmes thérapeutiques sont-ils toujour...
all-in-web
 
Recommandations de radiothérapie dans les adénomes hypophysaires jm.simon
Recommandations de radiothérapie dans les adénomes hypophysaires jm.simonRecommandations de radiothérapie dans les adénomes hypophysaires jm.simon
Recommandations de radiothérapie dans les adénomes hypophysaires jm.simonall-in-web
 
Obésité massive, chirurgie bariatrique, fertilité a.bachelot
Obésité massive, chirurgie bariatrique, fertilité a.bachelotObésité massive, chirurgie bariatrique, fertilité a.bachelot
Obésité massive, chirurgie bariatrique, fertilité a.bachelotall-in-web
 
La néphropathie diabétique e.thervet
La néphropathie diabétique e.thervetLa néphropathie diabétique e.thervet
La néphropathie diabétique e.thervetall-in-web
 

Plus de all-in-web (20)

Chirurgie de l'obésité
Chirurgie de l'obésitéChirurgie de l'obésité
Chirurgie de l'obésité
 
Comment améliorer l'observance thérapeutique
Comment améliorer l'observance thérapeutiqueComment améliorer l'observance thérapeutique
Comment améliorer l'observance thérapeutique
 
Actualités dans la prise en charge des dyslipidémies
Actualités dans la prise en charge des dyslipidémiesActualités dans la prise en charge des dyslipidémies
Actualités dans la prise en charge des dyslipidémies
 
Une hypoglycémie atypique
Une hypoglycémie atypiqueUne hypoglycémie atypique
Une hypoglycémie atypique
 
Un piège ophtalmologique
Un piège ophtalmologiqueUn piège ophtalmologique
Un piège ophtalmologique
 
Un adénome hypophysaire atypique
Un adénome hypophysaire atypiqueUn adénome hypophysaire atypique
Un adénome hypophysaire atypique
 
Fonction cognitive, démence et diabète
Fonction cognitive, démence et diabèteFonction cognitive, démence et diabète
Fonction cognitive, démence et diabète
 
Chirurgie mini-invasive de l’hypophyse par abord transoral assistée par robot
Chirurgie mini-invasive de l’hypophyse par abord transoral assistée par robotChirurgie mini-invasive de l’hypophyse par abord transoral assistée par robot
Chirurgie mini-invasive de l’hypophyse par abord transoral assistée par robot
 
Une neuropathie atypique...
Une neuropathie atypique...Une neuropathie atypique...
Une neuropathie atypique...
 
Un piège en biologie par Fatma Chebbi
Un piège en biologie par Fatma ChebbiUn piège en biologie par Fatma Chebbi
Un piège en biologie par Fatma Chebbi
 
Test génétique en endocrinologie : comment faire en pratique ? par Anne-Paule...
Test génétique en endocrinologie : comment faire en pratique ? par Anne-Paule...Test génétique en endocrinologie : comment faire en pratique ? par Anne-Paule...
Test génétique en endocrinologie : comment faire en pratique ? par Anne-Paule...
 
L’histoire de l’endocrinologie à la Pitié-Salpêtrière par Frédérique Kutten
L’histoire de l’endocrinologie à la Pitié-Salpêtrière par Frédérique KuttenL’histoire de l’endocrinologie à la Pitié-Salpêtrière par Frédérique Kutten
L’histoire de l’endocrinologie à la Pitié-Salpêtrière par Frédérique Kutten
 
Le HDL-c, où en est-on aujourd’hui ? par John Chapman
Le HDL-c, où en est-on aujourd’hui ? par John ChapmanLe HDL-c, où en est-on aujourd’hui ? par John Chapman
Le HDL-c, où en est-on aujourd’hui ? par John Chapman
 
Hyperandrogénie au cours d’une grossesse par Cécile Ghander
Hyperandrogénie au cours d’une grossesse par Cécile GhanderHyperandrogénie au cours d’une grossesse par Cécile Ghander
Hyperandrogénie au cours d’une grossesse par Cécile Ghander
 
Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève
Effets pléiotropes des insulines par Bruno FèveEffets pléiotropes des insulines par Bruno Fève
Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève
 
Facteurs de risque familiaux, hormonaux et environnementaux des cancers de la...
Facteurs de risque familiaux, hormonaux et environnementaux des cancers de la...Facteurs de risque familiaux, hormonaux et environnementaux des cancers de la...
Facteurs de risque familiaux, hormonaux et environnementaux des cancers de la...
 
Insuffisance corticosurrénale : les problèmes thérapeutiques sont-ils toujour...
Insuffisance corticosurrénale : les problèmes thérapeutiques sont-ils toujour...Insuffisance corticosurrénale : les problèmes thérapeutiques sont-ils toujour...
Insuffisance corticosurrénale : les problèmes thérapeutiques sont-ils toujour...
 
Recommandations de radiothérapie dans les adénomes hypophysaires jm.simon
Recommandations de radiothérapie dans les adénomes hypophysaires jm.simonRecommandations de radiothérapie dans les adénomes hypophysaires jm.simon
Recommandations de radiothérapie dans les adénomes hypophysaires jm.simon
 
Obésité massive, chirurgie bariatrique, fertilité a.bachelot
Obésité massive, chirurgie bariatrique, fertilité a.bachelotObésité massive, chirurgie bariatrique, fertilité a.bachelot
Obésité massive, chirurgie bariatrique, fertilité a.bachelot
 
La néphropathie diabétique e.thervet
La néphropathie diabétique e.thervetLa néphropathie diabétique e.thervet
La néphropathie diabétique e.thervet
 

Perspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemann

  • 1. Lymphocytes T régulateurs : Biologie et intérêt thérapeutique Dr Michelle ROSENZWAJG Pr Agnès HARTEMANN Laboratory I3 of Service of Biothérapies Immunology-Immunopahtology- CIC-BT Immunotherapy Service de diabétologie CNRS-UMR7211 / INSERM U959 Hôpital de la Pitié Salpêtrière - CERVI 83, Boulevard de l’Hôpital 75651 Paris cedex 13 - France www.i3-immuno.fr
  • 2. Lymphocytes T suppresseurs/régulateurs : concept général 1970 : Le concept de suppression: « une vielle notion !» (Gershon & Kondo. 1970. Immunobiology) T cells Mouse tolerized Naive mouse to particular Ag Induced tolerance to the same Ag
  • 3. Rôle de prévention des maladies auto-immunes par les Tregs 1995 : Evidence of CD4+ T cells in mice expressing the  chain of IL-2 receptor and capable of preventing auto-immune diseases (Sakagushi et coll. 1995. J Immunol) CD25 CD25 Treg Syndrome auto-immun 2-3 mois Animal déficient en Treg
  • 4. Modèles expérimentaux de maladie auto-immunes: l’injection de Tregs induit une amélioration clinique Treg depletion exacerbates uveitis Treg defect exacerbates diabetes in NOD mice Terrada et al, JI 2006 Salomon et al, Immunity 2000 Treg depletion exacerbates myositis Treg defect exacerbates atherosclerosis in LDLR KO mice Allenbach et al, Am J Pathol, 2009 Ait-Oufella et al, Nature Medicine, 2006
  • 5. Les Treg chez l’homme? 2001 : Evidence of CD4+CD25high suppressor cells in human (Baecher-Allan, J Immunol ; Levings J Exp Med; Jonuleit J Exp Med) CD25hi nTreg Helios FOXP3 CD25hi CD127-/lo Inhibition of T cells proliferation CD4+ CD25hi CD127-/lo FoxP3+ In vitro
  • 6. Syndrome IPEX et Treg chez l’homme • Atteinte auto-immune touchant de nombreux organes : tissus endocrines (diabète, thyroïdite), intestin (diarrhée), peau (dermatite atopique) • Ce syndrome est dû à un déficit en Treg consécutif à une mutation de Foxp3
  • 7. Déficit des Tregs du sang dans certaines maladies auto-immunes chez l’homme Déficit quantitatif – Syndrome IPEX – Arthrite juvénile – Forme active du lupus – Vascularite associée à l’infection HCV Déficit qualitatif – Diabète de type 1 – Sclérose en plaque – Polyarthrite rhumatoïde – Poly-endocrinopathie auto-immune (APS-II)
  • 8. Les Tregs sont impliqués dans toutes les réponses immunes EFFETS BENEFIQUES EFFETS DELETERES Prévention des maladies auto-immunes Inhibition des réponses Prévention du rejet du immunes anti-tumorales foetus Contrôle de CD25 l’Inflammation Régulation des réponses immunes aux agents infectieux Toutes les réponses immunes sont régulées  Il existe n équilibre constant entre les T effecteurs et T régulateurs
  • 9. Déséquilibre entre T effecteurs /régulateurs: Conséquences en pathologie PATHOLOGIE REPONSE IMMUNE PATHOLOGIE NORMALE LyTreg LyTeff LyTeff LyTreg LyTeff LyTreg LyTeff Equilibre LyTreg MALADIES AUTOIMMUNES HOMEOSTASIE CANCERS Treg en Immunotherapies: En thérapie cellulaire ou moléculaire  lL-2
  • 10. IL-2: un traitement à double trenchant? L’IL-2 est utilisée à forte dose dans le traitement du mélanome et du cancer du rein métastatiques - efficacité assez faible (15-20% de réponses) - mécanismes d’action de l’IL-2 chez les patients répondeurs inconnus Le paradoxe de l’IL-2 Des souris inactivées pour le gène de l’IL-2 ou de son récepteur ne sont pas immunodéprimé mais développent un syndrome auto-immunes sévères Il existe des liens génétiques fort entre des polymorphismes sur les gènes de l’IL- 2/IL-2R et des maladies auto-immunes: T1D, SEP, PR…  L’un des principal rôle physiologique de l’IL-2 est la différenciation et la survie des Tregs
  • 11. Rôle clé de l’IL-2 dans l’homéostasie du système immunitaire Est- il raisonnable de réaliser des essais cliniques avec de l’IL-2 pour induire les Treg dans les MAI? Les Tregs ont un seuil de sensibilité à l’IL-2 plus bas que les Teff un faible signal au niveau du récepteur à IL-2 suffisant (Malek et al, Immunity 2010) Induction de la tolérance avec de faible dose d’IL-2? IL-2
  • 12. IL-2 prevents and cures T1D in NOD … Low-dose long term IL-2 treatment: - prevents diabetes Tang Q. et al. Immunity, 2008 diabetic 25,000 IU rhIL-2 100 - cures diabetes: 80 60 % D1 D2 D3 D4 D5 40 Ctrl n=9 Spontaneous new onset 20 IL-2 n=24 diabetic NOD mice 00 2 4 6 8 10 weeks disease after onset Grinberg-Bleyer et al. JEM, 2010
  • 13. sc IL-2: • 1.5x106 IU for 5 days, • then three courses of 3x106 IU for 5 days at W 3, 6 and 9 • 10 patients were treated • IL-2 was very well tolerated • IL-2 led to excellent Treg induction • IL-2 led to clinical improvements in 8/10 patients Confidential Saadoun et al., NEJM 2011
  • 14. 1ère étude dans le DT1: DF-IL2 • Objectifs : – Peut on augmenter les Tregs chez les patients DT1 ? – Quelle est la dose ayant le meilleur rapport bénéfice/tolérance ? • Essai randomisé contrôlé en aveugle: 3 doses d’IL2 et un placebo • Critères d’inclusion: – DT1 avec Ac + – Moins de 5 ans de diabète – Pas d’autre maladie auto-immune
  • 15. DF-IL2 • A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose- finding, clinical trial • A single 5-days sc IL-2 course  0 - 0.33 - 1 or 3 millions UI/day • Patients ≥18 with a T1D < 5 years • 24 patients (6 per dose) Treatment Follow-up Selection Inclusion Confidential J1 J2 J3 J4 J5 J6 J15 J22 J60
  • 16. Duration of Age at C-peptide Age TREATMENT the disease diagnosis at inclusion (year) (month) (month) (ng/ml) n 6 6 6 6 Mean 37.7 28.5 35.3 0.67 SD 7.3 14.7 6.8 0.82 PLACEBO Median 34.5 35.0 32.5 0.40 Min 32.0 7.0 30.0 0.10 Max 51.0 42.0 48.0 2.30 n 6 6 6 6 Mean 33.0 25.7 31.2 0.63 SD 13.1 17.6 13.3 0.44 0,33 MUI Median 27.5 27.5 27.0 0.60 Min 22.0 5.0 18.0 0.10 Max 50.0 54.0 48.0 1.40 n 6 6 6 6 Mean 26.5 12.0 25.3 0.82 SD 6.8 10.4 7.2 0.57 1 MUI Median 25.5 11.5 24.0 0.95 Min 19.0 1.0 18.0 0.10 Max 38.0 27.0 37.0 1.40 n 6 6 6 7 Mean 26.7 13.7 25.7 0.91 SD 5.2 16.7 5.9 0.35 3 MUI Median 25.5 7.5 25.0 1.10 Min 21.0 2.0 17.0 0.30 Max 34.0 47.0 33.0 1.20
  • 17. Conclusions de DF-IL2 • Pas d’effets indésirables graves • Les Tregs peuvent augmenter dans le DT1 +++ • La dose forte a un effet pro-inflammatoire • La dose intermédiaire a un bon rapport efficacité/tolérance • Nécessité de renouveler l’injection tous les 15 jours
  • 18. Perspectives dans le DT1 • Un essai-dose en cours en pédiatrie • Un essai: – dans le DT1 < 3 mois – adultes et enfants – une cure de 5 jours puis une injection tous les 15 jours pendant un an – IL2 versus placebo – Peptide C = critère principal – Financement européen, APHP promoteur – Commence dans un an