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VHC, obé sité , diabè te etVHC, obé sité , diabè te et
insulinoré sistanceinsulinoré sistance
Lawrence SerfatyLawrence Serfaty
Service d’Hé patologieService d’Hé patologie
Saint-AntoineSaint-Antoine
UMR-S 938UMR-S 938
UPMCUPMC
PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de
l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection
VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Facteurs mé taboliques et traitement antiviralFacteurs mé taboliques et traitement antiviral
PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de
l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection
VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Facteurs mé taboliques et traitement antiviralFacteurs mé taboliques et traitement antiviral
Le syndromeLe syndrome
mé taboliquemé tabolique
Dé finition IDF 2005Dé finition IDF 2005
Alberti Lancet 2005
Obésité abdominaleObésité abdominale ≥≥ 94 cm H, 80 cm F94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:et au moins deux critères:
• TGTG ≥≥ 1,7 mmol/l1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l FHDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TATA ≥≥ 130/85 ou traitement130/85 ou traitement
• G à jeunG à jeun ≥≥ 5,6 mmol/l ou D2T5,6 mmol/l ou D2T
Ré partition de la population adulte parRé partition de la population adulte par
niveau d’IMC en 2006niveau d’IMC en 2006
0,8%2,2%
9,4%
29,2%
53,5%
4,9%
Moins de 18,5 18,5 à 24,9 25,0 à 29,9 30,0 à 34,9 35,0 à 39,9 40,0 ou plus
Pas de
surpoids
58,4%
Surpoids
29,2 %
Obé sité
12,4 %
Obé sité
modé ré e 11,6 % Obé sité
massive
Obé sité et surpoids : 41,6
%
60%60% 24%24% 3%3%USAUSA
Source:
Trust for
America's
Health 2005
Enquête ObEpi 2006
1997 : 8,2 %
2000 : 9,6 %
2003 : 11,3 %
2006 : 12,4 %
+ 17%
+ 17,7
%
Progression de l'obé sité depuisProgression de l'obé sité depuis
19971997
Augmentation moyenne relative de l’obésité
par an = + 5,7 %
+ 9,7%
Enquête ObEpi 2006
Evolution du tour de taille depuis 1997Evolution du tour de taille depuis 1997
2,4 cm
en 9 ans
Hommes
1997 90,5 cm
2000 91,7 cm
2003 92,5 cm
2006 92,9 cm
+ 1,2 cm
+ 0,8 cm
+ 0,4 cm
Femme
s79,2 cm
81,1 cm
82,3 cm
83,7 cm
+ 1,9 cm
+ 1,2 cm
+ 1,4 cm
4,5 cm
en 9 ans
Enquête ObEpi 2006
La ré sistance à l’insuline :La ré sistance à l’insuline :
dé finition et é valuationdé finition et é valuation
• Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insulineDé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline
 soit ré ponse biologique normale requé rant une quantitésoit ré ponse biologique normale requé rant une quantité
d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper-d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper-
insulinisme).insulinisme).
 soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné miesoit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie
(intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies(intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies
é levé es).é levé es).
• Situation fré quente :Situation fré quente :
 syndrome mé tabolique, obé sité androsyndrome mé tabolique, obé sité androï de, diabè te deï de, diabè te de
type 2type 2
• Elle est dé tecté e par :Elle est dé tecté e par :
 Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (siHyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si
normoglycé mie ou intolé rance au glucose)normoglycé mie ou intolé rance au glucose)
• Elle est mesuré e rarement par les mé thodes deElle est mesuré e rarement par les mé thodes de
ré fé rence:ré fé rence:
 Clamp euglycé mique hyperinsuliniqueClamp euglycé mique hyperinsulinique
EvaluationEvaluation
Formules simples mais grossiè resFormules simples mais grossiè res
• Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements àFormules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à
jeunjeun
• Homeostasis Model Assessment of Insulin ResistanceHomeostasis Model Assessment of Insulin Resistance
HOMAHOMA::
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
ré sistance à l’insuline si > 3ré sistance à l’insuline si > 3
• Quantitative Insulin Check IndexQuantitative Insulin Check Index QUICKIQUICKI::
1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
HGPO : Bon compromisHGPO : Bon compromis
• Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vementsFormules mathé matiques basé es sur les pré lè vements
de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps dede glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de
l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)
• Formule de Belfiore :Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
• Bien corré lé e au clampBien corré lé e au clamp
Sté atose non alcoolique (NAFLD)Sté atose non alcoolique (NAFLD)
Dé finitionDé finition
• Stéatose hépatique :Stéatose hépatique :
accumulation intrahépatocytaireaccumulation intrahépatocytaire
de triglycéridesde triglycérides
• Stéato-hépatite Non AlcooliqueStéato-hépatite Non Alcoolique
(NASH) : Stéatose + lésions(NASH) : Stéatose + lésions
nécrotico-inflammatoirenécrotico-inflammatoire
(10 à 20 % des cas)(10 à 20 % des cas)
• 1ère cause: obésité1ère cause: obésité
• Elément du syndrome d’insulino-Elément du syndrome d’insulino-
résistancerésistance Marchesini Hepatology 2003
Prévalence dans la population générale: USPrévalence dans la population générale: US
Stéatose: 46%
NASH: 12%
Cirrhose: 3%
Williams CD et al, Gastroenterology 2011
PhysiopathologiePhysiopathologie
du syndromedu syndrome
mé taboliquemé tabolique
PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de
l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection
VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Facteurs mé taboliques et traitement antiviralFacteurs mé taboliques et traitement antiviral
Le surpoids est facteur de risque deLe surpoids est facteur de risque de
fibrosefibrose
22
23
24
25
26
27
28
29
Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4
BMIBMI
FibroseFibrose
Hourigan et al. Hepatology 2001
Le diabè te est un facteur de risque deLe diabè te est un facteur de risque de
fibrosefibrose
Normal glycemiaHigh glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003
2.22.2
2.62.6
3.23.2
4.54.5
0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9)
Moucari R et al. EASL 2007
6
5
4
3
2
HOMA-IR(moy±DS)
p<0.001
F0-F1 F2 F3 F4
Fibrose (Metavir)
La sé vé rité de la fibrose estLa sé vé rité de la fibrose est
corré lé e au degrécorré lé e au degré
d’insulinoré sistanced’insulinoré sistance
N = 600 VHCN = 600 VHC
Impact du diabè te de type 2 sur le risque deImpact du diabè te de type 2 sur le risque de
survenue du carcinome hé patocellulaire au courssurvenue du carcinome hé patocellulaire au cours
de l’hé patite Cde l’hé patite C
Arase Y et al. Hepatology 2013
4302 patient VHC traités par interféron
Le diabète était un facteur de risque indépendant du stade de fibrose (OR=1,7)
La sté atose: 2 types dans l’hé patiteLa sté atose: 2 types dans l’hé patite
CC
SurpoidsSurpoids
Genotype 3Genotype 3StéatoseStéatose
Alcool
Sté atose
mé tabolique
Insulinoré sistance
DiabèteDiabète
Sté atose virale
(viré mie)
HCVHCV
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
La sté atose est associé e de faç onLa sté atose est associé e de faç on
indé pendante à la fibroseindé pendante à la fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Fartoux et al, Gut 2005
Monto et al, Hepatology 2002
Rubbia-Brandt et al, Gut 2004
Massard et al, J Hepatol 2006
Fartoux et al. Hepatology 2005
10-30%
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
> 30%
< 5%
5-10%
Probabilitédeprogressionde
fibroseentre2biopsiesdufoie
- n=135 hépatites minimes (≤A1F1)
- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle
- progression fibrose = F3/F4
La sté atose est un facteurLa sté atose est un facteur
de progression de la fibrosede progression de la fibrose
Stéatose
NASH et fibroseNASH et fibrose
0
10
20
30
40
50
60
Non sté atose Sté atose pure NA SH
%patientsF3-F4
Bedossa et al. Hepatology 2007
278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement
00
0.10.1
0.20.2
0.30.3
0.40.4
0.50.5
0.60.6
ProgressionrateoffibrosisProgressionrateoffibrosis
< 20g< 20g > 20g> 20g < 20g< 20g > 20g> 20g
**
SteatosisSteatosis Steatosis>Steatosis>
AlcoholAlcohol
Sté atose + consommation d’alcoolSté atose + consommation d’alcool
chez le patient VHCchez le patient VHC
Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
• Recherche d’une insulinoré sistance chez le patientRecherche d’une insulinoré sistance chez le patient
VHC:VHC:
 É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDLÉ lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL
 HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPOHOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO
 Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±
PBHPBH
• Correction des facteurs de risque mé taboliqueCorrection des facteurs de risque mé tabolique
 Ré gime + exerciceRé gime + exercice
 Equilibre du diabè teEquilibre du diabè te
En pratiqueEn pratique
PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de
l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection
VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Facteurs mé taboliques et traitement antiviralFacteurs mé taboliques et traitement antiviral
Lee M-H et al, J Infect Dis 2012;206:469–477
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
19.8%
12.2%
11.0%
Etude de cohorte REVEAL
23 820 adultes, Taiwan, 1 095 sérologie positive; 69,4 % ARN VHC
détectable
20
Sérologie positive et ARN détectable
Sérologie négative
Sérologie positive et ARN indétectable
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
12.8%
1.6%
0.7%
Mortalitécumulative(%)
p<0.001 en comparant 3 groupes
p<0.001 en comparant ARN positif vs ARN indétectable
Hépatique
Mortalitécumulative(%)
p<0.001 en comparant 3 groupes
p<0.001 en comparant ARN positif vs ARN
indétectable
Extra-hépatique
Cardio-vasculaire, rénale, cancer
Suivi (années)
Suivi (années)
augmenteaugmente
la mortalité hé patique et extra-la mortalité hé patique et extra-
hé patiquehé patique
Hill AM, Royaume Uni, AASLD 2014, Abs. 44
Effets de la RVS sur le dé cè s/toute causeEffets de la RVS sur le dé cè s/toute cause
::
mé ta-analyse de 34 563 patientsmé ta-analyse de 34 563 patients
Mono-infectés
10 études
-90
-80
-30
-20
-10
Réductiondurisquededécès%
-70
-60
-50
-40
-71
-62
Cirrhoses
mono-infectés
3 études
-73
-84
Co-infectés
VIH VHC
2 études
-75 -73
Univarié Multivarié
0
VHC
Inflammation
chronique
Progression
fibroseMaladies cardiovasculaires
Système nerveux central
Cirrhose
CHC
Insulinorésistance
Diabète type 2
Auto-immunité
Lympho-prolifération
Complications hé patiques etComplications hé patiques et
extra-hé patiques de l’infectionextra-hé patiques de l’infection
VHCVHC
170 millions170 millions
HCV +HCV +
150 millions150 millions
Diabète type 2Diabète type 2
Hé patite C et diabè teHé patite C et diabè te
Pré valence du diabè te dansPré valence du diabè te dans
l’hé patite Cl’hé patite C
NN
Population é tudié ePopulation é tudié e
VHCVHC Contrô lesContrô les
AllisonAllison 100100
cirrhosescirrhoses
50%50% 9%9%
GrimberGrimber
tt
304304
hé patopathieshé patopathies
24%24% 9%9%
MasonMason 11171117
hé patites viraleshé patites virales
21%21% 12%12%
CaroniaCaronia 12321232
cirrhoses viralescirrhoses virales
23,6%23,6% 9,4%9,4%
Pré valence de l’infection VHC dans lePré valence de l’infection VHC dans le
diabè tediabè te
NN
PopulationPopulation
é tudié eé tudié e
Diabè tiquesDiabè tiques Contrô lesContrô les
MasonMason 594 diabè te594 diabè te
377 thyroide377 thyroide
4,2%4,2% 1,6%1,6%
OkanOkan 692 diabè te692 diabè te
1014 don sang1014 don sang
7,5%7,5% 0,1%0,1%
SangiorgioSangiorgio 1514 diabè te1514 diabè te 7,6%7,6% --
SimoSimo 176 diabè te176 diabè te
6172 don sang6172 don sang
11,5%11,5% 2,5%2,5%
Infection VHC et risque de survenue duInfection VHC et risque de survenue du
diabè tediabè te
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)
White DL et al, J Hepatol 2008
Infection VHC et risque de survenue duInfection VHC et risque de survenue du
diabè te (té moins VHB)diabè te (té moins VHB)
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)
White DL et al, J Hepatol 2008
Degré insulinorésistance: HCVDegré insulinorésistance: HCV versusversus HBVHBV
(Appariés:(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)
0
10
20
30
40
HBV n=80 HCV n=240
5 %
35 %
HOMA-IR>3(%)HOMA-IR>3(%)
P < 0.001P < 0.001
Moucari et al. Gastroenterology 2008
462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%
Insulinoré sistance chez les sourisInsulinoré sistance chez les souris
transgeniques exprimant la proté ine core dutransgeniques exprimant la proté ine core du
virus Cvirus C
Shintani et al. Gastroenterology 2004
Insulin tolerance test
Role du TNF-α
0
0,5
1
1,5
2
MeanSerumHCVRNA(10MeanSerumHCVRNA(1066
IU/ml)IU/ml)
0.940
1.350
1.98
HOMA-IR < 2HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 42 < HOMA-IR < 4 HOMA-IRHOMA-IR ≥ 4≥ 4
Le degré d’insulinorésistance dépend de laLe degré d’insulinorésistance dépend de la
charge viralecharge virale
P = 0.007P = 0.007
IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
145 Patients: BMI < 25 kg/m145 Patients: BMI < 25 kg/m22
& Fibrosis (F0-F1)& Fibrosis (F0-F1)
Moucari et al. Gastroenterology 2008
L’éradication du VHC amélioreL’éradication du VHC améliore
l’insulinosensibilitél’insulinosensibilité
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0 6 12 18
SV R
R R
NR
HOMA
Month
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
PegIFN+Riba
Charge virale et HOMA chez lesCharge virale et HOMA chez les
patients traité s par AVDpatients traité s par AVD
Moucari R et al. Gut 2012
2842 HCV patients treated with IFN±Riba
Araze Y, Hepatology 2009
La réponse virologique soutenueLa réponse virologique soutenue
diminue l’incidence du diabète de type 2diminue l’incidence du diabète de type 2
Impact du traitement antiviral sur lesImpact du traitement antiviral sur les
complications lié es au diabè te chez lescomplications lié es au diabè te chez les
patients VHCpatients VHC
Infarctus cerebralAccident coronarien
Insuffisance rénale terminale
Hsu YC et al. Hepatology 2014; 59:1293-1302
Le risque de diabè te chez les patientsLe risque de diabè te chez les patients
VHC est lié aux anomalies des testsVHC est lié aux anomalies des tests
hé patiqueshé patiques
15128 sujets adultes américains: HCV- vs HCV+/RNA- vs RNA+
Ruhl CE et al. Hepatology 2014; 60:1139
PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de
l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection
VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Facteurs mé taboliques et traitement antiviralFacteurs mé taboliques et traitement antiviral
Bithé rapie pé gylé eBithé rapie pé gylé e
Impact du HOMA sur la RVS: Mé ta-Impact du HOMA sur la RVS: Mé ta-
analyseanalyse
Deltenre et al. J Hepatol 2011
- 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)
Combinaison d’AVD sans IFNCombinaison d’AVD sans IFN
Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014
Absence of Cirrhosis Cirrhosis
179/179 32/33 178/178 33/33 181/182 31/32 179/179 36/36
SVR12(%)
12 Weeks 24 Weeks
LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBVLDV/SOF LDV/SOF
SVR12(%)
301
301
210
210
33
33
26
26
32
32
3D ± RBV in GT1-Infected Patients Without3D ± RBV in GT1-Infected Patients Without
Cirrhosis: Pooled Efficacy AnalysisCirrhosis: Pooled Efficacy Analysis
Everson GT,Everson GT, et al. Hepatologyet al. Hepatology 2014; 60(Suppl):239‒2014; 60(Suppl):239‒
240A;240A;
Colombo M,Colombo M, et al. Hepatologyet al. Hepatology 2014; 60(Suppl):1131A.2014; 60(Suppl):1131A.
SVR12(%)
569
593
403
420
47
50
36
36
83
87
GT1a-infected, non-cirrhotic patients
SAPPHIRE-I, -II, PEARL-IV
GT1b-infected, non-cirrhotic patients
SAPPHIRE-I, -II, PEARL-II, -III
Overall Naive Relapse Prior
partial
Prior nullOverall Naive Relapse Prior
partial
Prior null
3
D
3D +
RBV
Baseline Factors Associated withBaseline Factors Associated with
Response to 3D ± RBVResponse to 3D ± RBV
• All HCV GT1b-infected non-cirrhotic patients treated withAll HCV GT1b-infected non-cirrhotic patients treated with
3D alone achieved an SVR12 across the Phase 33D alone achieved an SVR12 across the Phase 3
program. Therefore, no baseline predictors of responseprogram. Therefore, no baseline predictors of response
were identifiedwere identified
• In HCV GT1a-infected non-cirrhotic patients, logisticIn HCV GT1a-infected non-cirrhotic patients, logistic
regression demonstrated baseline BMI and treatmentregression demonstrated baseline BMI and treatment
regimen as statistically significant predictors ofregimen as statistically significant predictors of
nonresponsenonresponse
Everson GT,Everson GT, et al. Hepatologyet al. Hepatology 2014;2014;
60(Suppl):239 240A;‒60(Suppl):239 240A;‒
Colombo M,Colombo M, et al. Hepatologyet al. Hepatology 2014;2014;
60(Suppl):1131A.60(Suppl):1131A.
IDU = intravenousIDU = intravenous
drug use.drug use.
Variable* p-value
Baseline BMI 0.005
Regimen (3D + RBV vs 3D) 0.007
* In addition to the significant factors, the logistic regression also adjusted for age, sex, race,
IL28B genotype, ethnicity, region, BMI, HCV RNA, prior PegIFN/RBV treatment response (null
vs not), history of IDU, diabetes, and depression/bipolar disorder
Risque de cirrhose et de dé cè sRisque de cirrhose et de dé cè s
dans une cohorte Allemandedans une cohorte Allemande
• Overall survivalOverall survival
was significantlywas significantly
enhanced afterenhanced after
SVR, comparedSVR, compared
to treatment-to treatment-
naï ve patientsnaï ve patients
or non-SVRor non-SVR
(p=0.027)(p=0.027)
• IndependentIndependent
factorsfactors
associated withassociated with
cirrhosiscirrhosis
 No response toNo response to
treatmenttreatment
 NoNo
spontaneousspontaneous
recoveryrecovery
 BMI >25 kg/mBMI >25 kg/m22
(RR: 1.125)(RR: 1.125)
Wiese M et al,Wiese M et al, HepatologyHepatology 2014 ;59:49–57.2014 ;59:49–57.
Fibrosis F3 Cirrhosis Death
1.9
1.1
2.5
0.7
3.3
9.3
14.2
6.0
15.3
4.2
4.8
6.6
0.7
3.8
0
4
8
12
16
Overall
cohort
Spontaneous
recovery
Treatment
naï ve
SVR Non SVR
(%)
German HCV (1b)-contaminated anti-D cohort:
Clinical outcome after 35 yrs follow-up
Risque de CHC chez les non cirrhotiquesRisque de CHC chez les non cirrhotiques
aprè s é radication du VHCaprè s é radication du VHC
Huang CF et al. J Hepatol 2014
642 patients RVS suivis 53 mois: 86 cirrhotiques, 556 non cirrhotique
Facteurs prédictifs CHC chez non cirrhotique: âge, diabè te type 2, GGT, APRI
22,6 % à 5 ans
3,2 % à 5 ans
ANRS CO12 CirVir EASL 2015
Risque de CHC en fonction de la RVS etRisque de CHC en fonction de la RVS et
du syndrome mé tabolique chez ledu syndrome mé tabolique chez le
cirrhotiquecirrhotique
Take Home Message (1)Take Home Message (1)
• Les facteurs mé taboliques, en particulier leLes facteurs mé taboliques, en particulier le
diabè te de type 2, favorisent la progression dediabè te de type 2, favorisent la progression de
la fibrose et la survenue du CHC chez lesla fibrose et la survenue du CHC chez les
patients atteints d’hé patite C, voire aprè spatients atteints d’hé patite C, voire aprè s
é radication du VHC.é radication du VHC.
• Leur pré sence justifie une surveillanceLeur pré sence justifie une surveillance
rapproché e des patients et doit faire discuterrapproché e des patients et doit faire discuter
l’indication du traitement anti viral quelque soitl’indication du traitement anti viral quelque soit
le degré de fibrose.le degré de fibrose.
• Les donné es cliniques et expé rimentalesLes donné es cliniques et expé rimentales
suggè rent que le VHC est diabè togè ne. L’impactsuggè rent que le VHC est diabè togè ne. L’impact
du traitement antiviral sur le diabè te n’est pasdu traitement antiviral sur le diabè te n’est pas
é tabli.é tabli.
Take Home Message (2)Take Home Message (2)
• Les facteurs mé taboliques ont peu ou pasLes facteurs mé taboliques ont peu ou pas
d’influence sur l’efficacité des traitements sansd’influence sur l’efficacité des traitements sans
interfé ron.interfé ron.
• Chez les patients en RVS, la persistance deChez les patients en RVS, la persistance de
facteurs mé taboliques est associé e à un risquefacteurs mé taboliques est associé e à un risque
de progression de la maladie hé patique etde progression de la maladie hé patique et
justifie une surveillance rapproché e, enjustifie une surveillance rapproché e, en
particulier chez ceux ayant une fibroseparticulier chez ceux ayant une fibrose
extensive.extensive.
• Les facteurs mé taboliques doivent être prise enLes facteurs mé taboliques doivent être prise en
charge à tous les stades de la maladie : rè glescharge à tous les stades de la maladie : rè gles
hygié no-dié té tiques, é quilibre du diabè te,hygié no-dié té tiques, é quilibre du diabè te,
correction d’une hyperlipé mie.correction d’une hyperlipé mie.

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  • 1. VHC, obé sité , diabè te etVHC, obé sité , diabè te et insulinoré sistanceinsulinoré sistance Lawrence SerfatyLawrence Serfaty Service d’Hé patologieService d’Hé patologie Saint-AntoineSaint-Antoine UMR-S 938UMR-S 938 UPMCUPMC
  • 2. PlanPlan • Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD • FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C • Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2 • Facteurs mé taboliques et traitement antiviralFacteurs mé taboliques et traitement antiviral
  • 3. PlanPlan • Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD • FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C • Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2 • Facteurs mé taboliques et traitement antiviralFacteurs mé taboliques et traitement antiviral
  • 4. Le syndromeLe syndrome mé taboliquemé tabolique Dé finition IDF 2005Dé finition IDF 2005 Alberti Lancet 2005 Obésité abdominaleObésité abdominale ≥≥ 94 cm H, 80 cm F94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères:et au moins deux critères: • TGTG ≥≥ 1,7 mmol/l1,7 mmol/l • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l FHDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F • TATA ≥≥ 130/85 ou traitement130/85 ou traitement • G à jeunG à jeun ≥≥ 5,6 mmol/l ou D2T5,6 mmol/l ou D2T
  • 5. Ré partition de la population adulte parRé partition de la population adulte par niveau d’IMC en 2006niveau d’IMC en 2006 0,8%2,2% 9,4% 29,2% 53,5% 4,9% Moins de 18,5 18,5 à 24,9 25,0 à 29,9 30,0 à 34,9 35,0 à 39,9 40,0 ou plus Pas de surpoids 58,4% Surpoids 29,2 % Obé sité 12,4 % Obé sité modé ré e 11,6 % Obé sité massive Obé sité et surpoids : 41,6 % 60%60% 24%24% 3%3%USAUSA Source: Trust for America's Health 2005 Enquête ObEpi 2006
  • 6. 1997 : 8,2 % 2000 : 9,6 % 2003 : 11,3 % 2006 : 12,4 % + 17% + 17,7 % Progression de l'obé sité depuisProgression de l'obé sité depuis 19971997 Augmentation moyenne relative de l’obésité par an = + 5,7 % + 9,7% Enquête ObEpi 2006
  • 7. Evolution du tour de taille depuis 1997Evolution du tour de taille depuis 1997 2,4 cm en 9 ans Hommes 1997 90,5 cm 2000 91,7 cm 2003 92,5 cm 2006 92,9 cm + 1,2 cm + 0,8 cm + 0,4 cm Femme s79,2 cm 81,1 cm 82,3 cm 83,7 cm + 1,9 cm + 1,2 cm + 1,4 cm 4,5 cm en 9 ans Enquête ObEpi 2006
  • 8. La ré sistance à l’insuline :La ré sistance à l’insuline : dé finition et é valuationdé finition et é valuation • Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insulineDé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline  soit ré ponse biologique normale requé rant une quantitésoit ré ponse biologique normale requé rant une quantité d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper-d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper- insulinisme).insulinisme).  soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné miesoit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie (intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies(intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies é levé es).é levé es). • Situation fré quente :Situation fré quente :  syndrome mé tabolique, obé sité androsyndrome mé tabolique, obé sité androï de, diabè te deï de, diabè te de type 2type 2 • Elle est dé tecté e par :Elle est dé tecté e par :  Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (siHyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si normoglycé mie ou intolé rance au glucose)normoglycé mie ou intolé rance au glucose) • Elle est mesuré e rarement par les mé thodes deElle est mesuré e rarement par les mé thodes de ré fé rence:ré fé rence:  Clamp euglycé mique hyperinsuliniqueClamp euglycé mique hyperinsulinique
  • 9. EvaluationEvaluation Formules simples mais grossiè resFormules simples mais grossiè res • Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements àFormules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à jeunjeun • Homeostasis Model Assessment of Insulin ResistanceHomeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMAHOMA:: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 ré sistance à l’insuline si > 3ré sistance à l’insuline si > 3 • Quantitative Insulin Check IndexQuantitative Insulin Check Index QUICKIQUICKI:: 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromisHGPO : Bon compromis • Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vementsFormules mathé matiques basé es sur les pré lè vements de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps dede glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) • Formule de Belfiore :Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] • Bien corré lé e au clampBien corré lé e au clamp
  • 10. Sté atose non alcoolique (NAFLD)Sté atose non alcoolique (NAFLD) Dé finitionDé finition • Stéatose hépatique :Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaireaccumulation intrahépatocytaire de triglycéridesde triglycérides • Stéato-hépatite Non AlcooliqueStéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions(NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoirenécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas)(10 à 20 % des cas) • 1ère cause: obésité1ère cause: obésité • Elément du syndrome d’insulino-Elément du syndrome d’insulino- résistancerésistance Marchesini Hepatology 2003
  • 11. Prévalence dans la population générale: USPrévalence dans la population générale: US Stéatose: 46% NASH: 12% Cirrhose: 3% Williams CD et al, Gastroenterology 2011
  • 13. PlanPlan • Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD • FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C • Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2 • Facteurs mé taboliques et traitement antiviralFacteurs mé taboliques et traitement antiviral
  • 14. Le surpoids est facteur de risque deLe surpoids est facteur de risque de fibrosefibrose 22 23 24 25 26 27 28 29 Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4 BMIBMI FibroseFibrose Hourigan et al. Hepatology 2001
  • 15. Le diabè te est un facteur de risque deLe diabè te est un facteur de risque de fibrosefibrose Normal glycemiaHigh glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003
  • 16. 2.22.2 2.62.6 3.23.2 4.54.5 0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9) Moucari R et al. EASL 2007 6 5 4 3 2 HOMA-IR(moy±DS) p<0.001 F0-F1 F2 F3 F4 Fibrose (Metavir) La sé vé rité de la fibrose estLa sé vé rité de la fibrose est corré lé e au degrécorré lé e au degré d’insulinoré sistanced’insulinoré sistance N = 600 VHCN = 600 VHC
  • 17. Impact du diabè te de type 2 sur le risque deImpact du diabè te de type 2 sur le risque de survenue du carcinome hé patocellulaire au courssurvenue du carcinome hé patocellulaire au cours de l’hé patite Cde l’hé patite C Arase Y et al. Hepatology 2013 4302 patient VHC traités par interféron Le diabète était un facteur de risque indépendant du stade de fibrose (OR=1,7)
  • 18. La sté atose: 2 types dans l’hé patiteLa sté atose: 2 types dans l’hé patite CC SurpoidsSurpoids Genotype 3Genotype 3StéatoseStéatose Alcool Sté atose mé tabolique Insulinoré sistance DiabèteDiabète Sté atose virale (viré mie) HCVHCV Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
  • 19. La sté atose est associé e de faç onLa sté atose est associé e de faç on indé pendante à la fibroseindé pendante à la fibrose Hourrigan et al, Hepatology 1999 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Fartoux et al, Gut 2005 Monto et al, Hepatology 2002 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Massard et al, J Hepatol 2006
  • 20. Fartoux et al. Hepatology 2005 10-30% 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois > 30% < 5% 5-10% Probabilitédeprogressionde fibroseentre2biopsiesdufoie - n=135 hépatites minimes (≤A1F1) - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 La sté atose est un facteurLa sté atose est un facteur de progression de la fibrosede progression de la fibrose Stéatose
  • 21. NASH et fibroseNASH et fibrose 0 10 20 30 40 50 60 Non sté atose Sté atose pure NA SH %patientsF3-F4 Bedossa et al. Hepatology 2007 278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement
  • 22. 00 0.10.1 0.20.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 ProgressionrateoffibrosisProgressionrateoffibrosis < 20g< 20g > 20g> 20g < 20g< 20g > 20g> 20g ** SteatosisSteatosis Steatosis>Steatosis> AlcoholAlcohol Sté atose + consommation d’alcoolSté atose + consommation d’alcool chez le patient VHCchez le patient VHC Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
  • 23. • Recherche d’une insulinoré sistance chez le patientRecherche d’une insulinoré sistance chez le patient VHC:VHC:  É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDLÉ lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL  HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPOHOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO  Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBHPBH • Correction des facteurs de risque mé taboliqueCorrection des facteurs de risque mé tabolique  Ré gime + exerciceRé gime + exercice  Equilibre du diabè teEquilibre du diabè te En pratiqueEn pratique
  • 24. PlanPlan • Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD • FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C • Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2 • Facteurs mé taboliques et traitement antiviralFacteurs mé taboliques et traitement antiviral
  • 25. Lee M-H et al, J Infect Dis 2012;206:469–477 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 19.8% 12.2% 11.0% Etude de cohorte REVEAL 23 820 adultes, Taiwan, 1 095 sérologie positive; 69,4 % ARN VHC détectable 20 Sérologie positive et ARN détectable Sérologie négative Sérologie positive et ARN indétectable 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 12.8% 1.6% 0.7% Mortalitécumulative(%) p<0.001 en comparant 3 groupes p<0.001 en comparant ARN positif vs ARN indétectable Hépatique Mortalitécumulative(%) p<0.001 en comparant 3 groupes p<0.001 en comparant ARN positif vs ARN indétectable Extra-hépatique Cardio-vasculaire, rénale, cancer Suivi (années) Suivi (années) augmenteaugmente la mortalité hé patique et extra-la mortalité hé patique et extra- hé patiquehé patique
  • 26. Hill AM, Royaume Uni, AASLD 2014, Abs. 44 Effets de la RVS sur le dé cè s/toute causeEffets de la RVS sur le dé cè s/toute cause :: mé ta-analyse de 34 563 patientsmé ta-analyse de 34 563 patients Mono-infectés 10 études -90 -80 -30 -20 -10 Réductiondurisquededécès% -70 -60 -50 -40 -71 -62 Cirrhoses mono-infectés 3 études -73 -84 Co-infectés VIH VHC 2 études -75 -73 Univarié Multivarié 0
  • 27. VHC Inflammation chronique Progression fibroseMaladies cardiovasculaires Système nerveux central Cirrhose CHC Insulinorésistance Diabète type 2 Auto-immunité Lympho-prolifération Complications hé patiques etComplications hé patiques et extra-hé patiques de l’infectionextra-hé patiques de l’infection VHCVHC
  • 28. 170 millions170 millions HCV +HCV + 150 millions150 millions Diabète type 2Diabète type 2 Hé patite C et diabè teHé patite C et diabè te
  • 29. Pré valence du diabè te dansPré valence du diabè te dans l’hé patite Cl’hé patite C NN Population é tudié ePopulation é tudié e VHCVHC Contrô lesContrô les AllisonAllison 100100 cirrhosescirrhoses 50%50% 9%9% GrimberGrimber tt 304304 hé patopathieshé patopathies 24%24% 9%9% MasonMason 11171117 hé patites viraleshé patites virales 21%21% 12%12% CaroniaCaronia 12321232 cirrhoses viralescirrhoses virales 23,6%23,6% 9,4%9,4%
  • 30. Pré valence de l’infection VHC dans lePré valence de l’infection VHC dans le diabè tediabè te NN PopulationPopulation é tudié eé tudié e Diabè tiquesDiabè tiques Contrô lesContrô les MasonMason 594 diabè te594 diabè te 377 thyroide377 thyroide 4,2%4,2% 1,6%1,6% OkanOkan 692 diabè te692 diabè te 1014 don sang1014 don sang 7,5%7,5% 0,1%0,1% SangiorgioSangiorgio 1514 diabè te1514 diabè te 7,6%7,6% -- SimoSimo 176 diabè te176 diabè te 6172 don sang6172 don sang 11,5%11,5% 2,5%2,5%
  • 31. Infection VHC et risque de survenue duInfection VHC et risque de survenue du diabè tediabè te Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14) White DL et al, J Hepatol 2008
  • 32. Infection VHC et risque de survenue duInfection VHC et risque de survenue du diabè te (té moins VHB)diabè te (té moins VHB) Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8) White DL et al, J Hepatol 2008
  • 33. Degré insulinorésistance: HCVDegré insulinorésistance: HCV versusversus HBVHBV (Appariés:(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose) 0 10 20 30 40 HBV n=80 HCV n=240 5 % 35 % HOMA-IR>3(%)HOMA-IR>3(%) P < 0.001P < 0.001 Moucari et al. Gastroenterology 2008 462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%
  • 34. Insulinoré sistance chez les sourisInsulinoré sistance chez les souris transgeniques exprimant la proté ine core dutransgeniques exprimant la proté ine core du virus Cvirus C Shintani et al. Gastroenterology 2004 Insulin tolerance test Role du TNF-α
  • 35. 0 0,5 1 1,5 2 MeanSerumHCVRNA(10MeanSerumHCVRNA(1066 IU/ml)IU/ml) 0.940 1.350 1.98 HOMA-IR < 2HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 42 < HOMA-IR < 4 HOMA-IRHOMA-IR ≥ 4≥ 4 Le degré d’insulinorésistance dépend de laLe degré d’insulinorésistance dépend de la charge viralecharge virale P = 0.007P = 0.007 IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) 145 Patients: BMI < 25 kg/m145 Patients: BMI < 25 kg/m22 & Fibrosis (F0-F1)& Fibrosis (F0-F1) Moucari et al. Gastroenterology 2008
  • 36. L’éradication du VHC amélioreL’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilitél’insulinosensibilité 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 0 6 12 18 SV R R R NR HOMA Month Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005 PegIFN+Riba
  • 37. Charge virale et HOMA chez lesCharge virale et HOMA chez les patients traité s par AVDpatients traité s par AVD Moucari R et al. Gut 2012
  • 38. 2842 HCV patients treated with IFN±Riba Araze Y, Hepatology 2009 La réponse virologique soutenueLa réponse virologique soutenue diminue l’incidence du diabète de type 2diminue l’incidence du diabète de type 2
  • 39. Impact du traitement antiviral sur lesImpact du traitement antiviral sur les complications lié es au diabè te chez lescomplications lié es au diabè te chez les patients VHCpatients VHC Infarctus cerebralAccident coronarien Insuffisance rénale terminale Hsu YC et al. Hepatology 2014; 59:1293-1302
  • 40. Le risque de diabè te chez les patientsLe risque de diabè te chez les patients VHC est lié aux anomalies des testsVHC est lié aux anomalies des tests hé patiqueshé patiques 15128 sujets adultes américains: HCV- vs HCV+/RNA- vs RNA+ Ruhl CE et al. Hepatology 2014; 60:1139
  • 41. PlanPlan • Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD • FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C • Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2 • Facteurs mé taboliques et traitement antiviralFacteurs mé taboliques et traitement antiviral
  • 42. Bithé rapie pé gylé eBithé rapie pé gylé e Impact du HOMA sur la RVS: Mé ta-Impact du HOMA sur la RVS: Mé ta- analyseanalyse Deltenre et al. J Hepatol 2011 - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)
  • 43. Combinaison d’AVD sans IFNCombinaison d’AVD sans IFN Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014 Absence of Cirrhosis Cirrhosis 179/179 32/33 178/178 33/33 181/182 31/32 179/179 36/36 SVR12(%) 12 Weeks 24 Weeks LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBVLDV/SOF LDV/SOF
  • 44.
  • 45. SVR12(%) 301 301 210 210 33 33 26 26 32 32 3D ± RBV in GT1-Infected Patients Without3D ± RBV in GT1-Infected Patients Without Cirrhosis: Pooled Efficacy AnalysisCirrhosis: Pooled Efficacy Analysis Everson GT,Everson GT, et al. Hepatologyet al. Hepatology 2014; 60(Suppl):239‒2014; 60(Suppl):239‒ 240A;240A; Colombo M,Colombo M, et al. Hepatologyet al. Hepatology 2014; 60(Suppl):1131A.2014; 60(Suppl):1131A. SVR12(%) 569 593 403 420 47 50 36 36 83 87 GT1a-infected, non-cirrhotic patients SAPPHIRE-I, -II, PEARL-IV GT1b-infected, non-cirrhotic patients SAPPHIRE-I, -II, PEARL-II, -III Overall Naive Relapse Prior partial Prior nullOverall Naive Relapse Prior partial Prior null 3 D 3D + RBV
  • 46. Baseline Factors Associated withBaseline Factors Associated with Response to 3D ± RBVResponse to 3D ± RBV • All HCV GT1b-infected non-cirrhotic patients treated withAll HCV GT1b-infected non-cirrhotic patients treated with 3D alone achieved an SVR12 across the Phase 33D alone achieved an SVR12 across the Phase 3 program. Therefore, no baseline predictors of responseprogram. Therefore, no baseline predictors of response were identifiedwere identified • In HCV GT1a-infected non-cirrhotic patients, logisticIn HCV GT1a-infected non-cirrhotic patients, logistic regression demonstrated baseline BMI and treatmentregression demonstrated baseline BMI and treatment regimen as statistically significant predictors ofregimen as statistically significant predictors of nonresponsenonresponse Everson GT,Everson GT, et al. Hepatologyet al. Hepatology 2014;2014; 60(Suppl):239 240A;‒60(Suppl):239 240A;‒ Colombo M,Colombo M, et al. Hepatologyet al. Hepatology 2014;2014; 60(Suppl):1131A.60(Suppl):1131A. IDU = intravenousIDU = intravenous drug use.drug use. Variable* p-value Baseline BMI 0.005 Regimen (3D + RBV vs 3D) 0.007 * In addition to the significant factors, the logistic regression also adjusted for age, sex, race, IL28B genotype, ethnicity, region, BMI, HCV RNA, prior PegIFN/RBV treatment response (null vs not), history of IDU, diabetes, and depression/bipolar disorder
  • 47. Risque de cirrhose et de dé cè sRisque de cirrhose et de dé cè s dans une cohorte Allemandedans une cohorte Allemande • Overall survivalOverall survival was significantlywas significantly enhanced afterenhanced after SVR, comparedSVR, compared to treatment-to treatment- naï ve patientsnaï ve patients or non-SVRor non-SVR (p=0.027)(p=0.027) • IndependentIndependent factorsfactors associated withassociated with cirrhosiscirrhosis  No response toNo response to treatmenttreatment  NoNo spontaneousspontaneous recoveryrecovery  BMI >25 kg/mBMI >25 kg/m22 (RR: 1.125)(RR: 1.125) Wiese M et al,Wiese M et al, HepatologyHepatology 2014 ;59:49–57.2014 ;59:49–57. Fibrosis F3 Cirrhosis Death 1.9 1.1 2.5 0.7 3.3 9.3 14.2 6.0 15.3 4.2 4.8 6.6 0.7 3.8 0 4 8 12 16 Overall cohort Spontaneous recovery Treatment naï ve SVR Non SVR (%) German HCV (1b)-contaminated anti-D cohort: Clinical outcome after 35 yrs follow-up
  • 48. Risque de CHC chez les non cirrhotiquesRisque de CHC chez les non cirrhotiques aprè s é radication du VHCaprè s é radication du VHC Huang CF et al. J Hepatol 2014 642 patients RVS suivis 53 mois: 86 cirrhotiques, 556 non cirrhotique Facteurs prédictifs CHC chez non cirrhotique: âge, diabè te type 2, GGT, APRI 22,6 % à 5 ans 3,2 % à 5 ans
  • 49. ANRS CO12 CirVir EASL 2015 Risque de CHC en fonction de la RVS etRisque de CHC en fonction de la RVS et du syndrome mé tabolique chez ledu syndrome mé tabolique chez le cirrhotiquecirrhotique
  • 50. Take Home Message (1)Take Home Message (1) • Les facteurs mé taboliques, en particulier leLes facteurs mé taboliques, en particulier le diabè te de type 2, favorisent la progression dediabè te de type 2, favorisent la progression de la fibrose et la survenue du CHC chez lesla fibrose et la survenue du CHC chez les patients atteints d’hé patite C, voire aprè spatients atteints d’hé patite C, voire aprè s é radication du VHC.é radication du VHC. • Leur pré sence justifie une surveillanceLeur pré sence justifie une surveillance rapproché e des patients et doit faire discuterrapproché e des patients et doit faire discuter l’indication du traitement anti viral quelque soitl’indication du traitement anti viral quelque soit le degré de fibrose.le degré de fibrose. • Les donné es cliniques et expé rimentalesLes donné es cliniques et expé rimentales suggè rent que le VHC est diabè togè ne. L’impactsuggè rent que le VHC est diabè togè ne. L’impact du traitement antiviral sur le diabè te n’est pasdu traitement antiviral sur le diabè te n’est pas é tabli.é tabli.
  • 51. Take Home Message (2)Take Home Message (2) • Les facteurs mé taboliques ont peu ou pasLes facteurs mé taboliques ont peu ou pas d’influence sur l’efficacité des traitements sansd’influence sur l’efficacité des traitements sans interfé ron.interfé ron. • Chez les patients en RVS, la persistance deChez les patients en RVS, la persistance de facteurs mé taboliques est associé e à un risquefacteurs mé taboliques est associé e à un risque de progression de la maladie hé patique etde progression de la maladie hé patique et justifie une surveillance rapproché e, enjustifie une surveillance rapproché e, en particulier chez ceux ayant une fibroseparticulier chez ceux ayant une fibrose extensive.extensive. • Les facteurs mé taboliques doivent être prise enLes facteurs mé taboliques doivent être prise en charge à tous les stades de la maladie : rè glescharge à tous les stades de la maladie : rè gles hygié no-dié té tiques, é quilibre du diabè te,hygié no-dié té tiques, é quilibre du diabè te, correction d’une hyperlipé mie.correction d’une hyperlipé mie.

Notes de l'éditeur

  1. © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party. Cumulative development rate of HCC based on the difference of (A) TAI, (B) sex, (C) diabetic state, and (D) mean HbA1c level during follow‐up in T2DM patients.
  2. A number of cross sectional studies have shown that steatosis was associated with more severe fibrosis in chronic hepatitis C, independently from other risk factors.
  3. Cette méta-analyse portant sur 34 563 patients a étudié l’impact de la RVS après un suivi moyen de 5 ans sur la mortalité, le risque de CHC, de transplantation hépatique ainsi que le taux de réinfection VHC. La RVS est associée à une diminution de 62-84 % de mortalité toute cause confondue, une réduction de 90 % du risque de transplantation hépatique, une réduction de 68-79 % du risque de CHC. Il est à noter un taux important de réinfection du VHC chez les co-infectés VIH VHC ainsi que chez les usagers de drogues ou les sujets incarcérés.
  4. The efficacy of the OBV/PTV/r + DSV regimen, with or without ribavirin, was evaluated in HCV GT1a-infected patients and GT1b-infected patients without cirrhosis across Phase 3 clinical studies; SAPPHIRE-I and -II and PEARL-II, -III and -IV. SVR12 rates were pooled across the trials for patients receiving at least one dose of OBV/PTV/r + DSV or OBV/PTV/r + DSV + RBV. The recommended regimen for HCV GT1a-infected, non-cirrhotic patients is OBV/PTV/r + DSV + RBV for 12 weeks. Overall, 593 patients with HCV GT1a infection received OBV/PTV/r + DSV + RBV, and 96.0% achieved an SVR12. SVR12 rates were consistently high irrespective of prior treatment history (94.0‒100%). The recommended regimen for HCV GT1b-infected, non-cirrhotic patients is OBV/PTV/r + DSV alone for 12 weeks. Overall, 301 patients with HCV GT1b infection received OBV/PTV/r + DSV, all of which achieved an SVR12. Note: The published SVR rates reflect the data that were available at the time of the reporting of the primary end-point 12 weeks after the end of treatment (SVR12). Any patient with a documented HCV RNA value of &amp;lt;25 IU/mL in the SVR12 time-window was judged to have achieved an SVR12, while any patient with an HCV RNA value of ≥25 IU/mL was judged not to have achieved an SVR12. Any patient with no HCV RNA value in the SVR12 time-window was considered not to have achieved an SVR12 and was reported as lost-to-follow-up in the publications. After the SVR12 time-window, patients underwent continued monitoring up to 48 weeks after the end of treatment. If a patient had a no SVR12 value in the SVR12 time-window and subsequently the next HCV RNA value after the SVR12 time-window was unquantifiable or undetectable, then by backward imputation the missing SVR12 value was re-classified as achieving an SVR12. For this reason some rates of SVR12 have changed between the publication of the trials and subsequent reporting at AASLD. References: Everson GT, et al. Hepatology 2014;60(Suppl):239‒240A;Colombo M, et al. Hepatology 2014;60(Suppl):1131A.
  5. No baseline predictors of response were identified in HCV GT1b-infected non-cirrhotic patients treated with OBV/PTV/r + DSV alone, as all patients achieved an SVR12 across the Phase 3 program. Logistic regression was conducted to evaluate predictors of not achieving an SVR12 in GT1a-infected patients without cirrhosis. In this analyses, patients from both treatment groups (OBV/PTV/r + DSV and OBV/PTV/r + DSV + RBV) were pooled and the logistic regression adjusted for the following factors: age, sex, race, IL28B genotype, ethnicity, region, BMI, HCV RNA, prior PegIFN/RBV treatment response (null vs not), treatment regimen (OBV/PTV/r + DSV vs OBV/PTV/r + DSV + RBV), history of IDU, diabetes, and depression/bipolar disorder. Two of the listed variables were shown to be statistically significant predictors of nonresponse; baseline BMI (Odds ratio 0.90, 95% confidence intervals 0.84‒0.97; p=0.005) and treatment regimen (OBV/PTV/r + DSV + RBV vs OBV/PTV/r + DSV; p=0.007). References: Everson GT, et al. Hepatology 2014;60(Suppl):239‒240A; Colombo M, et al. Hepatology 2014;60(Suppl):1131A.
  6. © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party. Cumulative development rate of HCC based on the difference of (A) TAI, (B) sex, (C) diabetic state, and (D) mean HbA1c level during follow‐up in T2DM patients.