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Actualités et perspectives*  dans le traitement des SIADH Olivier Chabre 13èmes journées d’Endocrinologie, Métabolisme et Nutrition Hopital de la Pitié Salpétrière, Institut de Cardiologie 2 Décembre 2011  *Que nous apportent les  vaptan s? ( VA so P ressin ANTagonist) TAN
Pas de conflit d’ interêt Avec aucun des Laboratoires qui commercialisent Des vaptans, notamment Otsuka (Tolvaptan)
1. Hyponatrémies liées à l’ADH et leurs traitements : Effets cellulaires et conséquences cliniques
Tube collecteur: pas d ’ADH Parois imperméables  à H2O Anse  ascendante: Pompe NaK2Cl Gradient Cortico- Médullaire Urines diluées et abondantes
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Hyponatrémie aigüe  :  Augmentation volume intracellulaire Na H2O ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Hypertension intra cranienne H 2 O
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Traitement hyponatrémie aigüe  :  Salé hypertonique IV Na H2O ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Hypertension intra cranienne H 2 O
Na H2O ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Correction trop rapide Hyponatrémie chronique :  Myélinolyse centropontine ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Correction Natrémie < 10 mmol/24h ! H 2 O
Hyponatrémies liées à l’ADH : Etiologies
Stimulus Osmolaire Stimulus Volémique Double régulation de la sécrétion d’ADH Stimulus Hypovolémique> Stimulus Hyperosmolaire Hypovolémie « vraie » Hypovolémie « efficace » + ADH Osmolarité urinaire + Osmolarité Plasmatique Soif Volémie H 2 0
Hyponatrémies liées à L’ADH :  ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Activation SRA :  Oëdèmes «   hypervolémie   » Activation SRA Signes  D’hypovolémie Essais SALT
SIADH : critères diagnostiques essentiels  ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
SIADH : étiologies Cancers Pulmonaire à petites cellules ; nasopharyngés, mésotheliome ;  gastro-intestinaux, pancréatiques ; génito-urinaires ; lymphomes, sarcomes   Médicaments Desmopressine ; Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ; carbamazepine, prostaglandines ; antidépresseurs tricycliques ; phénothiazines ; halopéridol ; ecstasy (3,4 MDMA) ; quinolones ; levetiracetam (Keppra) ; cyclophosphamide ; vincristine   Pulmonaires  (non cancéreuses) Pneumopathie infectieuse (en particulier à legionelle et mycoplasme) ;  tuberculose ; abcès ; vascularité ; ventilation à pression positive   Neurologiques Tumeur cérébrale ; méningite; encéphalite ; abcès ; vascularité ;  hémorragie méningée ; hématome sous dural, traumatisme cérébral ;  sclérose en plaques ; syndrome de Guillain-Barre Post hypophysaire :  après chirurgie ou traumatisme, suit (et précède) diabète insipide
SIADH : Traitements ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Traitement du SIADH : antagonistes V2 Vasopressine VAPTANS
Traitement du SIADH par Tolvaptan: Essais SALT-1; 2, SALTWATER Objectifs :  Efficacité (Natrémie) et tolérance tolvaptan sur hyponatrémies Euvolémique  :  SIADH  (190 patients non trauma, non médicamenteux) « hyper »volémiques:  insuffisance cardiaque  (138 patients) cirrhose hépatique  (120 patients)  Méthodes Tolvaptan, dose 15mg jusqu’à 60mg/Natrémie.  30 jours Prospectif double aveugle/ placebo deux essais consécutifs USA ( SALT-1 ) puis Europe ( SALT-2 ) total 448pts. (Schrier NEJM 2006) Critère principal   Natrémie 4j et 30j et aire/courbe Critère secondaire Qualité de vie SF-12 aspects physique et psychiques Suivi essai ouvert  SALTWATER (700 jours)  (Berl J Am Soc  Nephrol 2010)
Jours Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): Efficacité/ correction Natrémie HypoNa+ modérée HypoNa+ sévère hyponatrémie sévère Natrémie (mmol/l) Jours hyponatrémie modérée Natrémie (mmol/l) Tolvaptan  Placebo
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Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): effets indésirables Tolvaptan Placebo Décès (defined observation period) 87 décès/100 patients x an 14/223 13/220 Myélinolyse centropontine= 0 mais correction >12mmol/24h chez 4 patients Sécheresse buccale Soif Polyurie
Schrier NEJM 2006 Critiques de SALT-1/2 Pas d’analyse sur sous-groupes étiologiques d’hyponatrémie:  Conclusions non applicables à un seul sous-groupe, en particulier SIADH Exclusion de -plusieurs causes de SIADH -hyponatrémies aigues : analyse limitée du risque de myélinolyse Pas de données sur traitement diurétiques ou IEC dans deux groupes Taux élevé de sortie d’essai (30%) sans précisions sur patient et cause Elévation significative de la natrémie dans le groupe placebo Bénéfice réel pour les patients? (SF-12 faible) Population de patients à très haute mortalité
Schrier NEJM 2006 Autres essais Tolvaptan ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Everest
(Berl J Am Soc  Nephrol 2010) Traitement du SIADH par Tolvaptan :  SALTWATER Efficacité/tolérance long terme  Correction Natrémie >24 mmol/24h:  5/111 patients SALTWATER: suivi ouvert de SALT, moyenne 700jours  111 patients SIADH 51% Ins Cardiaque 30% Cirrhose 18%
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Traitement du trouble de l’équilibre des hyponatrémies modérées: un avenir pour les vaptans?  Hyponatrémie Hyponatrémie corrigée Renneboog  Am J Med 2006
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Pr Olivier Chabre - Actualites et perspectives ds le traitement des siadh

  • 1. Actualités et perspectives* dans le traitement des SIADH Olivier Chabre 13èmes journées d’Endocrinologie, Métabolisme et Nutrition Hopital de la Pitié Salpétrière, Institut de Cardiologie 2 Décembre 2011 *Que nous apportent les vaptan s? ( VA so P ressin ANTagonist) TAN
  • 2. Pas de conflit d’ interêt Avec aucun des Laboratoires qui commercialisent Des vaptans, notamment Otsuka (Tolvaptan)
  • 3. 1. Hyponatrémies liées à l’ADH et leurs traitements : Effets cellulaires et conséquences cliniques
  • 4. Tube collecteur: pas d ’ADH Parois imperméables à H2O Anse ascendante: Pompe NaK2Cl Gradient Cortico- Médullaire Urines diluées et abondantes
  • 5. Tube collecteur: ADH / Recptr V2 synthèse de aquaporine-2 Parois perméables à H2O Gradient Cortico- Médullaire Urines concentrées et rares
  • 6.
  • 7.
  • 8.
  • 9.
  • 10. Hyponatrémies liées à l’ADH : Etiologies
  • 11. Stimulus Osmolaire Stimulus Volémique Double régulation de la sécrétion d’ADH Stimulus Hypovolémique> Stimulus Hyperosmolaire Hypovolémie « vraie » Hypovolémie « efficace » + ADH Osmolarité urinaire + Osmolarité Plasmatique Soif Volémie H 2 0
  • 12.
  • 13.
  • 14. SIADH : étiologies Cancers Pulmonaire à petites cellules ; nasopharyngés, mésotheliome ; gastro-intestinaux, pancréatiques ; génito-urinaires ; lymphomes, sarcomes   Médicaments Desmopressine ; Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ; carbamazepine, prostaglandines ; antidépresseurs tricycliques ; phénothiazines ; halopéridol ; ecstasy (3,4 MDMA) ; quinolones ; levetiracetam (Keppra) ; cyclophosphamide ; vincristine   Pulmonaires (non cancéreuses) Pneumopathie infectieuse (en particulier à legionelle et mycoplasme) ; tuberculose ; abcès ; vascularité ; ventilation à pression positive   Neurologiques Tumeur cérébrale ; méningite; encéphalite ; abcès ; vascularité ; hémorragie méningée ; hématome sous dural, traumatisme cérébral ; sclérose en plaques ; syndrome de Guillain-Barre Post hypophysaire : après chirurgie ou traumatisme, suit (et précède) diabète insipide
  • 15.
  • 16. Traitement du SIADH : antagonistes V2 Vasopressine VAPTANS
  • 17. Traitement du SIADH par Tolvaptan: Essais SALT-1; 2, SALTWATER Objectifs : Efficacité (Natrémie) et tolérance tolvaptan sur hyponatrémies Euvolémique : SIADH (190 patients non trauma, non médicamenteux) « hyper »volémiques: insuffisance cardiaque (138 patients) cirrhose hépatique (120 patients) Méthodes Tolvaptan, dose 15mg jusqu’à 60mg/Natrémie. 30 jours Prospectif double aveugle/ placebo deux essais consécutifs USA ( SALT-1 ) puis Europe ( SALT-2 ) total 448pts. (Schrier NEJM 2006) Critère principal Natrémie 4j et 30j et aire/courbe Critère secondaire Qualité de vie SF-12 aspects physique et psychiques Suivi essai ouvert SALTWATER (700 jours) (Berl J Am Soc Nephrol 2010)
  • 18. Jours Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): Efficacité/ correction Natrémie HypoNa+ modérée HypoNa+ sévère hyponatrémie sévère Natrémie (mmol/l) Jours hyponatrémie modérée Natrémie (mmol/l) Tolvaptan Placebo
  • 19. Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): correction Natrémie: mécanisme Diurèse Apports Bilan
  • 20.
  • 21. Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): effets indésirables Tolvaptan Placebo Décès (defined observation period) 87 décès/100 patients x an 14/223 13/220 Myélinolyse centropontine= 0 mais correction >12mmol/24h chez 4 patients Sécheresse buccale Soif Polyurie
  • 22. Schrier NEJM 2006 Critiques de SALT-1/2 Pas d’analyse sur sous-groupes étiologiques d’hyponatrémie: Conclusions non applicables à un seul sous-groupe, en particulier SIADH Exclusion de -plusieurs causes de SIADH -hyponatrémies aigues : analyse limitée du risque de myélinolyse Pas de données sur traitement diurétiques ou IEC dans deux groupes Taux élevé de sortie d’essai (30%) sans précisions sur patient et cause Elévation significative de la natrémie dans le groupe placebo Bénéfice réel pour les patients? (SF-12 faible) Population de patients à très haute mortalité
  • 23.
  • 25. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER Efficacité/tolérance long terme Correction Natrémie >24 mmol/24h: 5/111 patients SALTWATER: suivi ouvert de SALT, moyenne 700jours 111 patients SIADH 51% Ins Cardiaque 30% Cirrhose 18%
  • 26. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER sous groupes
  • 27. Saltwater : 58% de Sorties d’essai (Berl J Am Soc Nephrol 2010)
  • 28. Saltwater : Effets indésirables (Berl J Am Soc Nephrol 2010) 9 décès/100 patients x an
  • 29. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par conivaptan :
  • 30. (Soupart Clin J Am Soc Nephrol 2005) Traitement du SIADH par satavaptan :
  • 31.
  • 32. Traitement du trouble de l’équilibre des hyponatrémies modérées: un avenir pour les vaptans? Hyponatrémie Hyponatrémie corrigée Renneboog Am J Med 2006
  • 33.

Notes de l'éditeur

  1. VAPTAN: verlan VAPressine ANT. Pas du tout spécialiste. Hyponatrémie: autres spécialités (nephro, réanimateurs, anesthésiste, interniste)
  2. Sémantique du SIADH