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PLACE DU RITUXIMAB DANS LE TRAITEMENT
DES VASCULARITES À ANCA
9 septembre 2014
Lynda CHEDDANI
Rituximab vascularites-c3a0-anca-pdf
VASCULARITE A ANCA: 2 PHASES DE TRAITEMENT
REMISSION
CONSOLIDER LA REMISSION
LIMITER LES RECHUTES
CYCLOPHOSPHAMIDE IV: 6 injections
0,6g/m² J1 J15 J29
Puis 0,7mg/m² tous les 21 jours (3 bolus)
Si Cl < 30mL/mn ou âge ≥ 65 ans : 500mg
AZATHIOPRINE OU METHOTREXATE OU MMF
Pendant 18 mois
À débuter entre 2 et 4 semaines après le dernier bolus de CYCP
1 à 3 BOLUS SOLUMEDROL
Puis CORTICOTHERAPIE 1mg/kg/j
schéma de décroissance progressive
TRAITEMENT D’ INDUCTION
TRAITEMENT D’ ENTRETIEN
RITUXIMAB = AC MONOCLONAL ANTI CD20
CD20 molécule de surface
SPECIFIQUE du LYMPHOCYTE B
Ne concerne:
Ni les cellules hématopoiétiques
Ni les plasmocytes
(persistance potentiel de défense anti infectieuse)
CD20+
Cellule souche PRO B PRE B B Immature B Mature B Activée B Mémoire Plasmocyte
RITUXIMAB: 3 MECANISMES D’ACTIONS CONNUS
Induction APOPTOSE Lymphocyte B
Cytotoxicité dépendante complément
Liaison C1q
COMPLEXE ATTAQUE MEMBRANAIRE
Cytotoxicité cellulaire Ac Dpte
= ADCC
Destruction Lymphocyte B
via Macrophages ou cellules NK
Rituximab vascularites-c3a0-anca-pdf
OBJECTIF PRINCIPAL:
Evaluer EFFICACITE et TOLERANCE (EI sévères)
Du RITUXIMAB en traitement d’ INDUCTION
Des vascularites sévères associées aux ANCA nouvellement diagnostiquées
en comparaison au traitement de référence, le CYCLOPHOSPHAMIDE
RITUXVAS
Juin 2006- Juin 2007
RANDOMISEE 3:1
44 patients
1) Vascularite à ANCA nouvellement diagnostiquée
2) ANCA Positifs
3) Atteinte rénale prouvée :
PB: GN nécrosante,
cylindres hématiques,
hématurie > 30/mm3
RITUXVAS
SCHEMA DE L’ETUDE RITUXVAS
ENTRETIEN
AZATHIOPRINE
2mg/kg, <200mg
Critère Principal de Jugement:
Nombre de rémissions soutenues à M12
Taux d’EI sévères à M12, dont décès et néoplasies
Rémission: BVAS = 0 pdt 2 mois
Rémission soutenue: BVAS = 0 pdt ≥ 6 mois
Rechute: BVAS ≥ 1
Critères Secondaires de Jugement:
1) EFFICACITE
1) Taux de réponse à 6 semaines
2) Nombre de rémissions à 6 mois
3) Variation du DFG
4) Variation SF-36 et VDI
2) SECURITE
1) Evénements indésirables sévères à 6 semaines et 6 mois
2) Décès
3) Dose cumulée de CTC
4) Dose cumulée de Cyclosphosphamide
RITUXVAS
DEFINITIONS
REMISSION
RECHUTE
PROGRESSION
À S6
BVAS = 0 pendant 2 mois
BVAS ≥ 1
Persistance protéinurie et hématurie
sans amélioration DFG
Et/ Ou
Persistance critère majeur non rénal
REMISSION SOUTENUE BVAS = 0 pendant ≥ 6 mois
RITUXVAS
RITUXVAS
Rémission (BVAS= 0)
Evénements Indésirables
RITUXVAS
CONCLUSION:
1) Pas de supériorité RITUXIMAB (+ CYCP) vs au CYCLOPHOSPHAMIDE
en traitement d’induction des vascularites à ANCA sévères
Taux de rémission similaires avec les deux schémas thérapeutiques
2) Pas de réduction des Evènements Indésirables Sévères précoces
par le RITUXIMAB vs CYCLOPHOSPHAMIDE
RITUXVAS
RAVE
OBJECTIF PRINCIPAL:
Essai de non infériorité comparant RITUXIMAB à l’ENDOXAN journalier
Pour l’induction de rémission des formes sévères de vascularites à ANCA
30 Déc 2004 – 30 juin 2008
197 Patients
MULTICENTRIQUE (9 centres)
RANDOMISEE 1:1
DOUBLE AVEUGLE, DOUBLE PLACEBO
ETUDE DE NON INFERIORITE
Maladie de Wegener ou Polyangéite microscopique
(Nouvellement diagnostiquées ou en rechute)
ET Manifestations sévères de la maladie
ET BVAS ≥ 3
Sd Churg and Strauss
Hémorragies alvéolaires sévères sous ventilation mécanique
Insuffisances rénales sévères (Créatininémie >354µmol/L)
Traitement antérieur par Rituximab
RAVE
SCHEMA DE L’ETUDE RAVE
18 mois
Critère Principal de Jugement:
Rémission avec BVAS = 0 en absence de corticothérapie à M6
Critères Secondaires de Jugement:
1) Taux de progression de la maladie (Augmentation BVAS ≥ 1)
2) Echecs précoces de traitement (Baisse BVAS <1, ou nvlle manifestation)
3) Effets indésirables
RAVE
FLOW CHARTS RAVE
RTX + CTC non Inférieur à CYCP + CTC
Supériorité non prouvée: p = 0,09
REMISSION A 6 MOIS SANS CTC
1:1
p= 0,01
EFFETS INDESIRABLES
ANALYSES DE SOUS GROUPES
RTX + CTC Supérieur à CYCP + CTC
Chez les patients en rechute
/! Analyses de sous groupes /!
RAVE
CONCLUSION:
1) RITUXIMAB + CTC non inférieur au CYCLOPHOSPHAMIDE + CTC
Dans le traitement d’INDUCTION des vascularites sévères associées aux ANCA
2) Le RITUXIMAB semblerait supérieur au CYCLOPHOSPHAMIDE
Pour induire les rémissions des vascularites sévères associées aux ANCA en RECHUTE
(analyse de sous groupes)
Rituximab vascularites-c3a0-anca-pdf
OBJECTIF PRINCIPAL:
Evaluer EFFICACITE et TOLERANCE du RITUXIMAB (+ CTC) en traitement des
RECHUTES SEVERES des Vascularites associées aux ANCA
en comparaison au traitement de référence
CYCLOPHOSPHAMIDE (+ CTC) relayé par un traitement d’entretien par AZATHIOPRINE
26 Patients
MULTICENTRIQUE
RANDOMISEE 1:1
DOUBLE AVEUGLE, DOUBLE PLACEBO
INCLUSION RAVE:
Maladie de Wegener ou Polyangéite microscopique
(Nouvellement diagnostiquées ou en rechute)
ET Manifestations sévères de la maladie
ET BVAS ≥ 3 ou 1 critère majeur
+
Rechute sévère entre 6 et 18 mois
BVAS > 3
OU 1 critère majeur
OU considérée sévère par l’investigateur
Rechute sévère < 6 mois (changement bras traitement)
Sd Churg and Strauss
SCHEMA DE L’ETUDE RAVE
18 mois
SCHEMA DE L’ETUDE RAVE
EVALUATION DU RITUXIMAB EN TRAITEMENT DES RECHUTES SEVERES
PERSISTANCE DE L’AVEUGLE VIS-À-VIS DU TRAITEMENT INITIAL
Critère Principal de Jugement:
Rémission complète : BVAS = 0 avec dose Prednisone = 0
Critères Secondaires de Jugement:
1) Rémission (BVAS = 0)
2) Réponse complète (BVAS = 0 avec dose Prednisone ≤ 10mg/j)
3) Nombre de rechutes (augmentation BVAS ≥ 1 point)
(Rechutes sévères : BVAS ≥ 3 ou un nouveau critère majeur)
RITUXIMAB CYCLOPHOSPHAMIDE RTX & CYCP
RAVE 99 patients 98 patients 197 patients
Rechutes sévères
M6-M18 traitées
15/99
(15%)
11/98
(11%)
26/197
(13%)
Rémissions
(BVAS=0)
13/15
(87%)
10/11
(91%)
23/26
(88%)
Réponse complète
BVAS=0 et CTC ≤ 10
10/15
(65%)
9/11
(82%)
19/26
(62%)
Rémission complète
BVAS=0 et CTC=0
6/15
(40%)
7/11
(64%)
13/26
(50%)
Rechutes limitées 3/15
(20%)
1/11
(9%)
4/26
(15%)
Rechutes sévères 0/15
(0%)
2/11
(18%)
2/26
(8%)
EVALUATION DU RITUXIMAB EN TRAITEMENT DES RECHUTES SEVERES
EFFETS INDESIRABLES
RITUXIMAB
INITIAL
RITUXIMAB
2ème LIGNE
p
Effets Indésirables
M6
24,1 EI
Par patient année
8,4 EI
Par patient année
p< 0,001
Effets Indésirables
M18
11,8 EI
par patient année
4,7 EI
Par patient année
p< 0,001
1 cas de leucopénie
Pas de neutropénie sévère
13 infections dont 10 Infections ORL
Significativement moins d’EI
Après Retraitement par RITUXIMAB
CONCLUSION:
RITUXIMAB + CTC semble efficace et sûr
En traitement des RECHUTES SEVERES
des Vascularites associées aux ANCA
88% de rémission / 50% de rémission complète
Quelle que soit la stratégie thérapeutique d’induction
Rituximab vascularites-c3a0-anca-pdf
Étude MONOCENTRIQUE, BOSTON
RETROSPECTIVE (Avril 2006 à Mars 2013)
Évaluer EFFICACITE et TOLERANCE du RITUXIMAB
en traitement d’entretien des vascularites à ANCA
Injections planifiées / 4 mois sur 2 ans
172 patients
Avril 2006 – Mars 2013
Vascularite à ANCA (AAV)
ANCA Positifs en ELISA (MPO ou PR3)
+ Arguments Clinico Biologiques pour GPA ou MPO ou autre vascularite
RECHUTE avec BVAS ≥ 3
Après rémission obtenue par le traitement d’induction
(BVAS = 0 avec CTC < 10mg/j)
ENTRETIEN d’emblée par RITUXIMAB
Rémission Partielle ou Complète (BVAS ≤ 2) après induction
INDUCTION PAR RITUXIMAB ?
OUI
RITUXIMAB
Entretien
1 injection / 4 mois
( ~ 1 gramme)
NON
RITUXIMAB
Rattrapage puis entretien
2 inj. espacées de 2 semaines
Puis
1 injection /4 mois
( ~ 1 gramme )
Fréquence TRIMESTRIELLE
si repopulation lymphocytaire B avant les 4 mois
Prémédication:
100 mg Hydrocortisone IV, anti histaminique, anti pyrétique
PROTOCOLE RITUXIMAB
AUTRE IMMUNOSUPPRESSEURS ?
MAJORATION CTC
Poursuite Rituximab
Sevrage CTC en 2-4 mois
RECHUTE SOUS TRAITEMENT D’ENTRETIEN
AJOUT RITUXIMAB
Poursuite autre traitement IS
Autre traitement d’entretien:
METHOTREXATE, CELLCEPT, IMUREL
RITUXIMAB
DEFINITIONS
REMISSION COMPLETE
RECHUTE MINEURE
RECHUTE MAJEURE
BVAS = 0
BVAS = 2
après rémission complète
BVAS ≥ 3
EFFET INDESIRABLE SEVERE HOSPITALISATION ou DECES
RESULTATS
172 patients traités en Entretien par Rituximab
ANCA
Titre des ANCA significativement plus faible au cours du suivi p/r J0-J90
p < 0,05
Persistance positivité ANCA malgré déplétion lymphocytaire B
50% ANCA anti MPO
25% ANCA anti PR3
RECHUTES
41 Rechutes chez 35 patients (20% patients)
(1 patients : 4 rechutes, 3 patients : 2 rechutes)
Médiane rémission: 2,1 ans
Tous les patients ont obtenu une rémission complète (BVAS=0)
RECHUTE
BVAS ≥ 2 :
RECHUTE MINEURE
BVAS = 2
n=32
CTC courte durée ; Pas de récidive de rechute
RECHUTE MAJEURE
BVAS ≥ 3
n=9 (5% patients)
Souvent lors tentative de sevrage autre IS
Rémission obtenue pr ts les patients
Pas de différence significative selon traitement d’induction
Bonne tolérance globale INFECTIONS
25 infections sévères dont 9 pulmonaires
NEUTROPENIE
17 neutropénies (< 1000 PNN/mm3)
- 4 spontanément résolutives
- 13 nécessitant G – CSF
4 Neutropénies fébriles
Évolution favorable ; Pas d’interruption Rituximab
HYPOGAMMAGLOBULINEMIE
17 cas (IgG < 400 mg/dL) = 10% cohorte
9 Interruptions Rituximab
Aucune rechute
6 infectés dont 3 neutropénies fébriles
TOLERANCE
CANCERS
1 cancer bronchopulmonaire, 1 hémopathie
HEPATITES:
3/5 ac anti Hbc + traités Anti viral
Aucune réactivation VHB
FERTILITE
6 grossesses, 1 FCS
1 infertilité (Femme 39 ans)
Interruption Rituximab, poursuite CTC, Imurel
SURVIE
10 Décès
Dans le groupe Vascularite ANCA
Pas de différence significative risque de décès
- Selon sexe
- Selon Sérotype ANCA
FDR Mortalité groupe vascularite ANCA:
Age > 80 ans
HR = 9,2 IC95% [2,41; 33,79], p= 0,001
Pas de différence significative SURVIE
Vascularite ANCA sous Rituximab / pop. Gale
p = 0,94
RITUXIMAB EFFICACE et SÛR
En traitement d’entretien des vascularites à ANCA
Selon Schéma planifié 1 injection / 4mois, pendant 2 ans
Ré injection selon taux LB ?
MAIN RITSAN 2
OBJECTIF PRINCIPAL:
Évaluer l’EFFICACITE du RITUXIMAB dans le maintien en rémission
des patients atteints de vascularites systémiques associées aux ANCA
après une 1ère poussée ou une rechute
OBJECTIFS SECONDAIRES:
 Évaluer la TOLERANCE du RITUXIMAB,
et la comparer à celle du traitement de référence l’AZATHIOPRINE
 Évaluer la VALEUR PREDICTIVE
de la REAPPARITION des ANCA et/ou de la REASCENSION LBCD19+
dans la survenue des rechutes
PROSPECTIVE
MULTICENTRIQUE INTERNATIONALE
CONTROLEE, RANDOMISEE
2/3 nouveaux patients
1/3 rechuteurs
1) 18 à 75 ans au diagnostic
2) Vascularite à ANCA *
(Formes rénales limitées, GW, PAM)
+/- ANCA et/ou histologie
3) Rémission après ttt Induction
ou rechute CTC + ≥ 1 IS SAUF Ritux ou Anti TNF
3) Délai ≥ 1 mois entre randomisation et fin ttt IS
4) Consentement
1) Sd Churg and Strauss
2) Vascularite secondaire, paranéoplasique ou infectieuse
3) Maladie encore active
4) Atcd de traitement par Anti CD20 ou Anti TNFa
5) Atcd réaction allergq sévère aux Ac monoclonx humains ou murins
6) Traitement concomittant par Imurel ne pouvant être interrompu
7) Grossesse, Allaitement
8) Infection VIH, VHB, VHC
9) Infection évolutive nécessitant un ttt prolongé (TB…)
- sévère déclarée ≤ 3 mois (CMV, HHV8…)
- évolutive ou récente (< 4 sem si ttt IV, <2 sem si PO)
- tissulaire profonde < 1 an
10) Pathologie pulm chronique sévère obstructive (VEMS <50%)
11) Insuffisance cardiaque stade III-IV NYHA
12) SCA récent
13) Cancer < 5 ans
14) Immunodépression sévère
[…]
A chaque visite:
Dosage Pdéral Ig
CD19
Ts les 6 mois:
EPP +/- ds Ig
si hypogammaG
ANCA / 3 mois pendant 2 ans
SCHEMA DE L’ETUDE
Critère Principal de Jugement:
Nombre de rechutes majeures à M28
Rechutes majeures:
Réapparition de manifestations cliniques et/ou biologiques témoins d’une activité
de la vascularite pouvant
mettre en jeu le pronostic vital
ou entrainer une insuffisance ou destruction d’organe
Critères Secondaires de Jugement:
1) Nombre d’Effets secondaires
2) Nombre de patients avec ANCA détectables*
3) Mortalité
4) Dose cumulée et durée de la CTC à 6 mois et 10 mois de la fin
du traitement d’entretien
RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012
AZATHIOPRINE RITUXIMAB
59 patients 58 patients
1ère poussée 47 46
Rechutes 12 12
Créatininémie 195 +/- 171,9 175,3 +/- 197,3
Interruptions
Ttt
21/59 = 35,6%
15 Rechutes majeures (25,4%)
4 EI sévères (6,7%)
7 raisons personnelles (11,8%)
6/58 = 10,3%
3 Rechutes majeures (5,2%)
1 perdu de vue
3 autres raisons
EI sévères 37 chez 30 patients
50,8%
32 chez 27 patients
50%
Décès 3 patients = 5% 0 patients
RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012
AZATHIOPRINE RITUXIMAB
Pneumopathies 4 3
Infections GI 1 3
Zona 2 1
Septicémie 1 avec DECES 0
Mycobactérie 1 1
Pneumocystose 0 1
Hépatites 3 0
Lymphopénies 1 1
Neutropénies 2 0
Anémie 2 0
Ischémie GI 1 avec DECES 0
Fièvre – Frissons 0 3
AZATHIOPRINE RITUXIMAB
Baso cellulaires 2 opérés 0
Cancer Prostate 0 1 traitement médical
Cancer Pancréas 1 avec DECES 0
ACFA 1 0
TVP 1 1
Dissection aortq 1 0
Endocardite 1 0
Diabète 4 5
Ostéonécrose 1 1
Cataracte 6 3
RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012
RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012
RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012
1) RITUXIMAB > AZATHIOPRINE
POUR LE MAINTIEN EN RÉMISSION DES VASCULARITES À ANCA
2) DOSES 500MG IV TOUS LES 6 MOIS SUFFISANTES
POUR LE MAINTIEN EN RÉMISSION
RECHUTES RARES
3) BONNE TOLÉRANCE GLOBALE DU TRAITEMENT
OBJECTIF PRINCIPAL:
Évaluer l’EFFICACITE de deux modalités d’administration du RITUXIMAB
Pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites nécrosantes
systémiques associées aux ANCA après une première poussée ou une rechute
OBJECTIFS SECONDAIRES:
 Évaluer la TOLERANCE du RITUXIMAB, selon 2 modalités d’administration
 Évaluer la VALEUR PREDICTIVE
de la REAPPARITION des ANCA et/ou de la REASCENSION LBCD19+
dans la survenue des rechutes
SCHEMA DE L’ETUDE
1ère perfusion à J0 puis tous les 3 mois jusqu’à M18 en cas de:
1) Lymphocytes CD19+ > 0/mm3
2) Et/ou réapparition des ANCA précédemment disparus
3) Ou augmentation d’au moins 2 dilutions du titre des ANCA en ELISA p/r à la
visite précédent ou la dernière perf de RTX si les ANCA n’avaient pas disparu
76 patients dans
chaque groupe
Critère Principal de Jugement:
Nombre de rechutes majeures à M34
Rechute : BVAS > 0
Rechute mineure: BVAS [0;6]
Rechute majeure: BVAS ≥ 6
Critères Secondaires de Jugement:
1) Nombre d’Effets secondaires
2) Nombre de patients avec ANCA détectables*
3) Mortalité
4) Séquelles
5) Nombre de rechutes mineures
6) Dose cumulée et durée de la CTC à M18
7) Evolution des ANCA et du taux de LB CD19+ circulants dans les
2 bras de ttt et leur corrélation avec les évts cliniques
1) 18 à 75 ans au diagnostic
2) Vascularite à ANCA *
(Formes rénales limitées, GW, PAM)
+/- ANCA et/ou histologie
3) Rémission après ttt Induction
ou rechute CTC + ≥ 1 IS ou Rituximab
4) Délai ≥ 1 mois entre randomisation et fin ttt
IS (MTX ou Endoxan), 4 à 6 mois si Ritux
5) Consentement
Rituximab vascularites-c3a0-anca-pdf
Rituximab vascularites-c3a0-anca-pdf
RITUXIMAB & VASCULARITES A ANCA
Qu’avez-vous retenu ?...
RECOMMANDATIONS
Groupe Français d’Etude des Vascularites
RITUXIMAB en traitement d’INDUCTION
de 1ère Intention ?
RITUXIMAB ou ENDOXAN (Consensus Experts)
RITUXIMAB > ENDOXAN
chez les femmes en âge de procréer, surtt si > 30 ans
Sauf:
- Patients exclus RAVE (Goodpasture, Hémorragie alvéolaire + VM,
Insuffisance rénale RP Créat > 350µmol/L)
- Absence d’indication retenue au Cyclophosphamide
- Manifestations granulomateuses au 1er plan (pronostic vital/fctl)
RECOMMANDATIONS
Groupe Français d’Etude des Vascularites
RITUXIMAB en traitement d’INDUCTION
de 2ère Intention (RECHUTES)?
RITUXIMAB > ENDOXAN (Niveau 2)
- Rechute après > un cycle complet de Cyclophosphamide IV
(6 à 9 perfusions ou dose cumulée > 10 grammes)
(3ème ligne : ENDOXAN forme orale pour 3 mois)
- Echec ou réponse incomplète au Cyclophosphamide IV
- Intolérance au Cyclophosphamide ou complication liée à son
exposition (ex Cystite hémorragique)
RECOMMANDATIONS
Groupe Français d’Etude des Vascularites
« Le nombre de complications infectieuses observées sous
Cyclophosphamide et Rituximab, n’étant pas différent, le
risque infectieux ne doit pas être un élément décisionnel
dans le choix entre Cyclophosphamide et Rituximab. »
RECOMMANDATIONS
Groupe Français d’Etude des Vascularites
RITUXIMAB en traitement d’ENTRETIEN ?
« Le Rituximab peut être prescrit en traitement
d’entretien des vascularites à ANCA » (Niveau 4)
Essai MAINRITSAN en cours
www.vascularites.org

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  • 1. PLACE DU RITUXIMAB DANS LE TRAITEMENT DES VASCULARITES À ANCA 9 septembre 2014 Lynda CHEDDANI
  • 3. VASCULARITE A ANCA: 2 PHASES DE TRAITEMENT REMISSION CONSOLIDER LA REMISSION LIMITER LES RECHUTES CYCLOPHOSPHAMIDE IV: 6 injections 0,6g/m² J1 J15 J29 Puis 0,7mg/m² tous les 21 jours (3 bolus) Si Cl < 30mL/mn ou âge ≥ 65 ans : 500mg AZATHIOPRINE OU METHOTREXATE OU MMF Pendant 18 mois À débuter entre 2 et 4 semaines après le dernier bolus de CYCP 1 à 3 BOLUS SOLUMEDROL Puis CORTICOTHERAPIE 1mg/kg/j schéma de décroissance progressive TRAITEMENT D’ INDUCTION TRAITEMENT D’ ENTRETIEN
  • 4. RITUXIMAB = AC MONOCLONAL ANTI CD20 CD20 molécule de surface SPECIFIQUE du LYMPHOCYTE B Ne concerne: Ni les cellules hématopoiétiques Ni les plasmocytes (persistance potentiel de défense anti infectieuse) CD20+ Cellule souche PRO B PRE B B Immature B Mature B Activée B Mémoire Plasmocyte
  • 5. RITUXIMAB: 3 MECANISMES D’ACTIONS CONNUS Induction APOPTOSE Lymphocyte B Cytotoxicité dépendante complément Liaison C1q COMPLEXE ATTAQUE MEMBRANAIRE Cytotoxicité cellulaire Ac Dpte = ADCC Destruction Lymphocyte B via Macrophages ou cellules NK
  • 7. OBJECTIF PRINCIPAL: Evaluer EFFICACITE et TOLERANCE (EI sévères) Du RITUXIMAB en traitement d’ INDUCTION Des vascularites sévères associées aux ANCA nouvellement diagnostiquées en comparaison au traitement de référence, le CYCLOPHOSPHAMIDE RITUXVAS
  • 8. Juin 2006- Juin 2007 RANDOMISEE 3:1 44 patients 1) Vascularite à ANCA nouvellement diagnostiquée 2) ANCA Positifs 3) Atteinte rénale prouvée : PB: GN nécrosante, cylindres hématiques, hématurie > 30/mm3 RITUXVAS
  • 9. SCHEMA DE L’ETUDE RITUXVAS ENTRETIEN AZATHIOPRINE 2mg/kg, <200mg
  • 10. Critère Principal de Jugement: Nombre de rémissions soutenues à M12 Taux d’EI sévères à M12, dont décès et néoplasies Rémission: BVAS = 0 pdt 2 mois Rémission soutenue: BVAS = 0 pdt ≥ 6 mois Rechute: BVAS ≥ 1 Critères Secondaires de Jugement: 1) EFFICACITE 1) Taux de réponse à 6 semaines 2) Nombre de rémissions à 6 mois 3) Variation du DFG 4) Variation SF-36 et VDI 2) SECURITE 1) Evénements indésirables sévères à 6 semaines et 6 mois 2) Décès 3) Dose cumulée de CTC 4) Dose cumulée de Cyclosphosphamide RITUXVAS
  • 11. DEFINITIONS REMISSION RECHUTE PROGRESSION À S6 BVAS = 0 pendant 2 mois BVAS ≥ 1 Persistance protéinurie et hématurie sans amélioration DFG Et/ Ou Persistance critère majeur non rénal REMISSION SOUTENUE BVAS = 0 pendant ≥ 6 mois RITUXVAS
  • 13. Rémission (BVAS= 0) Evénements Indésirables RITUXVAS
  • 14. CONCLUSION: 1) Pas de supériorité RITUXIMAB (+ CYCP) vs au CYCLOPHOSPHAMIDE en traitement d’induction des vascularites à ANCA sévères Taux de rémission similaires avec les deux schémas thérapeutiques 2) Pas de réduction des Evènements Indésirables Sévères précoces par le RITUXIMAB vs CYCLOPHOSPHAMIDE RITUXVAS
  • 15. RAVE OBJECTIF PRINCIPAL: Essai de non infériorité comparant RITUXIMAB à l’ENDOXAN journalier Pour l’induction de rémission des formes sévères de vascularites à ANCA
  • 16. 30 Déc 2004 – 30 juin 2008 197 Patients MULTICENTRIQUE (9 centres) RANDOMISEE 1:1 DOUBLE AVEUGLE, DOUBLE PLACEBO ETUDE DE NON INFERIORITE Maladie de Wegener ou Polyangéite microscopique (Nouvellement diagnostiquées ou en rechute) ET Manifestations sévères de la maladie ET BVAS ≥ 3 Sd Churg and Strauss Hémorragies alvéolaires sévères sous ventilation mécanique Insuffisances rénales sévères (Créatininémie >354µmol/L) Traitement antérieur par Rituximab RAVE
  • 17. SCHEMA DE L’ETUDE RAVE 18 mois
  • 18. Critère Principal de Jugement: Rémission avec BVAS = 0 en absence de corticothérapie à M6 Critères Secondaires de Jugement: 1) Taux de progression de la maladie (Augmentation BVAS ≥ 1) 2) Echecs précoces de traitement (Baisse BVAS <1, ou nvlle manifestation) 3) Effets indésirables RAVE
  • 20. RTX + CTC non Inférieur à CYCP + CTC Supériorité non prouvée: p = 0,09 REMISSION A 6 MOIS SANS CTC
  • 22. ANALYSES DE SOUS GROUPES RTX + CTC Supérieur à CYCP + CTC Chez les patients en rechute /! Analyses de sous groupes /!
  • 23. RAVE CONCLUSION: 1) RITUXIMAB + CTC non inférieur au CYCLOPHOSPHAMIDE + CTC Dans le traitement d’INDUCTION des vascularites sévères associées aux ANCA 2) Le RITUXIMAB semblerait supérieur au CYCLOPHOSPHAMIDE Pour induire les rémissions des vascularites sévères associées aux ANCA en RECHUTE (analyse de sous groupes)
  • 25. OBJECTIF PRINCIPAL: Evaluer EFFICACITE et TOLERANCE du RITUXIMAB (+ CTC) en traitement des RECHUTES SEVERES des Vascularites associées aux ANCA en comparaison au traitement de référence CYCLOPHOSPHAMIDE (+ CTC) relayé par un traitement d’entretien par AZATHIOPRINE
  • 26. 26 Patients MULTICENTRIQUE RANDOMISEE 1:1 DOUBLE AVEUGLE, DOUBLE PLACEBO INCLUSION RAVE: Maladie de Wegener ou Polyangéite microscopique (Nouvellement diagnostiquées ou en rechute) ET Manifestations sévères de la maladie ET BVAS ≥ 3 ou 1 critère majeur + Rechute sévère entre 6 et 18 mois BVAS > 3 OU 1 critère majeur OU considérée sévère par l’investigateur Rechute sévère < 6 mois (changement bras traitement) Sd Churg and Strauss
  • 27. SCHEMA DE L’ETUDE RAVE 18 mois
  • 29. EVALUATION DU RITUXIMAB EN TRAITEMENT DES RECHUTES SEVERES PERSISTANCE DE L’AVEUGLE VIS-À-VIS DU TRAITEMENT INITIAL
  • 30. Critère Principal de Jugement: Rémission complète : BVAS = 0 avec dose Prednisone = 0 Critères Secondaires de Jugement: 1) Rémission (BVAS = 0) 2) Réponse complète (BVAS = 0 avec dose Prednisone ≤ 10mg/j) 3) Nombre de rechutes (augmentation BVAS ≥ 1 point) (Rechutes sévères : BVAS ≥ 3 ou un nouveau critère majeur)
  • 31. RITUXIMAB CYCLOPHOSPHAMIDE RTX & CYCP RAVE 99 patients 98 patients 197 patients Rechutes sévères M6-M18 traitées 15/99 (15%) 11/98 (11%) 26/197 (13%) Rémissions (BVAS=0) 13/15 (87%) 10/11 (91%) 23/26 (88%) Réponse complète BVAS=0 et CTC ≤ 10 10/15 (65%) 9/11 (82%) 19/26 (62%) Rémission complète BVAS=0 et CTC=0 6/15 (40%) 7/11 (64%) 13/26 (50%) Rechutes limitées 3/15 (20%) 1/11 (9%) 4/26 (15%) Rechutes sévères 0/15 (0%) 2/11 (18%) 2/26 (8%) EVALUATION DU RITUXIMAB EN TRAITEMENT DES RECHUTES SEVERES
  • 32. EFFETS INDESIRABLES RITUXIMAB INITIAL RITUXIMAB 2ème LIGNE p Effets Indésirables M6 24,1 EI Par patient année 8,4 EI Par patient année p< 0,001 Effets Indésirables M18 11,8 EI par patient année 4,7 EI Par patient année p< 0,001 1 cas de leucopénie Pas de neutropénie sévère 13 infections dont 10 Infections ORL Significativement moins d’EI Après Retraitement par RITUXIMAB
  • 33. CONCLUSION: RITUXIMAB + CTC semble efficace et sûr En traitement des RECHUTES SEVERES des Vascularites associées aux ANCA 88% de rémission / 50% de rémission complète Quelle que soit la stratégie thérapeutique d’induction
  • 35. Étude MONOCENTRIQUE, BOSTON RETROSPECTIVE (Avril 2006 à Mars 2013) Évaluer EFFICACITE et TOLERANCE du RITUXIMAB en traitement d’entretien des vascularites à ANCA Injections planifiées / 4 mois sur 2 ans
  • 36. 172 patients Avril 2006 – Mars 2013 Vascularite à ANCA (AAV) ANCA Positifs en ELISA (MPO ou PR3) + Arguments Clinico Biologiques pour GPA ou MPO ou autre vascularite RECHUTE avec BVAS ≥ 3 Après rémission obtenue par le traitement d’induction (BVAS = 0 avec CTC < 10mg/j) ENTRETIEN d’emblée par RITUXIMAB Rémission Partielle ou Complète (BVAS ≤ 2) après induction
  • 37. INDUCTION PAR RITUXIMAB ? OUI RITUXIMAB Entretien 1 injection / 4 mois ( ~ 1 gramme) NON RITUXIMAB Rattrapage puis entretien 2 inj. espacées de 2 semaines Puis 1 injection /4 mois ( ~ 1 gramme ) Fréquence TRIMESTRIELLE si repopulation lymphocytaire B avant les 4 mois Prémédication: 100 mg Hydrocortisone IV, anti histaminique, anti pyrétique PROTOCOLE RITUXIMAB
  • 38. AUTRE IMMUNOSUPPRESSEURS ? MAJORATION CTC Poursuite Rituximab Sevrage CTC en 2-4 mois RECHUTE SOUS TRAITEMENT D’ENTRETIEN AJOUT RITUXIMAB Poursuite autre traitement IS Autre traitement d’entretien: METHOTREXATE, CELLCEPT, IMUREL RITUXIMAB
  • 39. DEFINITIONS REMISSION COMPLETE RECHUTE MINEURE RECHUTE MAJEURE BVAS = 0 BVAS = 2 après rémission complète BVAS ≥ 3 EFFET INDESIRABLE SEVERE HOSPITALISATION ou DECES
  • 40. RESULTATS 172 patients traités en Entretien par Rituximab
  • 41. ANCA Titre des ANCA significativement plus faible au cours du suivi p/r J0-J90 p < 0,05 Persistance positivité ANCA malgré déplétion lymphocytaire B 50% ANCA anti MPO 25% ANCA anti PR3
  • 42. RECHUTES 41 Rechutes chez 35 patients (20% patients) (1 patients : 4 rechutes, 3 patients : 2 rechutes) Médiane rémission: 2,1 ans Tous les patients ont obtenu une rémission complète (BVAS=0) RECHUTE BVAS ≥ 2 : RECHUTE MINEURE BVAS = 2 n=32 CTC courte durée ; Pas de récidive de rechute RECHUTE MAJEURE BVAS ≥ 3 n=9 (5% patients) Souvent lors tentative de sevrage autre IS Rémission obtenue pr ts les patients Pas de différence significative selon traitement d’induction
  • 43. Bonne tolérance globale INFECTIONS 25 infections sévères dont 9 pulmonaires NEUTROPENIE 17 neutropénies (< 1000 PNN/mm3) - 4 spontanément résolutives - 13 nécessitant G – CSF 4 Neutropénies fébriles Évolution favorable ; Pas d’interruption Rituximab HYPOGAMMAGLOBULINEMIE 17 cas (IgG < 400 mg/dL) = 10% cohorte 9 Interruptions Rituximab Aucune rechute 6 infectés dont 3 neutropénies fébriles TOLERANCE CANCERS 1 cancer bronchopulmonaire, 1 hémopathie HEPATITES: 3/5 ac anti Hbc + traités Anti viral Aucune réactivation VHB FERTILITE 6 grossesses, 1 FCS 1 infertilité (Femme 39 ans) Interruption Rituximab, poursuite CTC, Imurel
  • 44. SURVIE 10 Décès Dans le groupe Vascularite ANCA Pas de différence significative risque de décès - Selon sexe - Selon Sérotype ANCA FDR Mortalité groupe vascularite ANCA: Age > 80 ans HR = 9,2 IC95% [2,41; 33,79], p= 0,001 Pas de différence significative SURVIE Vascularite ANCA sous Rituximab / pop. Gale p = 0,94
  • 45. RITUXIMAB EFFICACE et SÛR En traitement d’entretien des vascularites à ANCA Selon Schéma planifié 1 injection / 4mois, pendant 2 ans Ré injection selon taux LB ? MAIN RITSAN 2
  • 46. OBJECTIF PRINCIPAL: Évaluer l’EFFICACITE du RITUXIMAB dans le maintien en rémission des patients atteints de vascularites systémiques associées aux ANCA après une 1ère poussée ou une rechute OBJECTIFS SECONDAIRES:  Évaluer la TOLERANCE du RITUXIMAB, et la comparer à celle du traitement de référence l’AZATHIOPRINE  Évaluer la VALEUR PREDICTIVE de la REAPPARITION des ANCA et/ou de la REASCENSION LBCD19+ dans la survenue des rechutes
  • 47. PROSPECTIVE MULTICENTRIQUE INTERNATIONALE CONTROLEE, RANDOMISEE 2/3 nouveaux patients 1/3 rechuteurs 1) 18 à 75 ans au diagnostic 2) Vascularite à ANCA * (Formes rénales limitées, GW, PAM) +/- ANCA et/ou histologie 3) Rémission après ttt Induction ou rechute CTC + ≥ 1 IS SAUF Ritux ou Anti TNF 3) Délai ≥ 1 mois entre randomisation et fin ttt IS 4) Consentement
  • 48. 1) Sd Churg and Strauss 2) Vascularite secondaire, paranéoplasique ou infectieuse 3) Maladie encore active 4) Atcd de traitement par Anti CD20 ou Anti TNFa 5) Atcd réaction allergq sévère aux Ac monoclonx humains ou murins 6) Traitement concomittant par Imurel ne pouvant être interrompu 7) Grossesse, Allaitement 8) Infection VIH, VHB, VHC 9) Infection évolutive nécessitant un ttt prolongé (TB…) - sévère déclarée ≤ 3 mois (CMV, HHV8…) - évolutive ou récente (< 4 sem si ttt IV, <2 sem si PO) - tissulaire profonde < 1 an 10) Pathologie pulm chronique sévère obstructive (VEMS <50%) 11) Insuffisance cardiaque stade III-IV NYHA 12) SCA récent 13) Cancer < 5 ans 14) Immunodépression sévère […]
  • 49. A chaque visite: Dosage Pdéral Ig CD19 Ts les 6 mois: EPP +/- ds Ig si hypogammaG ANCA / 3 mois pendant 2 ans SCHEMA DE L’ETUDE
  • 50. Critère Principal de Jugement: Nombre de rechutes majeures à M28 Rechutes majeures: Réapparition de manifestations cliniques et/ou biologiques témoins d’une activité de la vascularite pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou entrainer une insuffisance ou destruction d’organe Critères Secondaires de Jugement: 1) Nombre d’Effets secondaires 2) Nombre de patients avec ANCA détectables* 3) Mortalité 4) Dose cumulée et durée de la CTC à 6 mois et 10 mois de la fin du traitement d’entretien
  • 51. RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012 AZATHIOPRINE RITUXIMAB 59 patients 58 patients 1ère poussée 47 46 Rechutes 12 12 Créatininémie 195 +/- 171,9 175,3 +/- 197,3 Interruptions Ttt 21/59 = 35,6% 15 Rechutes majeures (25,4%) 4 EI sévères (6,7%) 7 raisons personnelles (11,8%) 6/58 = 10,3% 3 Rechutes majeures (5,2%) 1 perdu de vue 3 autres raisons EI sévères 37 chez 30 patients 50,8% 32 chez 27 patients 50% Décès 3 patients = 5% 0 patients
  • 52. RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012 AZATHIOPRINE RITUXIMAB Pneumopathies 4 3 Infections GI 1 3 Zona 2 1 Septicémie 1 avec DECES 0 Mycobactérie 1 1 Pneumocystose 0 1 Hépatites 3 0 Lymphopénies 1 1 Neutropénies 2 0 Anémie 2 0 Ischémie GI 1 avec DECES 0 Fièvre – Frissons 0 3
  • 53. AZATHIOPRINE RITUXIMAB Baso cellulaires 2 opérés 0 Cancer Prostate 0 1 traitement médical Cancer Pancréas 1 avec DECES 0 ACFA 1 0 TVP 1 1 Dissection aortq 1 0 Endocardite 1 0 Diabète 4 5 Ostéonécrose 1 1 Cataracte 6 3 RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012
  • 55. RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012 1) RITUXIMAB > AZATHIOPRINE POUR LE MAINTIEN EN RÉMISSION DES VASCULARITES À ANCA 2) DOSES 500MG IV TOUS LES 6 MOIS SUFFISANTES POUR LE MAINTIEN EN RÉMISSION RECHUTES RARES 3) BONNE TOLÉRANCE GLOBALE DU TRAITEMENT
  • 56. OBJECTIF PRINCIPAL: Évaluer l’EFFICACITE de deux modalités d’administration du RITUXIMAB Pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites nécrosantes systémiques associées aux ANCA après une première poussée ou une rechute OBJECTIFS SECONDAIRES:  Évaluer la TOLERANCE du RITUXIMAB, selon 2 modalités d’administration  Évaluer la VALEUR PREDICTIVE de la REAPPARITION des ANCA et/ou de la REASCENSION LBCD19+ dans la survenue des rechutes
  • 57. SCHEMA DE L’ETUDE 1ère perfusion à J0 puis tous les 3 mois jusqu’à M18 en cas de: 1) Lymphocytes CD19+ > 0/mm3 2) Et/ou réapparition des ANCA précédemment disparus 3) Ou augmentation d’au moins 2 dilutions du titre des ANCA en ELISA p/r à la visite précédent ou la dernière perf de RTX si les ANCA n’avaient pas disparu 76 patients dans chaque groupe
  • 58. Critère Principal de Jugement: Nombre de rechutes majeures à M34 Rechute : BVAS > 0 Rechute mineure: BVAS [0;6] Rechute majeure: BVAS ≥ 6 Critères Secondaires de Jugement: 1) Nombre d’Effets secondaires 2) Nombre de patients avec ANCA détectables* 3) Mortalité 4) Séquelles 5) Nombre de rechutes mineures 6) Dose cumulée et durée de la CTC à M18 7) Evolution des ANCA et du taux de LB CD19+ circulants dans les 2 bras de ttt et leur corrélation avec les évts cliniques
  • 59. 1) 18 à 75 ans au diagnostic 2) Vascularite à ANCA * (Formes rénales limitées, GW, PAM) +/- ANCA et/ou histologie 3) Rémission après ttt Induction ou rechute CTC + ≥ 1 IS ou Rituximab 4) Délai ≥ 1 mois entre randomisation et fin ttt IS (MTX ou Endoxan), 4 à 6 mois si Ritux 5) Consentement
  • 62. RITUXIMAB & VASCULARITES A ANCA Qu’avez-vous retenu ?...
  • 63. RECOMMANDATIONS Groupe Français d’Etude des Vascularites RITUXIMAB en traitement d’INDUCTION de 1ère Intention ? RITUXIMAB ou ENDOXAN (Consensus Experts) RITUXIMAB > ENDOXAN chez les femmes en âge de procréer, surtt si > 30 ans Sauf: - Patients exclus RAVE (Goodpasture, Hémorragie alvéolaire + VM, Insuffisance rénale RP Créat > 350µmol/L) - Absence d’indication retenue au Cyclophosphamide - Manifestations granulomateuses au 1er plan (pronostic vital/fctl)
  • 64. RECOMMANDATIONS Groupe Français d’Etude des Vascularites RITUXIMAB en traitement d’INDUCTION de 2ère Intention (RECHUTES)? RITUXIMAB > ENDOXAN (Niveau 2) - Rechute après > un cycle complet de Cyclophosphamide IV (6 à 9 perfusions ou dose cumulée > 10 grammes) (3ème ligne : ENDOXAN forme orale pour 3 mois) - Echec ou réponse incomplète au Cyclophosphamide IV - Intolérance au Cyclophosphamide ou complication liée à son exposition (ex Cystite hémorragique)
  • 65. RECOMMANDATIONS Groupe Français d’Etude des Vascularites « Le nombre de complications infectieuses observées sous Cyclophosphamide et Rituximab, n’étant pas différent, le risque infectieux ne doit pas être un élément décisionnel dans le choix entre Cyclophosphamide et Rituximab. »
  • 66. RECOMMANDATIONS Groupe Français d’Etude des Vascularites RITUXIMAB en traitement d’ENTRETIEN ? « Le Rituximab peut être prescrit en traitement d’entretien des vascularites à ANCA » (Niveau 4) Essai MAINRITSAN en cours