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E L B O U A Z Z A O U I A Ï M A N E
O L I V E I R A I S A D O R A
M A R D I 2 D E C E M B R E 2 0 1 3
LES ANTIVITAMINES K
IMPORTANCE DE LA PHARMACOGÉNÉTIQUE DANS L’ADAPTATION
DES DOSES
EPIDEMIOLOGIE
• France : 1% de la population sous AVK (HAS)
Previscan 3 850 000 prescriptions
Warfarine 406 000 prescriptions
• Monde : Warfarine 22 000 000 prescriptions
• Indications Thérapeutiques:
• Complications thrombo-emboliques des cardiopathies emboligènes;
• Fibrillation auriculaire
• prothèses valvulaires
• Thromboses veineuses profondes (TVP)
• Embolies pulmonaires - prévention de leurs récidives.
• Principal risque: le risque hémorragique
• Première cause d’hospitalisation pour accident iatrogène
• Entre 5000 et 6000 accidents mortels liés à des hémorragies sous AVK
chaque année.
EPIDEMIOLOGIE
ANSM - Les anticoagulants en France en 2012
PRINCIPES ACTIFS
• Dérivés coumariniques:
• Warfarine (Coumadine®): 2 mg ou
5 mg
• Acénocoumarol (Sintrom®): 4 mg
• Dérivé de l’indane-dione:
• Fluindione (Previscan®): 20 mg
MÉCANISME D’ACTION
MÉCANISME D’ACTION
ADME
• Voie orale
• Cmax = 90 min
• Biodisponibilité > 90%
Absorption
• Vd = 0,14 L/kg (faible)
• 97% liée aux protéines plasmatiques
(albumine ++)
• Distribution dans foie, poumons, rate, reins,
traverse placenta (éviter pendant 1er et 3eme
trimestre)
Distribution
• CYP 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, 3A4
• S-Warfarine = énantiomère plus actif
Métabolisme
• T1/2 = 40h pour la warfarine
• 92% éliminé dans l’urine
Elimination
Bristol-Myers
ADME
Warfarine Acénocoumarol Fluindione
Biodisponibilité > 90% > 60%
Liaison aux PP >97% > 97%
Volume de
distribution
0,14L/kg 0,16-0,18 L/kg
T ½ 40h 9h 31h
excrétion Urinaire + biliaire Urinaire + biliaire Urinaire
(métabolite ou
inchangé)
METABOLISATION
Stéréosélectivité
Régiosélectivité
Human P450 metabolism of warfarin Laurence S. Kaminsky, ∗, †, Zhi-Yi Zhang† a New York State Department of Health, Wadsworth Center
Albany, NY 12201-0509, USA b Department Of Environmental Health and Toxicology, School of Public Health, State University of New York, P.O.
Box 509, Albany, NY 12201-0509, USA
METABOLISATION
PHARMACOGÉNÉTIQUE
• CYP 2C9*2: 430 C>T
C144R
Altération de l’interaction entre
CYP450 et NADPH CYP450
réductase
activité restante = 12%
• CYP 2C9*3: 1075 A>C
I1359L
Changement conformationnel du
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quasi-totale de l’activité de
l’enzyme
activité restante = 5%
Génotype Réduction de la
dose
*1/*2 19,6%
*1/*3 33,7%
*2/*2 36%
*2/*3 56,7%
*3/*3 78,1%
PHARMACOGÉNÉTIQUE
CYP 2C9
• Variabilité
• CYP 2C9*1
• CYP 2C9*2
• CYP 2C9*3
The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese
May P. S. Lam1,2 & Bernard M. Y. Cheung1
PHARMACOGÉNÉTIQUE
• VKORC1 1173 C>T
Dose moyenne chez les chinois: 3,3
mg/J
Dose moyenne chez les
caucasiens: 4-6 mg/j
Génotype dose
GG 100%
GA 75%
AA 49,5%
Génotype dose
CC 100%
CT 73%
TT 50%
• VKORC1 1639 G>A
PHARMACOGÉNÉTIQUE
VKORC1
The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese
May P. S. Lam1,2 & Bernard M. Y. Cheung1
AUTRES FACTEURS
• Alimentation (choux,
tomates, brocolis,
asperges…)
• Taille, poids, surface
corporelle, âge
• Insuffisance hépatique
• Comédication (AI, aspirine,
millepertuis…)
EN RESUMÉ
VKORC1
/CYP2C
9
40%
facteurs
cliniques
20%CYP4F2
5%
GGCX
2%
ApoE
6%
EPHX1
2%
Autre?
25%
Variabilité
interindividuelle
The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese
May P. S. Lam1,2 & Bernard M. Y. Cheung1
Substances Risque
Niveau de
l’interaction
Recommandations
+ Miconazole Hémorragies imprévisibles, éventuellement graves
CONTRE-
INDICATION
+ Millepertuis
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antivitamine K, en raison de son
effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de
l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (évènement
thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise
de millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Phénylbutazone
Pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : augmentation du
risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la
muqueuse gastroduodénale par les AINS).
+ Anti-infectieux :
sulfaméthoxazole
+ Cytotoxique : fluorouracile
+ Antitussif morphinique :
noscapine
Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique.
Association
déconseillée
Si l’association ne peut
être évitée, contrôle plus
fréquent de l’INR et
adaptation de la posologie
de l’antivitamine K
pendant le traitement par
cotrimoxazole et après
son arrêt.
+ Certains antifongiques :
itraconazole, fluconazole, voriconazole ,
éconazole.
+ Antibiotiques :
certaines céphalosporines, cyclines, les
fluoroquinolones, macrolides (sauf
spiramycine), sulfafurazol, sulfaméthizol
+ Antiparasitaire : proguanil
+ Antiarythmiques :
amiodarone, dronédarone, propafénone
+ Hypolipémiants :
fibrates, inhibiteurs de l’HMGCoa-
réductase
+ Cytotoxiques
+ Autres :
alpha-tocophérol, androgènes,cisapride,
colchicine, danazol, disulfirame,
hormones thyroïdiennes,
méthyprednisolone, orlistat, paracétamol
fortes doses ( 4g/jour), pentoxyphilline,
tamoxifène, tibolone tramadol.
Augmentation de l’effet de l’anti- vitamine K et du risque hémorragique
Précaution
d’emploi
Contrôle plus fréquent de
l'INR. Adaptation
éventuelle de la posologie
de l'anticoagulant oral
pendant la durée de
l'association et à son arrêt
+ Anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques :
carbamazépine, phénytoïne,
fosphénytoïne, phénobarbital, primidone
+ Anti-infectieux :
rifampicine, éfavirenz, névirapine,
griséofulvine, inhibiteurs de protéases du
VIH boostés par ritonavir
Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son métabolisme
hépatique par l'anticonvulsivant inducteur.
Précaution
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Contrôle plus fréquent de
l'INR. Adaptation
éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K
pendant le traitement par
l'anticonvulsivant
inducteur et 8 jours après
son arrêt.
InteractionspropresauxAVK(acenocoumarol,fluindione,
warfarine)
EN ROUTINE
• Warfarine (Coumadine®): 2 mg ou 5 mg
Commencer à 5mg puis ajustement par palier de
1mg
• Fluindione (Previscan®): 20 mg
Commencer avec 1 comprimé puis ajuster par ¼
de comprimé
• Acénocoumarol (Sintrom®): 4 mg
Commencer avec un comprimé puis ajuster par ¼
de comprimé
ALGORITHME BASÉ SUR LA CLINIQUE
• Utilisation d’un
algorithme de dose-
initiation (J1-J3)…
• exp[0.613
• − (0.0075 × age in years)
• + (0.156 × black race)
• + (0.108 × smokes)
• + (0.425 × body surface area in m2)
• − (0.257 × amiodarone use)
• + (0.216 × target INR)
• + (0.0784 × DVT/PE as indication for
warfarin therapy)]
• … et d’un algorithme
de dose-révision:
• 1/7 × exp[(2.81602
• – (0.00590 × age in years)
• + (0.07123 × black race)
• + (0.17675 × body surface area in m2
• )
• – (0.16759 × diabetes)
• – (0.22844 × stroke)
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• + (0.27815 × target INR)
• – (0.76679 × ln INR)
• + (0.03471 × dose-2)
• + (0.03047 × dose-3)
• + (0.01929 × dose-4)],
ALGORITHMES
PHARMACOGÉNÉTIQUES
• Basé sur des
données cliniques
ainsi que des
données
génétiques
26/ 11/ 13 21:06WarfarinDosing
VKORC1-1639/3673: Not available/ pending
CYP4F2 V433M: Not available/ pending
GGCX rs11676382: Not available/ pending
CYP2C9*2: Not available/ pending
CYP2C9*3: Not available/ pending
CYP2C9*5: Not available/ pending
CYP2C9*6: Not available/ pending
Required Patient Information
Age: Sex: - Select- Ethnicity: - Select-
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Weight: lbs or kgs
Height: ( feet and inches) or ( cms)
Smokes: - Select- Liver Disease: - Select-
Indication: - Select-
Baseline INR: Target INR: Randomize & Blind
Amiodarone/Cordarone® Dose: mg/day
Statin/HMG CoA Reductase Inhibitor:
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Any azole (eg. Fluconazole): - Select-
Sulfamethoxazole/Septra/Bactrim/Cotrim/Sulfatrim: - Select-
Genetic Information
Accept Terms of Use
Connecting to server, please wait...
>Warfarin Dosing
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>About Us
User:
Patient:
Version 2.40
Build : April 05, 2013
A PHARMACOGENETIC VERSUS A
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ALGORITHM FOR WARFARIN DOSING
A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin
Dosing, Stephen E. Kimmel, in New England Journal of Medicine,
Novembre 2013

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Pharmacogénétique des avk vf

  • 1. E L B O U A Z Z A O U I A Ï M A N E O L I V E I R A I S A D O R A M A R D I 2 D E C E M B R E 2 0 1 3 LES ANTIVITAMINES K IMPORTANCE DE LA PHARMACOGÉNÉTIQUE DANS L’ADAPTATION DES DOSES
  • 2. EPIDEMIOLOGIE • France : 1% de la population sous AVK (HAS) Previscan 3 850 000 prescriptions Warfarine 406 000 prescriptions • Monde : Warfarine 22 000 000 prescriptions • Indications Thérapeutiques: • Complications thrombo-emboliques des cardiopathies emboligènes; • Fibrillation auriculaire • prothèses valvulaires • Thromboses veineuses profondes (TVP) • Embolies pulmonaires - prévention de leurs récidives. • Principal risque: le risque hémorragique • Première cause d’hospitalisation pour accident iatrogène • Entre 5000 et 6000 accidents mortels liés à des hémorragies sous AVK chaque année.
  • 3. EPIDEMIOLOGIE ANSM - Les anticoagulants en France en 2012
  • 4. PRINCIPES ACTIFS • Dérivés coumariniques: • Warfarine (Coumadine®): 2 mg ou 5 mg • Acénocoumarol (Sintrom®): 4 mg • Dérivé de l’indane-dione: • Fluindione (Previscan®): 20 mg
  • 7. ADME • Voie orale • Cmax = 90 min • Biodisponibilité > 90% Absorption • Vd = 0,14 L/kg (faible) • 97% liée aux protéines plasmatiques (albumine ++) • Distribution dans foie, poumons, rate, reins, traverse placenta (éviter pendant 1er et 3eme trimestre) Distribution • CYP 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, 3A4 • S-Warfarine = énantiomère plus actif Métabolisme • T1/2 = 40h pour la warfarine • 92% éliminé dans l’urine Elimination Bristol-Myers
  • 8. ADME Warfarine Acénocoumarol Fluindione Biodisponibilité > 90% > 60% Liaison aux PP >97% > 97% Volume de distribution 0,14L/kg 0,16-0,18 L/kg T ½ 40h 9h 31h excrétion Urinaire + biliaire Urinaire + biliaire Urinaire (métabolite ou inchangé)
  • 9. METABOLISATION Stéréosélectivité Régiosélectivité Human P450 metabolism of warfarin Laurence S. Kaminsky, ∗, †, Zhi-Yi Zhang† a New York State Department of Health, Wadsworth Center Albany, NY 12201-0509, USA b Department Of Environmental Health and Toxicology, School of Public Health, State University of New York, P.O. Box 509, Albany, NY 12201-0509, USA
  • 11. PHARMACOGÉNÉTIQUE • CYP 2C9*2: 430 C>T C144R Altération de l’interaction entre CYP450 et NADPH CYP450 réductase activité restante = 12% • CYP 2C9*3: 1075 A>C I1359L Changement conformationnel du site de fixation du substrat, perte quasi-totale de l’activité de l’enzyme activité restante = 5% Génotype Réduction de la dose *1/*2 19,6% *1/*3 33,7% *2/*2 36% *2/*3 56,7% *3/*3 78,1%
  • 12. PHARMACOGÉNÉTIQUE CYP 2C9 • Variabilité • CYP 2C9*1 • CYP 2C9*2 • CYP 2C9*3 The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese May P. S. Lam1,2 & Bernard M. Y. Cheung1
  • 13. PHARMACOGÉNÉTIQUE • VKORC1 1173 C>T Dose moyenne chez les chinois: 3,3 mg/J Dose moyenne chez les caucasiens: 4-6 mg/j Génotype dose GG 100% GA 75% AA 49,5% Génotype dose CC 100% CT 73% TT 50% • VKORC1 1639 G>A
  • 14. PHARMACOGÉNÉTIQUE VKORC1 The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese May P. S. Lam1,2 & Bernard M. Y. Cheung1
  • 15. AUTRES FACTEURS • Alimentation (choux, tomates, brocolis, asperges…) • Taille, poids, surface corporelle, âge • Insuffisance hépatique • Comédication (AI, aspirine, millepertuis…)
  • 17. Substances Risque Niveau de l’interaction Recommandations + Miconazole Hémorragies imprévisibles, éventuellement graves CONTRE- INDICATION + Millepertuis Diminution des concentrations plasmatiques de l'antivitamine K, en raison de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (évènement thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis. + Phénylbutazone Pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). + Anti-infectieux : sulfaméthoxazole + Cytotoxique : fluorouracile + Antitussif morphinique : noscapine Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique. Association déconseillée Si l’association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR et adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par cotrimoxazole et après son arrêt. + Certains antifongiques : itraconazole, fluconazole, voriconazole , éconazole. + Antibiotiques : certaines céphalosporines, cyclines, les fluoroquinolones, macrolides (sauf spiramycine), sulfafurazol, sulfaméthizol + Antiparasitaire : proguanil + Antiarythmiques : amiodarone, dronédarone, propafénone + Hypolipémiants : fibrates, inhibiteurs de l’HMGCoa- réductase + Cytotoxiques + Autres : alpha-tocophérol, androgènes,cisapride, colchicine, danazol, disulfirame, hormones thyroïdiennes, méthyprednisolone, orlistat, paracétamol fortes doses ( 4g/jour), pentoxyphilline, tamoxifène, tibolone tramadol. Augmentation de l’effet de l’anti- vitamine K et du risque hémorragique Précaution d’emploi Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant la durée de l'association et à son arrêt + Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, primidone + Anti-infectieux : rifampicine, éfavirenz, névirapine, griséofulvine, inhibiteurs de protéases du VIH boostés par ritonavir Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur. Précaution d’emploi Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt. InteractionspropresauxAVK(acenocoumarol,fluindione, warfarine)
  • 18. EN ROUTINE • Warfarine (Coumadine®): 2 mg ou 5 mg Commencer à 5mg puis ajustement par palier de 1mg • Fluindione (Previscan®): 20 mg Commencer avec 1 comprimé puis ajuster par ¼ de comprimé • Acénocoumarol (Sintrom®): 4 mg Commencer avec un comprimé puis ajuster par ¼ de comprimé
  • 19. ALGORITHME BASÉ SUR LA CLINIQUE • Utilisation d’un algorithme de dose- initiation (J1-J3)… • exp[0.613 • − (0.0075 × age in years) • + (0.156 × black race) • + (0.108 × smokes) • + (0.425 × body surface area in m2) • − (0.257 × amiodarone use) • + (0.216 × target INR) • + (0.0784 × DVT/PE as indication for warfarin therapy)] • … et d’un algorithme de dose-révision: • 1/7 × exp[(2.81602 • – (0.00590 × age in years) • + (0.07123 × black race) • + (0.17675 × body surface area in m2 • ) • – (0.16759 × diabetes) • – (0.22844 × stroke) • – (0.11137 × amiodarone use) • – (0.25487 × fluvastatin use) • + (0.27815 × target INR) • – (0.76679 × ln INR) • + (0.03471 × dose-2) • + (0.03047 × dose-3) • + (0.01929 × dose-4)],
  • 20. ALGORITHMES PHARMACOGÉNÉTIQUES • Basé sur des données cliniques ainsi que des données génétiques 26/ 11/ 13 21:06WarfarinDosing VKORC1-1639/3673: Not available/ pending CYP4F2 V433M: Not available/ pending GGCX rs11676382: Not available/ pending CYP2C9*2: Not available/ pending CYP2C9*3: Not available/ pending CYP2C9*5: Not available/ pending CYP2C9*6: Not available/ pending Required Patient Information Age: Sex: - Select- Ethnicity: - Select- Race: - Select- Weight: lbs or kgs Height: ( feet and inches) or ( cms) Smokes: - Select- Liver Disease: - Select- Indication: - Select- Baseline INR: Target INR: Randomize & Blind Amiodarone/Cordarone® Dose: mg/day Statin/HMG CoA Reductase Inhibitor: - Select- Any azole (eg. Fluconazole): - Select- Sulfamethoxazole/Septra/Bactrim/Cotrim/Sulfatrim: - Select- Genetic Information Accept Terms of Use Connecting to server, please wait... >Warfarin Dosing >Clinical Trial >Outcomes >Hemorrhage Risk >Patient Education >Contact Us >References >Glossary >About Us User: Patient: Version 2.40 Build : April 05, 2013
  • 21. A PHARMACOGENETIC VERSUS A CLINICAL ALGORITHM FOR WARFARIN DOSING A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing, Stephen E. Kimmel, in New England Journal of Medicine, Novembre 2013

Notes de l'éditeur

  1. Avec plus de 13 807 000 boites vendues, les AVK sont très largement en tête de la consommation des anticoagulants oraux. Leur consommation n’a cessé d’augmenter régulièrement depuis dix ans : elle a presque doublé passant de 7,6 millions en 2000 à 13,8 millions en 2010.
  2. S- warfarin plus active
  3. Stéréosélectivité: présence d’un carbone asymétrique en 9 et de d’un couple d’énantiomères Régiosélectivité: site de la molécule qui est hydroxylé
  4. carriers of CYP2C9*2 and CYP2C9*3 alleles required lower warfarin doses than carriers of the wild-type CYP2C9*1 genotype (19.6% lower warfarin dose for those with *1/*2 genotype than those with *1/*1 genotype; 33.7% lower for *1/*3 genotype; 36.0% lower for *2/*2 genotype; 56.7% lower for *2/*3 genotype and 78.1% lower for *3/*3 genotype).
  5. the majority of Chinese (69–85%) carry the TT genotype, while only a handful of them (1–6%) carry the CC genotype.