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Transplantation rénale, hémodialyse
        et hépatites virales


                Dr Marika RUDLER
        AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
          Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
                  Jeudi 17 janvier 2013
Données anciennes




  VHB: analogues de 2 ème génération




VHC: trithérapie et autres thérapies à venir,
              sans interféron
Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
   les patients ayant une IR terminale et les
   greffés rénaux

1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
   post-greffe. Mise à jour analogues 2ème
   génération

1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en
   post-greffe
Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
   les patients ayant une IR terminale et les
   greffés rénaux

1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
   post-greffe

1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en
   post-greffe
Prévalence de l'hépatite B chez les greffés
                 rénaux



  Auteur        Année         N                     % AgHBs+

  Bang           1995         -                        14%
  Hanafusa       1998        280                      3,2%
  Mathurin       1999        834       TR<1982        24,2%
                                       TR>1982        9,1%
                                      TR> 2000*       0,6 %
  Vaccination systématique des dialysés dès 1982
  Moindre recours aux transfusions (EPO)
  Mesures d’hygiène                                *Boubchir, JFHOD 2011
Prévalence de l'hépatite C chez les patients
         ayant une IR terminale




                           Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
Prévalence de l'hépatite C en France chez les
      patients ayant une IR terminale



            Baisse prévalence: 7.7%
   PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie



                      Ancienneté de la période de dialyse
                      Amélioration prévention de la transmission




                               Sauné, Nephrol dial transplant 2011
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
                 rénaux
  Auteur           Année           N        Ac anti-VHC+           PCR-VHC+

  Conway            1992        343              10%*                   -
  Bang              1995          -              13%*                   -
  Genesca           1995        241              46%                   64%
  Cisterne          1996        346              24%                    -
  Haem              1996        339              29%                    -
  Hanafusa          1998        280              29%                    -
  Mathurin          1999        834              26%                    -
  Boubchir          2011        1903             2,2%
 * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
                 rénaux
 Auteur            Année          N         Ac anti-VHC+               PCR-VHC+

 Conway   1992    343         10%*                 -
 Bang     1995     -          13%*                 -
 Mode de contamination: DIALYSE 64%
 Genesca  1995    241          46%
 En diminution ? 346
 Cisterne 1996                 24%                 -
 Haem     1996    339          29%                 -
                Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004
 Hanafusa 1998    280          29%                 -
 Mathurin 1999    834          26%                 -
 Finelli  2002     -           7,8%               NC
 * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
 • Menaces sur le pronostic rénal
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
 • Menaces sur le pronostic rénal
Impact des hépatites B et C sur la survie
       des transplantés rénaux


                                                                                Long suivi




             Non significatif
             Roth, Kidney Int 1994
                Pol, Lancet 1990
          Knoll, Am J Kidney Dis 1997                           Péjoratif
         Morales, Transplant Proc 1993                 Legendre, Transplantation 1997
  Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995   Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998
                                                       Hanafusa, Transplantation 1998
                                                          Mathurin, Hepatology 1999
Causes de mortalité après transplantation rénale à la
                  Pitié-Salpêtrière




                                   Mathurin , Hepatology 1999
Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du
statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés




                                      Mathurin , Hepatology 1999
Impact des hépatites B et C sur la survie à 10
     ans après transplantation rénale
   Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression




            Hépatite B                                                   Hépatite C
                                                            Mathurin , Hepatology 1999
Impact des hépatites B et C sur la survie à 10
ans après transplantation rénale: actualisation
                 des données
  • 1903 greffes rénales à Lille entre 1989 et 2009
                            VHB    Non infectés   p

  Survie (10 ans)           90.9   86.7           0.39

  Survie greffon (10 ans)   56.1   60.4           0.35



                            VHC    Non infectés   p

  Survie (10 ans)           79.4   86.7           0.02

  Survie greffon (10 ans)   41.6   63             0.005

                                                          *Boubchir, JFHOD 2011
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
   – Cirrhose (+++)
   – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
     Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)

   – Réactivation virale B
   – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)

   – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
   – Cirrhose (+++)

 La fibrose progresse-t-elle + vite chez
 les transplantés rénaux ?
Progression histologique de l’hépatite B après
           transplantation rénale




                 Aggravation histologique: 85%
                 Cirrhose 28%
                                          Fornairon , Transplantation 1996
Rudler  3
Progression histologique de l’hépatite C après
           transplantation rénale

  • Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2
    biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans
    post transplantation rénale

  • 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,
     génotype)
      – Transplantés rénaux (Toulouse)
      – Hémodialysés (Toulouse)
      – Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière)




                                                        Alric et al, Gastroenterology 2002
Progression histologique de l’hépatite C
     après transplantation rénale

                         0,25                                                    Estimation d'après la 1ere biopsie

                                                                     *
                          0,2                                                    Estimation d'après la 2e biopsie
    VPF (U Metavir/an)




                                                                **
                         0,15
                                                  **
                          0,1                                                 N=30 dans chaque groupe
                                            *
                         0,05

                           0
                                Transplantés    Hémodialysés   Contrôles
                                   rénaux                                                 NB: F3/F4<15%
                                * p<0,05
                                ** p<0,05                                  Alric, Gastroenterology 2002
Histoire naturelle de l’hépatite C chez les
   transplantés rénaux : discordances
 conséquences d’un biais de sélection ?
              Greffe rein

  VHC                       Greffon rénal + immunosuppression
               Pas ou
                Pas ou                             Hépatite
                                                    Hépatite
               peu de
                peu de                                peu
                                                       peu
               fibrose
                fibrose                             sévère
                                                     sévère

  VHC                       Greffon rénal + immunosuppression

               F2F3/cir
                F2F3/cir                         Surmortalité
                                                  Surmortalité
                 rhose
                  rhose                           hépatique
                                                   hépatique
FibroTest chez les dialysés/greffés


                     Dialyse          Tx                 Total
                     n = 50           n = 60             n = 110
 Score < 0.2         21               14                 35
     NPV (F≤1)       0.71             0.86               0.77
 Score > 0.6         4                13                 17
     PPV (F2-4)      0.75             0.69               0.71
 % discordance       28               22                 25


 Diagnostic          72               78                 75
 accuracy


Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50
                         patients (45%) ≥ F2
                                               Varaut et al. Transplantation 05
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
   – Cirrhose (+++)
   – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou
     au VHC
   – Réactivation virale B
   – CHC sur foie non cirrhotique

   – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

  • Menaces sur le pronostic rénal
     – Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;
       Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au
       VHB
     – Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au
       diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)
     – Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)
Traitement
Traitement VHB Traitement VHC
• L’indication du
  traitement dépend de       • Dépend du stade de
  l’état hépatique et du       fibrose et du génotype
  statut greffé/non greffé
                             • Après la greffe,
• Tous les traitements         utilisation d’IFN contre-
  disponibles et actuels       indiquée
  sont utilisables en pré-
  et post-greffe             • Double greffe si
                               cirrhose
• Discuter de la double
  greffe si cirrhose
Traitement de l’hépatite B chez le
     greffé rénal et/ou le dialysé
• Traitements déjà obsolètes
   –Lamivudine                 Représentent 90% des
   –Adéfovir                    articles publiés à ce
                                         jour


• Traitements actuels
   –Entécavir
                                  Peu de données
   –Ténofovir
Indications et Posologies du traitement
                  anti-VHB
• Insuffisants rénaux/dialysés                      • Greffés rénaux
• EVALUATION DE L’ATTEINTE
  HEPATIQUE                                            – Réactivations sévères post
   – Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4             greffe
     ou MEH                                            – Traitement PREEMPTIF
   – Ne pas traiter un malade en attente de            Ou Traitement PREVENTIF ?
     greffe dès l’inscription si pas d’indication      – Posologies classiques
     hépatique car l’attente peut être longue
   – Envisager la double greffe si F4
   – Posologies adaptées à la clairance de la
     créatinine
   – Entécavir/Ténofovir
Traitement de l’hépatite B chez le
     greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention
  – 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
    2000)
  – Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney
    Dis 2001)
  – Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique
    (Chang, Gastroenterology 1998)
  – Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
Bénéfices du traitement anti-viral
     chez les greffés rénaux

               Analyse rétrospective: 42 pts
                Analyse rétrospective: 42 pts
                   15 ans après greffe
                    15 ans après greffe



       Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)
        Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)


       Evaluation régulière //PBH ou marqueurs non-
        Evaluation régulière PBH ou marqueurs non-
                           invasifs
                            invasifs


          Objectifs: Survie et survie du greffon en
           Objectifs: Survie et survie du greffon en
         comparaison avec une cohorte historique
          comparaison avec une cohorte historique


                                                       Cosconea, J Hepatol 2012
Bénéfices du traitement anti-viral
     chez les greffés rénaux
Bénéfices du traitement anti-viral
     chez les greffés rénaux
Bénéfices du traitement anti-viral
     chez les greffés rénaux
•   Viro-suppression=93%
•   Bonne tolérance
•   Aucun décès en rapport avec l’HTP
•   8 décès (CHC)
Proposition des auteurs
• Traitement chez tous les greffés AgHBs+
  (aggravation fibrose en l’absence de
  traitement)
• Attention au CHC: Echo et αFP
Stratégie thérapeutique de l’hépatite B
   pré et post transplantation rénale
 •   Traitement classique avant la greffe
 •   Evaluation de l’atteinte hépatique
 •   Traitement systématique après la greffe
 •   Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
     post-transplantation
     – En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la
       fonction rénale
Discuter au cas par cas de la double greffe chez les
                         F4
Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les
  patients ayant une IR terminale et les greffés
  rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez
  l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
Hépatite virale chez un candidat à une transplantation
                        rénale:
                  ce qu’il FAUT faire
   1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
      doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie
      hépatique transjugulaire +++, méthodes non
      invasives
   2. Envisager transplantation foie+rein si F4
   3. La discussion de traitement dépend du stade de
      fibrose et du génotype (possibilité future de
      traitement sans INF)
PegIFN-α2a (PEGASYS®)
                         6.0
                                                               Group 1: Clcr ≥100 (n=5)
PEGASYS® Conc. [ng/mL]




                         5.0                                   Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)

                                                               Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5)
                         4.0
                                                               Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6)

                         3.0                                   Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3)


                         2.0

                         1.0

                         0.0
                               0   48   96 144 192 240 288 336 384 432 480 528
                                                    Time [h]             Martin et al. AASLD 2000
PegIFN-α2a (PEGASYS®)

Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a
                         et ClCréat


 Utilisation de doses standard de PegIFN
                          possible
        Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice


            32 patients dialysés HCV


        Drugs*               Median doses**

Median α2a-PegIFN dose    180 µg/week (135-180)

 Median Ribavirin dose    172 mg/day (135-180)

                                       Deltenre, APT 2011
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
   %




                             *              **                            ***


  * qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
2 périodes de traitement

1. 14 premiers patients
   Majoration dose EPO > si chute HB
   Objectif HB : 10 gr/dL
2. 16 derniers patients
   Augmentation des doses d’EPO dès le début
    du traitement
   Objectif HB: 11 gr/dl
Effets indésirables

                         14 premiers   16 derniers
                                                      p
                           patients     patients

Transfusion (%)              50            20        0.08


Hb (g/dL)                    9.6          10.6       0.02


Hb<10g/dL                    58            5         0.007
Rudler  3
1. Coopération hépatologue/néphrologue
   +++
2. Ne pas diminuer les doses
3. Monitorage Hb/EPO
Traitement de l’hépatite C par l’interféron
      après transplantation rénale
   Auteur     N          Schéma           % réponse     Rejet   Retour en
                                          virologique            dialyse

   Hanafusa   10      9MU/j 2 sem puis        20        5%        NC
                    3MUx3/sem 22 sem
   Ichikawa   1       9MU/j 2 sem puis        0         100%      NC
                    9MUx3/sem 22 sem
   Izopet     15     3 MUx3/sem 6 mois         0        33%       13%
   Monteon    2      5 MUx3/sem 4 mois         0        0%        0%
   Rostaing   16     3 MUx3/sem 6 mois         0        29%       19%
   Tokumoto   6     5-10MU/j 2 sem puis       50        33%       50%
                   3-5 MUx3/sem 22 sem
   Thervet    13        3-5MUx3/sem           0         15%       NC

                      48% Rejet (65% retour en dialyse)
                      6% SVR
Traitement à l’ère des trithérapies
• Aucune donnée chez des dialysés
• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination
  rénale) sans adaptation posologique plutôt
  que le télaprévir
• Majorer les doses d’EPO
• Expérience Pitié: 3 patients, tolérance
  correcte; 2 patients SVR 10 semaines, 1
  toujours en cours, répondeur
Ribavirine en monothérapie après
      transplantation rénale

• Efficacité biochimique mais pas virologique

• Bénéfice histologique possible en cas
  d’atteinte sévère ?

           Avis d’expert: AUCUNE indication

                           Garnier, Transpl Proc 197
                           Kamar, Am J Kidney 2003
                           Fontaine, Transplantation 2004
Combinaison d’anti-viraux sans INF chez les G1




                                   SVR>95%




                             Poordad F et al. N Engl J Med 2013;368:45-53.
Sofosbuvir + riba chez les G1,2,3,
       avec ou sans INT




                              SVR=100%

                            Gane, NEJM 2012
Conclusions VHB
• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé
  rénal et les patients en dialyse

• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte
  hépatique et traiter si indication hépatique

• TRAITER APRES la greffe en systématique

• Discuter au cas par cas de la double greffe
  chez des patients F4
Conclusions VHC
• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal
• Faire le bilan et montrer tous les malades à un
  hépatologue
• Double greffe pour les F3-F4
• Discuter au cas par cas de la double greffe
  pour les F4 guéris
• Ne pas traiter systématiquement avant la
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Rudler 3

  • 1. Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales Dr Marika RUDLER AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France Jeudi 17 janvier 2013
  • 2. Données anciennes VHB: analogues de 2 ème génération VHC: trithérapie et autres thérapies à venir, sans interféron
  • 3. Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe. Mise à jour analogues 2ème génération 1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
  • 4. Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe 1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
  • 5. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux Auteur Année N % AgHBs+ Bang 1995 - 14% Hanafusa 1998 280 3,2% Mathurin 1999 834 TR<1982 24,2% TR>1982 9,1% TR> 2000* 0,6 % Vaccination systématique des dialysés dès 1982 Moindre recours aux transfusions (EPO) Mesures d’hygiène *Boubchir, JFHOD 2011
  • 6. Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
  • 7. Prévalence de l'hépatite C en France chez les patients ayant une IR terminale Baisse prévalence: 7.7% PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie Ancienneté de la période de dialyse Amélioration prévention de la transmission Sauné, Nephrol dial transplant 2011
  • 8. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Genesca 1995 241 46% 64% Cisterne 1996 346 24% - Haem 1996 339 29% - Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Boubchir 2011 1903 2,2% * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
  • 9. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Mode de contamination: DIALYSE 64% Genesca 1995 241 46% En diminution ? 346 Cisterne 1996 24% - Haem 1996 339 29% - Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004 Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Finelli 2002 - 7,8% NC * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
  • 10. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
  • 11. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
  • 12. Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Long suivi Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Péjoratif Morales, Transplant Proc 1993 Legendre, Transplantation 1997 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998 Mathurin, Hepatology 1999
  • 13. Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière Mathurin , Hepatology 1999
  • 14. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés Mathurin , Hepatology 1999
  • 15. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression Hépatite B Hépatite C Mathurin , Hepatology 1999
  • 16. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale: actualisation des données • 1903 greffes rénales à Lille entre 1989 et 2009 VHB Non infectés p Survie (10 ans) 90.9 86.7 0.39 Survie greffon (10 ans) 56.1 60.4 0.35 VHC Non infectés p Survie (10 ans) 79.4 86.7 0.02 Survie greffon (10 ans) 41.6 63 0.005 *Boubchir, JFHOD 2011
  • 17. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
  • 18. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
  • 19. Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale Aggravation histologique: 85% Cirrhose 28% Fornairon , Transplantation 1996
  • 21. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale • Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale • 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C, génotype) – Transplantés rénaux (Toulouse) – Hémodialysés (Toulouse) – Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière) Alric et al, Gastroenterology 2002
  • 22. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale 0,25 Estimation d'après la 1ere biopsie * 0,2 Estimation d'après la 2e biopsie VPF (U Metavir/an) ** 0,15 ** 0,1 N=30 dans chaque groupe * 0,05 0 Transplantés Hémodialysés Contrôles rénaux NB: F3/F4<15% * p<0,05 ** p<0,05 Alric, Gastroenterology 2002
  • 23. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Greffe rein VHC Greffon rénal + immunosuppression Pas ou Pas ou Hépatite Hépatite peu de peu de peu peu fibrose fibrose sévère sévère VHC Greffon rénal + immunosuppression F2F3/cir F2F3/cir Surmortalité Surmortalité rhose rhose hépatique hépatique
  • 24. FibroTest chez les dialysés/greffés Dialyse Tx Total n = 50 n = 60 n = 110 Score < 0.2 21 14 35 NPV (F≤1) 0.71 0.86 0.77 Score > 0.6 4 13 17 PPV (F2-4) 0.75 0.69 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic 72 78 75 accuracy Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Varaut et al. Transplantation 05
  • 25. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou au VHC – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
  • 26. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic rénal – Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ; Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB – Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004) – Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)
  • 28. Traitement VHB Traitement VHC • L’indication du traitement dépend de • Dépend du stade de l’état hépatique et du fibrose et du génotype statut greffé/non greffé • Après la greffe, • Tous les traitements utilisation d’IFN contre- disponibles et actuels indiquée sont utilisables en pré- et post-greffe • Double greffe si cirrhose • Discuter de la double greffe si cirrhose
  • 29. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé • Traitements déjà obsolètes –Lamivudine Représentent 90% des –Adéfovir articles publiés à ce jour • Traitements actuels –Entécavir Peu de données –Ténofovir
  • 30. Indications et Posologies du traitement anti-VHB • Insuffisants rénaux/dialysés • Greffés rénaux • EVALUATION DE L’ATTEINTE HEPATIQUE – Réactivations sévères post – Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4 greffe ou MEH – Traitement PREEMPTIF – Ne pas traiter un malade en attente de Ou Traitement PREVENTIF ? greffe dès l’inscription si pas d’indication – Posologies classiques hépatique car l’attente peut être longue – Envisager la double greffe si F4 – Posologies adaptées à la clairance de la créatinine – Entécavir/Ténofovir
  • 31. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine • Ancien traitement de première intention – 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000) – Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001) – Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998) – Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
  • 32. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux Analyse rétrospective: 42 pts Analyse rétrospective: 42 pts 15 ans après greffe 15 ans après greffe Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%) Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%) Evaluation régulière //PBH ou marqueurs non- Evaluation régulière PBH ou marqueurs non- invasifs invasifs Objectifs: Survie et survie du greffon en Objectifs: Survie et survie du greffon en comparaison avec une cohorte historique comparaison avec une cohorte historique Cosconea, J Hepatol 2012
  • 33. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux
  • 34. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux
  • 35. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux • Viro-suppression=93% • Bonne tolérance • Aucun décès en rapport avec l’HTP • 8 décès (CHC)
  • 36. Proposition des auteurs • Traitement chez tous les greffés AgHBs+ (aggravation fibrose en l’absence de traitement) • Attention au CHC: Echo et αFP
  • 37. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale • Traitement classique avant la greffe • Evaluation de l’atteinte hépatique • Traitement systématique après la greffe • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-transplantation – En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la fonction rénale Discuter au cas par cas de la double greffe chez les F4
  • 38. Plan • Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux • Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe • Traitement du VHC en pré et en post-greffe
  • 39. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire 1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives 2. Envisager transplantation foie+rein si F4 3. La discussion de traitement dépend du stade de fibrose et du génotype (possibilité future de traitement sans INF)
  • 40. PegIFN-α2a (PEGASYS®) 6.0 Group 1: Clcr ≥100 (n=5) PEGASYS® Conc. [ng/mL] 5.0 Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5) 4.0 Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6) 3.0 Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3) 2.0 1.0 0.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] Martin et al. AASLD 2000
  • 41. PegIFN-α2a (PEGASYS®) Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a et ClCréat Utilisation de doses standard de PegIFN possible Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
  • 42. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 32 patients dialysés HCV Drugs* Median doses** Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180) Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180) Deltenre, APT 2011
  • 43. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice % * ** *** * qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
  • 44. 2 périodes de traitement 1. 14 premiers patients  Majoration dose EPO > si chute HB  Objectif HB : 10 gr/dL 2. 16 derniers patients  Augmentation des doses d’EPO dès le début du traitement  Objectif HB: 11 gr/dl
  • 45. Effets indésirables 14 premiers 16 derniers p patients patients Transfusion (%) 50 20 0.08 Hb (g/dL) 9.6 10.6 0.02 Hb<10g/dL 58 5 0.007
  • 47. 1. Coopération hépatologue/néphrologue +++ 2. Ne pas diminuer les doses 3. Monitorage Hb/EPO
  • 48. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale Auteur N Schéma % réponse Rejet Retour en virologique dialyse Hanafusa 10 9MU/j 2 sem puis 20 5% NC 3MUx3/sem 22 sem Ichikawa 1 9MU/j 2 sem puis 0 100% NC 9MUx3/sem 22 sem Izopet 15 3 MUx3/sem 6 mois 0 33% 13% Monteon 2 5 MUx3/sem 4 mois 0 0% 0% Rostaing 16 3 MUx3/sem 6 mois 0 29% 19% Tokumoto 6 5-10MU/j 2 sem puis 50 33% 50% 3-5 MUx3/sem 22 sem Thervet 13 3-5MUx3/sem 0 15% NC 48% Rejet (65% retour en dialyse) 6% SVR
  • 49. Traitement à l’ère des trithérapies • Aucune donnée chez des dialysés • Utilisation bocéprévir (pas d’élimination rénale) sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir • Majorer les doses d’EPO • Expérience Pitié: 3 patients, tolérance correcte; 2 patients SVR 10 semaines, 1 toujours en cours, répondeur
  • 50. Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale • Efficacité biochimique mais pas virologique • Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? Avis d’expert: AUCUNE indication Garnier, Transpl Proc 197 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
  • 51. Combinaison d’anti-viraux sans INF chez les G1 SVR>95% Poordad F et al. N Engl J Med 2013;368:45-53.
  • 52. Sofosbuvir + riba chez les G1,2,3, avec ou sans INT SVR=100% Gane, NEJM 2012
  • 53. Conclusions VHB • HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse • AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique • TRAITER APRES la greffe en systématique • Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4
  • 54. Conclusions VHC • HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal • Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue • Double greffe pour les F3-F4 • Discuter au cas par cas de la double greffe pour les F4 guéris • Ne pas traiter systématiquement avant la greffe les G1,2,3++++, si la fibrose est peu avancée (≤F2) des stratégies sans INF seront disponibles bientôt • Traitement systématique des G 4,5,6

Notes de l'éditeur

  1. Only patients candidates for RT were treated. Patients with a lowered survival like those having diabetes, heart failure are not optimal candidates for therapy.
  2. Overall = 11/14 --- 6/12 ---- 2 ignorés G1/4 = 7/10 ------- 3/9 ----- 1 ignoré G2/3 = 4/4 -------- 3/3 ------ 1 ignoré
  3. Pas de relation entre transfusion et doublement EPO par rapport à la dose avant le traitement ni entre transfusion et EPO &gt; 10000 U/semaine.