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Hépatite Delta
Epidémiologie, Histoire Naturelle

              Vlad Ratziu
     Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris
Epidemiology of HDV
     Infection
Introduction
Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an
envelope (defective virus)
Only occurs in association with HBV
infection
Discovered in 1977, contagious
Modifies natural history of HBV infection
by aggravating pre-existent hepatitis or
creating hepatitis delta in healthy HBV
carriers
Epidemiology of Delta Virus

15 million carriers worldwide §
5% of the HBsAg carriers worldwide §
70000 carriers in the USA*
7500 acute infections per year in the USA*
Mortality : 1000/y (chronic and/or fulminant)*

                                § M Rizetto, 1991
                                * M Alter, 1992
Epidemiological Patterns of
        HDV Infection
Endemic:
– Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania,
  Romania
Sporadic:
– Western countries
– Taiwan
Epidemic:
– Outbreaks in high risk communities (IV drug users)
– Venezuelan Basin of the Amazon (Santa Marta)
Geographical Heterogeneity of
    Anti-HDV Prevalence
                     % of HBsAg carriers
Southern Italy :           23
Greece :                   27
Taiwan :                   15
Spain :                    10
USA :                        5
Alaska, Far East :         1-3
South Africa :              0
HDV Routes of Infection
                        Frequency
IV drug abuse              +++
Household contact          +++
Heterosexual contact       +++
Homosexual contact          +
Needles                     +
Vertical                exceptional
Nosocomial              exceptional
Multiple transfusions   exceptional
Risk Groups for Delta Infection
 Drug addicts +++
 Heterosexual contacts of Delta infected
 patients +++
 Household contacts of Delta infected +++
 Homosexual men
 Multiple transfusion recipients, hemophiliacs
 Other (health care workers, patients undergoing
 hemodialysis, institutionalized patients)
Geographical Variability of
    HDV Risk Groups

Italy, Greece : Household contact
USA, Western Europe : IV Drug users
Taiwan : Heterosexual contacts
Intrafamilial / Inapparent
   Parenteral Transmission

No apparent sexual or parenteral risk factors
Occurs within the household
Overcrowding and promiscuity
Intrafamilial / Inapparent Parenteral
      Transmission Cofactors
                      OR           (C.I. 95%)
 Household contact    12.9         (4-34)
 with HDV carrier
 Household > 6        1.9          (1.1-3.6)
 Age 30-39            2.5          (1.4-4.5)
 South vs. North      1.6          (1.1-2.5)
 IV Drug abuse        8.4          (4.4-16)
                       (Sagnelli, J Hepatol 1992)
Age Specific Prevalence of HDV in 1556
 Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992)
     35                                                         73
 %                                                %
with 30                                         under
HDV                                             40 yrs                   56
     25

     20                                         (p<0.01)

     15

     10

      5

      0

          0-19   20-29 30-39 40-49   >50 yrs.                                 -
                                                               DV+       DV
                                                           H         H
Sexual Transmission of HBV


UNCLEAR :
  Heterosexual +++
  Homosexual +/-
Heterosexual Transmission of
          HDV in Taiwan

                  Global     Paid sex      Prostitutes
anti-HDV (%)       1-3%         10              59

  Independent predictors of anti-HDV :
  Paid Sex :         RR : 10.1 (1.8-57)   p<0.001
  STD History :      RR : 7.9 (1.3-47)    p<0.01

                                     (Wu, Hepatology 1990)
Heterosexual Transmission of
        HDV in Taiwan


              HDV Super        HBV          HBsAg
               infection     flare-up       carrier
Paid sex         60             7              0
(%)


Paid sex :   RR : 5.5 (3.5-9.2) p<0.001

                                    (Wu, Hepatology 1990)
Epidemiology of HDV
     Infection

Current Trends in the 90’s :
  a decline in HDV prevalence
    3.1/100000 to 1.2/100000
Declining Prevalence of HDV Super-
infection in HBsAg Carriers in Spain
         (Navascues, Am J Gastroenterol 1995)

            1979-1985                    1986-1992

 16
 14
 12
 10
  8
  6
  4
  2
  0
                                 HBsAg prevalence
      Overall anti-HDV %
                                 in IV drug addicts (%)
Decline of Acute HDV Infection in
    Taiwan 1983-1996 (Huo, J Gastro Hepatol 1997)
         Anti-HDV in                HBsAg in
         HBsAg carriers             prostitutes
%   25
                   p<0.001         p<0.02
    20


    15


    10


     5

     0

         83 86 89 92 95      88 91 96        year
Trends in Geographical Variability
of anti-HDV among HBsAg Carriers


                      1987       1997
 Northern Italy (%)   19          1.9
 Southern Italy (%)   27          11



                      Gaetta, Hepatology 2000
Independent Predictors of anti-
 HDV Positivity in HBsAg Carriers
                         OR         95% CI

Anti-HDV household       34         (12-97)
member
Residence in the South   11         (3-43)
IV drug addiction        8          (1.4-46)
Cirrhosis                3.8        (1.9-7.7)

                          Gaetta, Hepatology 2000
Age-specific Prevalence of anti-HDV
    in HBsAg Carriers (Gaetta, Hepatology 2000)
     30
% with
                                          0-29 yrs
HDV 25
     20
                                          30-49 yrs
                                          > 50 yrs
     15

     10

      5

      0
               1987       1992          1997
Overall
prevalence %    23         14             8
Reasons for Decline in HDV
        Endemicity

Global reduction of HBV infection :
– control of AIDS
– HBV vaccines
Reduction of inapparent/intrafamilial spread :
– improvement in economy, hygiene, living
  conditions, reduced size families
Epidemiology of HDV
  Summary and Conclusions
Varies unpredictably in incidence and
pattern irrespective of HBV prevalence
Decreasing prevalence in recent years: HBV
vaccine and/or economy
Prospects of changing prevalence due to
mass migration (developing countries+++)
New foci: Russia (SE Samara), Albania,
Northern India, Japon (Okinawa), South
America
Clinical Impact of HDV
       Infection

  Acute HDV Infection
Hepatitis Delta : Clinical Aspects

Acute Hepatitis Delta
 – Co-infection : acute HDV + acute HBV
 – Super-infection : acute HDV on chronic HBV
Chronic Hepatitis Delta
 – chronic HDV on chronic HBV
Clinical Circumstances When to
     Suspect HDV Infection


 High risk patients : IV drug users
 Regions of endemicity
 Severe or fulminant hepatitis
 All HBs Ag patients ...
Diagnosis of Hepatitis Delta

HBs Ag present
Serology :
– anti HDV IgG, antiHDV IgM
HDVRNA in serum (PCR)
HDVAg in liver
Acute HDV Coinfection

         ALT


                             anti-HBs




                           anti-HDV
HDVRNA
HBsAg
                           IgM anti-HDV


         2     3   4   6     months
Acute and Chronic HDV
      Superinfection
         ALT
                     anti-HDV


                     IgM anti-HDV


HDVRNA

HBsAg
Outcome of Acute HDV
          COINFECTION              SUPERINFECTION



                     Chronicity Chronicity
                        2-7%     90-95%
Fulminant Recovery                        Recovery Fulminant
 2-20%    90-95%                            5-10%   10-20%
                         CIRRHOSIS
                           70-80%

                     HEPATOCELLULAR
                       CARCINOMA
                           40%??
Acute HDV Infection
                  CO-INFECTION   SUPERINFECTION

HBV infection       acute          chronic
Mortality rate      1-2 %          1-5 %
Chronicity rate     2-7 %          70-90 %
HBsAg               transient      persists
anti-HBc IgM        positive       negative
anti-HDV IgG        delayed        persists high
anti-HDV IgM        transient      persists
Biphasic ALT        yes            no
Outcome of Acute HDV Infection
                                          (Caredda J Inf Dis 1985)
    % OF SEVERE HEPATITIS
    20
                                       % OF CHRONICITY
                                                             %
    15

%
                                      Coinfection (n=86)     0
    10                                Super-                 95
                                      infection (n=21)
     5
                                      Acute HBV (n=50)       2
     0
           i on            n
          t            tio       BV
    n fec         nfec       te
                                H
Co
   i
             peri       Ac
                            u
        Su
Influence of HDV on Severity of Acute
              Hepatitis B (Smedile Lancet 1982)
                            Govindarajan Gastroenterology 1984)
% anti-HDV
    40                                        FULMINANT
    35
    30            p<0.01       p<0.01                        N
    25                                    Europe             111
    20
    15
                                          Los Angeles        71
    10
    5                                         BENIGN
    0

         EUROPE        LOS ANGELES        Europe             532
                                          Los Angeles        118
Clinical Impact of HDV
       Infection

 Chronic HDV Infection
Histological Findings in Chronic
      Hepatitis Delta, 1976-1981
                     (Rizzetto Ann Intern Med 1983)


Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%)
Normal or minimal changes :       0%
Chronic Hepatitis :               100 %
– persistent hepatitis             8%
– active hepatitis                70 %
– cirrhosis                       22 %
Outcome in Chronic Hepatitis Delta
                           (Rizzetto Ann Intern Med 1983)

NO CIRRHOSIS INITIALLY            CIRRHOSIS INITIALLY
Follow-up: 4.1 y (n=75)           Follow-up : 3.7 y (n=26)

   Improved
                      Developed                       Died
          12%
                      cirrhosis                31%
                45%                  46%
         43%
                            Stable
                                              23%
Stable
                                                Complicated
Prospective Evaluation of
 Chronic HDV (Fattovich J Inf Dis 1987)
Prevalence of anti-HDV : 12 % (18/146)
Higher ALT and Bilirubin in HDV patients
Severe histological lesions :
– active hepatitis : 13 / 18
– cirrhosis : 5 / 18
Evolution to cirrhosis in 10 / 13 CAH most
within 2 years
Prospective Evaluation of
       Chronic HDV (Fattovich J Inf Dis 1987)
  EVOLUTION TO CIRRHOSIS
                            HISTOLOGICAL EVOLUTION
 IN CAH ACCORDING TO HDV
                                  Anti-HDV Anti-HDV
100
                                   positive negative
      p<0.001
 80                      Worse
                                  10/13 (77) 19/80 (30)
 60
                         Stable
 40
                                    3/13 (23) 31/80 (39)
 20
                         Improved
       2    4   6   8y              0/13      25/80 (31)
Impact of HDV on HBV
     Cirrhosis (Fattovich, Gut 2000)
N= 200; multicentric, European (Eurohep)

Uncomplicated, Child A, untreated cirrhosis
White Europeans
Median follow-up 6.6 years
Prevalence of HDV : 20 %
Impact of HDV on HBV Cirrhosis

  Faster progression to cirrhosis (younger age :
  34 vs 48 years)
  Increased risk of hepatocellular carcinoma
  RR 3 (CI : 1-10), of decompensation and of
  mortality (RR=2, n.s.)
                           HDV-/        HDV-/
                 HDV+      HBeAg+       HBeAg-
5-year risk
of HCC            13         2             4
occurrence (%)
                                  (Fattovich, Gut 2000)
HCC and HBV-HDV Cirrhosis

Annual incidence HCC: 1%
Independent risk factors of HCC:
– HBV replication: RR 3.1
– Cirrhosis : RR 3.3
Deleterious effect of HIV


                       R Romeo, AASLD 2005 A:1331
Clinical Impact of HDV
        Infection

“Asymptomatic” HDV Infection
HDV Infection in Asymptomatic
 HBsAg Carriers (Arico Lancet 1985)
                          n = 2487
Anti-HDV prevalence :     No history of hepatitis
 – 5 % (112 / 2487)       Carrier state
Abnormal liver function   discovered during :
tests :                    – blood donation
 – 10 % (258 / 2487)       – delivery
                           – employment
                           – vaccination
HDV Infection in Asymptomatic
     HBsAg Carriers (Arico Lancet 1985)
     Anti-HDV positive     Anti-HDV negative

    70

    60

    50

    40
%
    30

    20

    10

     0

          Abnormal LFT   Active hepatitis
p<0.001
                            Cirrhosis
Clinical Impact of HDV
       Infection

Current Trends in the 90’s
Trends in Histological/Clinical Severity
of Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999)

mild              severe      histological            clinical
hepatitis         hepatitis   cirrhosis               cirrhosis


        28         6                              8
                                     44
                                                      17
             65                              31



    1977-1986                      1987-1996
Impact of HDV on Cirrhosis

                     1987       1997
Anti-HDV among       43           12
   HBsAg Cirrhosis
Anti-HDV among       12           1-3
Cirrhosis in Italy


                       Gaetta, Hepatology 2000
PCR Detection of HDVRNA in Delta
  Superinfection (Wu Gastroenterology 1995)
100                     100           HDV RNA
 %
 75                      %             ALT


 50                      75


 25


  0                      50
      HDVRNA   HBVDNA         2   4     6       8
                                             years
Decline of HDV Replication during
           Hepatitis Delta Progression
                                           (Rosina, Gastroenterology 1999)

       90                                                   entry
   %   80
HDVRNA                                                      end of f/u
  pos  70
       60
       50
       40
       30
       20
       10
        0

              mild       severe      cirrhosis       cirrhosis
            hepatitis   hepatitis   histological      clinical
Virologic Correlates of Liver Disease
 Progression in HDV Superinfection
HDVRNA


HBVDNA


  ALT


         LOBULAR     CAH     CPH    CIRRHOSIS
         HEPATITIS         REMISSION   HCC
Contemporary Cases of HDV
    Infection (Rosina Gastroenterology 1999)
Minority (10%) : mild form
– normal LFT ; stable
– infection at a younger age
Majority (90%) : progressive, compensated form
– cirrhosis rapidly and frequently : mean 9 yrs
– trend toward reduction of ALT and HDV
  replication during follow-up ; stable clinical
  condition for decades
– liver failure correlates with HBV not HDV
  replication
Impact Pathogène des Génotypes du
              VHD
194 pts consécutifs avec hépatite BDelta
HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC
Genotype I du VHD plus mauvais Ptic que GII:
 – + d’HF; + de CHC; + de morbimortalité hépatique
 – - de rémission
La réplication active des 2 virus augmentait le
risque d’événements hépatiques

                          Su, Gastroenterology 2006
Chronic HDV - Current
             Trends in the 90’s
SUMMARY AND CONCLUSIONS :

• Decreased prevalence of fresh, florid forms of
HDV
• Increased prevalence of inactive cirrhosis
TRAITEMENT DE
L’HEPATITE CHRONIQUE
        DELTA
Traitement par l’IFNα de l’HDV
    Important Taux de Rechute a l’Arrêt
% 90
ALT 80                              Fin Trt (12m)
=N                      71
    70                              Fin Suivi (32m)
    60
    50                       43
    40                                 36
          25
    30
    20
    10          3                           0
     0
         Rosina 1991   Farci 1994   Farci 1994
          3M; N=31     9 M; N=14    3 M; N=14
Traitement par l’IFNα de l’HDV
      L’Effet Antiviral est Dose Dépendant
 %    90
PCR
neg   80
           Rosina 1991     71   Farci, 1994
      70
      60   45
      50
      40                        36
                  27
      30
      20
      10                               0
      0
           3M    Non       9M   3M    Non
                traites              traites
Réponse retardée (plusieurs mois voire un an de
traitement): traitement d’au moins un an
Relation dose-réponse: doses fortes d’IFNα
nécessaires (9MUI x 3/sem)
Taux élevé de rechute à l’arrêt: traitement prolongé?
Facteurs prédictifs de réponse non identifiés
Amélioration histologique même en l’absence de
réponse virologique (57% groupe traité, 36% groupe
non traité, Rosina, Hepatology 1991)
Cas décrits de disparition de l’AgHBs
Etude randomisée italienne
– 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem
– 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 sem
– 14 pts non traités
Ag HBe : 88%
Cirrhose : 62%, HCA modérée à sévère : 17%
Suivi moyen post traitement 32 mois
                                  Farci, N Engl J Med 1994
TRAITEMENT PAR INTERFERON
 RESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE

          Fin du traitement         6 mois après
          ARN Delta négatif     ARN Delta négatif

Non
traités          0%                        8%

3 MU            36%                       14%

9 MU            71%                       43%




                              Farci, N Engl J Med 1994
Amélioration Histologique sous
                    Traitement
Score     3,5
            3
inflam                  9 MU
          2,5
mation      2           PLB
          1,5
            1
          0,5         9 MUI
            0
         -0,5                             3 MUI             Pas de Trt
           -1
         -1,5
           -2

                • Amélioration nécrose periportale, inflammation et
                nécrose lobulaire
                • Différences significatives entre forte dose et non traités
                                                     Farci, N Engl J Med 1994
Effets à Long Terme de l’IFNα

                       Suivi moyen 12 ans


                    • Meilleure survie
                    • Meilleure survie sans TH
                    • Moins de complications
                    hépatiques graves




                     Farci, Gastroenterology 2004
Effets à Long Terme de l’IFNα à Forte Dose
     chez les Répondeurs Biochimiques

 Amélioration de la fonction hépatique
 Baisse significative de la charge virale
 moyenne
 Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9MUI vs 2
 ds 3MUI et 0 non Trt)
 HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0)
 avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)

                           Farci, Gastroenterology 2004
Baisse Durable de la Charge Virale HDV
        après Forte Dose IFNα
         Fin Trt         Fin Suivi




                        Farci, Gastroenterology 1994
Effets à Long Terme de l’IFNα à Forte Dose
     chez les Répondeurs Biochimiques
 Amélioration de la fonction hépatique et de
 l’histologie (fibrose)
 Baisse significative de la charge virale
 moyenne
 Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9 MUI vs 2
 ds 3 MUI et 0 non Trt)
 HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0)
 avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)

                             Farci, Gastroenterology 1994
Traitement Prolongé anti-HDV :
       la Guerre d’Usure
Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981
Avril 1983: ALT 1000; AgHBs et anti-HDV
1 an de suivi ; ALT 200-800; 1984: cirrhose active
1 an de trt 5MUI/j; réponse ALT, amélioration
inflammation
Retraitement IFN 5 MUI/j pdt 12 ans…!
PBH à 3.5 ans: fibrose en pont
A 6-7 ans: ALT N prolongé; à 10 ans HDVRNA neg
prolongé; PBH F0; PCRB neg; seroconversion s
Effet secondaire: cheveux fins +++
                              Lau, Gastroenterology 1999
Interféron Pégylé dans l’Hépatite
         Chronique Delta
N=14, PEGIFNα2b 12 mois de Trt
85% déjà traités; la plupart fibrose sévère
Réponse virologique persistante 43% (6/14)
1 seul cas de séroconversion anti-HBs
Discordance évolution IgM anti-VHD vs
HDVRNA
Pas de réactivation B
Pas de facteurs prédictifs de réponse
                          Castelnau , Hepatology 2006
Cinétique Virale du VHD sous
             PegIFN




Répondeurs       Rechuteurs       Non-Répondeurs


La quantification de l’ARNVHD est un marqueur
de réponse virologique; elle identifie les
répondeurs « rapides » et les « lents ».
                            Castelnau , Hepatology 2006
Traitement Hépatite Delta
IFN conventionnel: effet dose-durée
Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième
année de trt (Gunsar Antiviral Ther 2005)
Rechutes à l’arrêt
Réponse retardée même après fin du trt
Améliore pronostic à long terme et la survie
Seroconversion AgHBs rare mais suivi trop court
Pas d’efficacité de la ribavirine; efficacité absente ou
marginale de la lamivudine seule (Niro, Alim Pharmacol
Ther 2005)
Intérêt de la clévudine?
Efficacité Virologique de l’Interféron
     dans l’Hépatite Chronique B




                       Farci , Hepatology 2006
Traitement Hépatite Delta
PEGIFN efficacité chez 20-40% selon gravité
maladie du foie
Fibrose peu sévère et malades naïfs : plus d’effet
Si bien toléré continuer (PEG)IFN jusqu’à
disparition HDVRNA et AgHBs
Pour améliorer l’observance ajuster les doses
individuellement après M12
L’IFN (PEG) devrait être essayé chez la plupart
des pts avec maladie compensée (Farci, Hepatol
2006)
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  • 1. Hépatite Delta Epidémiologie, Histoire Naturelle Vlad Ratziu Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris
  • 3. Introduction Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an envelope (defective virus) Only occurs in association with HBV infection Discovered in 1977, contagious Modifies natural history of HBV infection by aggravating pre-existent hepatitis or creating hepatitis delta in healthy HBV carriers
  • 4. Epidemiology of Delta Virus 15 million carriers worldwide § 5% of the HBsAg carriers worldwide § 70000 carriers in the USA* 7500 acute infections per year in the USA* Mortality : 1000/y (chronic and/or fulminant)* § M Rizetto, 1991 * M Alter, 1992
  • 5. Epidemiological Patterns of HDV Infection Endemic: – Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania, Romania Sporadic: – Western countries – Taiwan Epidemic: – Outbreaks in high risk communities (IV drug users) – Venezuelan Basin of the Amazon (Santa Marta)
  • 6. Geographical Heterogeneity of Anti-HDV Prevalence % of HBsAg carriers Southern Italy : 23 Greece : 27 Taiwan : 15 Spain : 10 USA : 5 Alaska, Far East : 1-3 South Africa : 0
  • 7. HDV Routes of Infection Frequency IV drug abuse +++ Household contact +++ Heterosexual contact +++ Homosexual contact + Needles + Vertical exceptional Nosocomial exceptional Multiple transfusions exceptional
  • 8. Risk Groups for Delta Infection Drug addicts +++ Heterosexual contacts of Delta infected patients +++ Household contacts of Delta infected +++ Homosexual men Multiple transfusion recipients, hemophiliacs Other (health care workers, patients undergoing hemodialysis, institutionalized patients)
  • 9. Geographical Variability of HDV Risk Groups Italy, Greece : Household contact USA, Western Europe : IV Drug users Taiwan : Heterosexual contacts
  • 10. Intrafamilial / Inapparent Parenteral Transmission No apparent sexual or parenteral risk factors Occurs within the household Overcrowding and promiscuity
  • 11. Intrafamilial / Inapparent Parenteral Transmission Cofactors OR (C.I. 95%) Household contact 12.9 (4-34) with HDV carrier Household > 6 1.9 (1.1-3.6) Age 30-39 2.5 (1.4-4.5) South vs. North 1.6 (1.1-2.5) IV Drug abuse 8.4 (4.4-16) (Sagnelli, J Hepatol 1992)
  • 12. Age Specific Prevalence of HDV in 1556 Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992) 35 73 % % with 30 under HDV 40 yrs 56 25 20 (p<0.01) 15 10 5 0 0-19 20-29 30-39 40-49 >50 yrs. - DV+ DV H H
  • 13. Sexual Transmission of HBV UNCLEAR : Heterosexual +++ Homosexual +/-
  • 14. Heterosexual Transmission of HDV in Taiwan Global Paid sex Prostitutes anti-HDV (%) 1-3% 10 59 Independent predictors of anti-HDV : Paid Sex : RR : 10.1 (1.8-57) p<0.001 STD History : RR : 7.9 (1.3-47) p<0.01 (Wu, Hepatology 1990)
  • 15. Heterosexual Transmission of HDV in Taiwan HDV Super HBV HBsAg infection flare-up carrier Paid sex 60 7 0 (%) Paid sex : RR : 5.5 (3.5-9.2) p<0.001 (Wu, Hepatology 1990)
  • 16. Epidemiology of HDV Infection Current Trends in the 90’s : a decline in HDV prevalence 3.1/100000 to 1.2/100000
  • 17. Declining Prevalence of HDV Super- infection in HBsAg Carriers in Spain (Navascues, Am J Gastroenterol 1995) 1979-1985 1986-1992 16 14 12 10 8 6 4 2 0 HBsAg prevalence Overall anti-HDV % in IV drug addicts (%)
  • 18. Decline of Acute HDV Infection in Taiwan 1983-1996 (Huo, J Gastro Hepatol 1997) Anti-HDV in HBsAg in HBsAg carriers prostitutes % 25 p<0.001 p<0.02 20 15 10 5 0 83 86 89 92 95 88 91 96 year
  • 19. Trends in Geographical Variability of anti-HDV among HBsAg Carriers 1987 1997 Northern Italy (%) 19 1.9 Southern Italy (%) 27 11 Gaetta, Hepatology 2000
  • 20. Independent Predictors of anti- HDV Positivity in HBsAg Carriers OR 95% CI Anti-HDV household 34 (12-97) member Residence in the South 11 (3-43) IV drug addiction 8 (1.4-46) Cirrhosis 3.8 (1.9-7.7) Gaetta, Hepatology 2000
  • 21. Age-specific Prevalence of anti-HDV in HBsAg Carriers (Gaetta, Hepatology 2000) 30 % with 0-29 yrs HDV 25 20 30-49 yrs > 50 yrs 15 10 5 0 1987 1992 1997 Overall prevalence % 23 14 8
  • 22. Reasons for Decline in HDV Endemicity Global reduction of HBV infection : – control of AIDS – HBV vaccines Reduction of inapparent/intrafamilial spread : – improvement in economy, hygiene, living conditions, reduced size families
  • 23. Epidemiology of HDV Summary and Conclusions Varies unpredictably in incidence and pattern irrespective of HBV prevalence Decreasing prevalence in recent years: HBV vaccine and/or economy Prospects of changing prevalence due to mass migration (developing countries+++) New foci: Russia (SE Samara), Albania, Northern India, Japon (Okinawa), South America
  • 24. Clinical Impact of HDV Infection Acute HDV Infection
  • 25. Hepatitis Delta : Clinical Aspects Acute Hepatitis Delta – Co-infection : acute HDV + acute HBV – Super-infection : acute HDV on chronic HBV Chronic Hepatitis Delta – chronic HDV on chronic HBV
  • 26. Clinical Circumstances When to Suspect HDV Infection High risk patients : IV drug users Regions of endemicity Severe or fulminant hepatitis All HBs Ag patients ...
  • 27. Diagnosis of Hepatitis Delta HBs Ag present Serology : – anti HDV IgG, antiHDV IgM HDVRNA in serum (PCR) HDVAg in liver
  • 28. Acute HDV Coinfection ALT anti-HBs anti-HDV HDVRNA HBsAg IgM anti-HDV 2 3 4 6 months
  • 29. Acute and Chronic HDV Superinfection ALT anti-HDV IgM anti-HDV HDVRNA HBsAg
  • 30. Outcome of Acute HDV COINFECTION SUPERINFECTION Chronicity Chronicity 2-7% 90-95% Fulminant Recovery Recovery Fulminant 2-20% 90-95% 5-10% 10-20% CIRRHOSIS 70-80% HEPATOCELLULAR CARCINOMA 40%??
  • 31. Acute HDV Infection CO-INFECTION SUPERINFECTION HBV infection acute chronic Mortality rate 1-2 % 1-5 % Chronicity rate 2-7 % 70-90 % HBsAg transient persists anti-HBc IgM positive negative anti-HDV IgG delayed persists high anti-HDV IgM transient persists Biphasic ALT yes no
  • 32. Outcome of Acute HDV Infection (Caredda J Inf Dis 1985) % OF SEVERE HEPATITIS 20 % OF CHRONICITY % 15 % Coinfection (n=86) 0 10 Super- 95 infection (n=21) 5 Acute HBV (n=50) 2 0 i on n t tio BV n fec nfec te H Co i peri Ac u Su
  • 33. Influence of HDV on Severity of Acute Hepatitis B (Smedile Lancet 1982) Govindarajan Gastroenterology 1984) % anti-HDV 40 FULMINANT 35 30 p<0.01 p<0.01 N 25 Europe 111 20 15 Los Angeles 71 10 5 BENIGN 0 EUROPE LOS ANGELES Europe 532 Los Angeles 118
  • 34. Clinical Impact of HDV Infection Chronic HDV Infection
  • 35. Histological Findings in Chronic Hepatitis Delta, 1976-1981 (Rizzetto Ann Intern Med 1983) Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%) Normal or minimal changes : 0% Chronic Hepatitis : 100 % – persistent hepatitis 8% – active hepatitis 70 % – cirrhosis 22 %
  • 36. Outcome in Chronic Hepatitis Delta (Rizzetto Ann Intern Med 1983) NO CIRRHOSIS INITIALLY CIRRHOSIS INITIALLY Follow-up: 4.1 y (n=75) Follow-up : 3.7 y (n=26) Improved Developed Died 12% cirrhosis 31% 45% 46% 43% Stable 23% Stable Complicated
  • 37. Prospective Evaluation of Chronic HDV (Fattovich J Inf Dis 1987) Prevalence of anti-HDV : 12 % (18/146) Higher ALT and Bilirubin in HDV patients Severe histological lesions : – active hepatitis : 13 / 18 – cirrhosis : 5 / 18 Evolution to cirrhosis in 10 / 13 CAH most within 2 years
  • 38. Prospective Evaluation of Chronic HDV (Fattovich J Inf Dis 1987) EVOLUTION TO CIRRHOSIS HISTOLOGICAL EVOLUTION IN CAH ACCORDING TO HDV Anti-HDV Anti-HDV 100 positive negative p<0.001 80 Worse 10/13 (77) 19/80 (30) 60 Stable 40 3/13 (23) 31/80 (39) 20 Improved 2 4 6 8y 0/13 25/80 (31)
  • 39. Impact of HDV on HBV Cirrhosis (Fattovich, Gut 2000) N= 200; multicentric, European (Eurohep) Uncomplicated, Child A, untreated cirrhosis White Europeans Median follow-up 6.6 years Prevalence of HDV : 20 %
  • 40. Impact of HDV on HBV Cirrhosis Faster progression to cirrhosis (younger age : 34 vs 48 years) Increased risk of hepatocellular carcinoma RR 3 (CI : 1-10), of decompensation and of mortality (RR=2, n.s.) HDV-/ HDV-/ HDV+ HBeAg+ HBeAg- 5-year risk of HCC 13 2 4 occurrence (%) (Fattovich, Gut 2000)
  • 41. HCC and HBV-HDV Cirrhosis Annual incidence HCC: 1% Independent risk factors of HCC: – HBV replication: RR 3.1 – Cirrhosis : RR 3.3 Deleterious effect of HIV R Romeo, AASLD 2005 A:1331
  • 42. Clinical Impact of HDV Infection “Asymptomatic” HDV Infection
  • 43. HDV Infection in Asymptomatic HBsAg Carriers (Arico Lancet 1985) n = 2487 Anti-HDV prevalence : No history of hepatitis – 5 % (112 / 2487) Carrier state Abnormal liver function discovered during : tests : – blood donation – 10 % (258 / 2487) – delivery – employment – vaccination
  • 44. HDV Infection in Asymptomatic HBsAg Carriers (Arico Lancet 1985) Anti-HDV positive Anti-HDV negative 70 60 50 40 % 30 20 10 0 Abnormal LFT Active hepatitis p<0.001 Cirrhosis
  • 45. Clinical Impact of HDV Infection Current Trends in the 90’s
  • 46. Trends in Histological/Clinical Severity of Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999) mild severe histological clinical hepatitis hepatitis cirrhosis cirrhosis 28 6 8 44 17 65 31 1977-1986 1987-1996
  • 47. Impact of HDV on Cirrhosis 1987 1997 Anti-HDV among 43 12 HBsAg Cirrhosis Anti-HDV among 12 1-3 Cirrhosis in Italy Gaetta, Hepatology 2000
  • 48. PCR Detection of HDVRNA in Delta Superinfection (Wu Gastroenterology 1995) 100 100 HDV RNA % 75 % ALT 50 75 25 0 50 HDVRNA HBVDNA 2 4 6 8 years
  • 49. Decline of HDV Replication during Hepatitis Delta Progression (Rosina, Gastroenterology 1999) 90 entry % 80 HDVRNA end of f/u pos 70 60 50 40 30 20 10 0 mild severe cirrhosis cirrhosis hepatitis hepatitis histological clinical
  • 50. Virologic Correlates of Liver Disease Progression in HDV Superinfection HDVRNA HBVDNA ALT LOBULAR CAH CPH CIRRHOSIS HEPATITIS REMISSION HCC
  • 51. Contemporary Cases of HDV Infection (Rosina Gastroenterology 1999) Minority (10%) : mild form – normal LFT ; stable – infection at a younger age Majority (90%) : progressive, compensated form – cirrhosis rapidly and frequently : mean 9 yrs – trend toward reduction of ALT and HDV replication during follow-up ; stable clinical condition for decades – liver failure correlates with HBV not HDV replication
  • 52. Impact Pathogène des Génotypes du VHD 194 pts consécutifs avec hépatite BDelta HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC Genotype I du VHD plus mauvais Ptic que GII: – + d’HF; + de CHC; + de morbimortalité hépatique – - de rémission La réplication active des 2 virus augmentait le risque d’événements hépatiques Su, Gastroenterology 2006
  • 53. Chronic HDV - Current Trends in the 90’s SUMMARY AND CONCLUSIONS : • Decreased prevalence of fresh, florid forms of HDV • Increased prevalence of inactive cirrhosis
  • 55. Traitement par l’IFNα de l’HDV Important Taux de Rechute a l’Arrêt % 90 ALT 80 Fin Trt (12m) =N 71 70 Fin Suivi (32m) 60 50 43 40 36 25 30 20 10 3 0 0 Rosina 1991 Farci 1994 Farci 1994 3M; N=31 9 M; N=14 3 M; N=14
  • 56. Traitement par l’IFNα de l’HDV L’Effet Antiviral est Dose Dépendant % 90 PCR neg 80 Rosina 1991 71 Farci, 1994 70 60 45 50 40 36 27 30 20 10 0 0 3M Non 9M 3M Non traites traites
  • 57. Réponse retardée (plusieurs mois voire un an de traitement): traitement d’au moins un an Relation dose-réponse: doses fortes d’IFNα nécessaires (9MUI x 3/sem) Taux élevé de rechute à l’arrêt: traitement prolongé? Facteurs prédictifs de réponse non identifiés Amélioration histologique même en l’absence de réponse virologique (57% groupe traité, 36% groupe non traité, Rosina, Hepatology 1991) Cas décrits de disparition de l’AgHBs
  • 58. Etude randomisée italienne – 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem – 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 sem – 14 pts non traités Ag HBe : 88% Cirrhose : 62%, HCA modérée à sévère : 17% Suivi moyen post traitement 32 mois Farci, N Engl J Med 1994
  • 59. TRAITEMENT PAR INTERFERON RESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE Fin du traitement 6 mois après ARN Delta négatif ARN Delta négatif Non traités 0% 8% 3 MU 36% 14% 9 MU 71% 43% Farci, N Engl J Med 1994
  • 60. Amélioration Histologique sous Traitement Score 3,5 3 inflam 9 MU 2,5 mation 2 PLB 1,5 1 0,5 9 MUI 0 -0,5 3 MUI Pas de Trt -1 -1,5 -2 • Amélioration nécrose periportale, inflammation et nécrose lobulaire • Différences significatives entre forte dose et non traités Farci, N Engl J Med 1994
  • 61. Effets à Long Terme de l’IFNα Suivi moyen 12 ans • Meilleure survie • Meilleure survie sans TH • Moins de complications hépatiques graves Farci, Gastroenterology 2004
  • 62. Effets à Long Terme de l’IFNα à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques Amélioration de la fonction hépatique Baisse significative de la charge virale moyenne Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9MUI vs 2 ds 3MUI et 0 non Trt) HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0) Farci, Gastroenterology 2004
  • 63. Baisse Durable de la Charge Virale HDV après Forte Dose IFNα Fin Trt Fin Suivi Farci, Gastroenterology 1994
  • 64. Effets à Long Terme de l’IFNα à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques Amélioration de la fonction hépatique et de l’histologie (fibrose) Baisse significative de la charge virale moyenne Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9 MUI vs 2 ds 3 MUI et 0 non Trt) HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0) Farci, Gastroenterology 1994
  • 65. Traitement Prolongé anti-HDV : la Guerre d’Usure Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981 Avril 1983: ALT 1000; AgHBs et anti-HDV 1 an de suivi ; ALT 200-800; 1984: cirrhose active 1 an de trt 5MUI/j; réponse ALT, amélioration inflammation Retraitement IFN 5 MUI/j pdt 12 ans…! PBH à 3.5 ans: fibrose en pont A 6-7 ans: ALT N prolongé; à 10 ans HDVRNA neg prolongé; PBH F0; PCRB neg; seroconversion s Effet secondaire: cheveux fins +++ Lau, Gastroenterology 1999
  • 66. Interféron Pégylé dans l’Hépatite Chronique Delta N=14, PEGIFNα2b 12 mois de Trt 85% déjà traités; la plupart fibrose sévère Réponse virologique persistante 43% (6/14) 1 seul cas de séroconversion anti-HBs Discordance évolution IgM anti-VHD vs HDVRNA Pas de réactivation B Pas de facteurs prédictifs de réponse Castelnau , Hepatology 2006
  • 67. Cinétique Virale du VHD sous PegIFN Répondeurs Rechuteurs Non-Répondeurs La quantification de l’ARNVHD est un marqueur de réponse virologique; elle identifie les répondeurs « rapides » et les « lents ». Castelnau , Hepatology 2006
  • 68. Traitement Hépatite Delta IFN conventionnel: effet dose-durée Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième année de trt (Gunsar Antiviral Ther 2005) Rechutes à l’arrêt Réponse retardée même après fin du trt Améliore pronostic à long terme et la survie Seroconversion AgHBs rare mais suivi trop court Pas d’efficacité de la ribavirine; efficacité absente ou marginale de la lamivudine seule (Niro, Alim Pharmacol Ther 2005) Intérêt de la clévudine?
  • 69. Efficacité Virologique de l’Interféron dans l’Hépatite Chronique B Farci , Hepatology 2006
  • 70. Traitement Hépatite Delta PEGIFN efficacité chez 20-40% selon gravité maladie du foie Fibrose peu sévère et malades naïfs : plus d’effet Si bien toléré continuer (PEG)IFN jusqu’à disparition HDVRNA et AgHBs Pour améliorer l’observance ajuster les doses individuellement après M12 L’IFN (PEG) devrait être essayé chez la plupart des pts avec maladie compensée (Farci, Hepatol 2006)