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Traitement immunosuppresseur,
chimiothérapie et hépatites virales
Dr Marika RUDLER
USI d’hépato-gastroentérologie
AP-HP, UPMC, Hôpital Pitié-Salpêtrière
Paris, France
marika.rudler@psl.aphp.fr
DU HÉPATITES VIRALES
MERCREDI 13 JANVIER 2016
• ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois +
chimiothérapie (Adria-cisplatine-ifosfamide-
Rituximab) 8 cycles
• HDM: 8j après dernier cycle, apparition d’un ictère
avec asthénie majeure
• Interrogatoire:
– Pas de notion d’hépatopathie chronique
– Pas de prise d’alcool, drogue
– Prise de paracétamol 2g/jour
– Pas de notion d’infection chronique au VHB
– Pas de notion de vaccination anti-VHB
• Examen clinique:
– Pas d’astérixis, pas de confusion
– Pas de signes de localisation neurologiques
– Ictère conjonctival franc, pas d’autres signes d’insuffisance hépatique
• Explorations complémentaires:
– TP=29%, V=22%
– Groupe O+
– AgHBs+, IgM anti-HBc +, Ac anti-HBe +
– PCR VHB= 3 162 277 UI/mL (PCR Roche TaqMan HBV test, limite de
détection 20 UI/mL)
– IgM anti-HAV et Ac anti-VHC <0
– Echo abdo: pas de signe d’hépatopathie chronique
– Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ …
Quel diagnostic retenez-vous ?
• Une réactivation virale B sévère
• Une réactivation virale B non sévère
• Une hépatite liée à la chimiothérapie
• Une hépatite au paracétamol
Quel diagnostic retenez-vous ?
• Une réactivation virale B sévère
• Une réactivation virale B non sévère
• Une hépatite liée à la chimiothérapie
• Une hépatite au paracétamol
• Hépatite B:
– Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
– Traitement pré-emptif vs curatif
– Recommandations
• Hépatite C
• Hépatite B:
– Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
– Traitement pré-emptif vs curatif
– Recommandations
• Hépatite C
« Un ictère avec cytolyse +/-
insuffisance hépatique et charge
virale B élevée chez un malade
sous immunosuppresseurs »
« Une augmentation
>1log/repositivation de la charge
virale B/ AgHBs chez un malade
asymptomatique »
Phase caractéristique Marqueurs Commentaires
1 Augmentation de la
réplication virale
HBV-DNA
Ag HBe
Ag Hbs
+ 1 log HBV DNA
Chez les Ag Hbe –
Séro-réversion
2 Maladie active ALAT
Symptômes
Ictère
Elevées
gravité
3
Résolution HBV-DNA
ALAT
Ag HBs
Baisse valeur base
Baisse valeur base
Clairance parfois
HBsAg(+) and
HBV DNA(-)
HBsAg(+) and
HBV DNA(+)
Based on the EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-
42.
HBsAg(-) and
anti-HBc(+),
anti-HBs(+) and
HBV DNA(-)
HBsAg(-) and
anti-HBc(+),
anti-HBs(-) and
HBV DNA(-)
Statut sérologique
Stade de fibrose
F0 F1 F2 F3 F4
 Infection chronique: 350 millions, 2 milliards ayant rencontré le
VHB
 PRINCIPAL facteur de risque: pays d’origine
World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information
for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012.
Prevalence of HBsAg
High ≥ 8%
Intermediate 2% to 7%
Low < 2%
Réactivation virale B
Oncologues
Rhumatologues
Hématologues
Internistes
Gastroentérologues
Hépatologues
Transplanteurs
Infectiologues
0%
5%
10%
15%
20%
25%
Générale Lymphome Transplantés
cœur/rein
Greffés moelle MICI
Prévalence AgHBs+
Class Agents
Corticosteroids Dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone
Antitumor antibiotics Actinomycin D, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin,
epirubicin, mitomycin-C
Plant alkaloids Vinblastine, vincristine
Alkylating agents Carboplatin, chlorambucil, cisplatin,
cyclophosphamide, ifosfamide
Antimetabolites Azauridine, cytarabine, fluouracil, gemcitabine,
mercaptopurine, methotrexate, thioguanine
Monoclonal
antibodies
Alemtuzumab, rituximab
Others Colaspase, docetaxel, etoposide, fludarabine, folinic
acid, interferon, procarbazine
Patientes AgHBs+ ayant une chimiothérapie
pour K du sein
Hépatite aiguë VHB: 21%[1]
Dosages réguliers HBVDNA, réactivation VHB:
41%[2]
Of those who flare[2]:
35% chemotherapy interruption
35% premature termination of chemotherapy
1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243.
2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561.
HBV
Reactivation
Jaundice Nonfatal
Liver Failure
Death
100 patients avec LNH avec CHOP; 27 AgHBs +, 70 AC Anti-HBs +
Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188.
Patients(%)
100
80
60
40
20
0
67
22
4 4
14
2
AgHBs+
Ac anti-HBs+
• 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie
pour lymphome (2000-2005)
• 62% anti-HBc +
• Incidence des hépatites « de novo » (N=8 soit 5%)
Chimio
thérapie
HBVDNA
(2log)
AgHBs+
(sero
reversion)
ALT
10 sem 8 sem
Lau, Gastroenterology 2006
 Type de tumeur
LMNH: 40% à 58% des pts AgHBs+
Cancer du sein: 41% des ptes AgHBs+
 Type de chimiothérapie
Prednisone, anthracyclines, rituximab
Degré d’immunosuppression
 HBV DNA
HBV DNA > 3 × 105 copies/mL
 Sexe
Masculin > féminin
Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.
 AC monoclonal anti-CD20 (marqueur cell B)
 Diminue le nb de LB et la production d’AC
 De + en + utilisé (R-CHOP)
 Risque augmenté de réactivations virales B, même
si Ac anti-HBc isolés
Séroréversions: réapparition de l’AgHBs chez des patients
AgHBs- en raison de la disparition du contrôle
immunitaire
Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.
Papamichalis P, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:84-93.
• Patients ayant un lymphome B à grandes cellules
– AgHBs-, Ac anti-HBc+, traitement par CHOP ou R-CHOP
HBV Reverse
Seroconversion
HBV-Related
Death
Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-611.
Risque de réactivation sous Rituximab si Ac anti-HBc isolés
40
30
20
10
0
24
0 0
5
Proportionof
Anti-HBcPositive,
HBsAg-Negative
Patients(%)
CHOP (n = 25)
CHOP-R (n = 21)
Niitsu et al J Clin Oncol 2010
Patients avec LNH et AgHBs – (n = 314)
Traités par chimiothérapie incluant Rituximab
antiHBs + et/ou antiHBc + et ADN du VHB – (n = 51)
antiHBc + (n = 16) antiHBs + (n = 8) antiHBc + et
antiHBs + (n = 27)
Réactivation
3 / 16
Réactivation
0 / 8
Réactivation
3 / 27
Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):104-110.
Immunomodulateurs
Anti-TNF
(infliximab, adalimumab,
etanercept)
Antimétabolites
(methotrexate)
Analogues des Purines
(azathioprine/6mp)
Corticostéroïdes
(prednisone, budesonide)
Autres
(rituximab, ciclosporine)
 Agent causal
Pas de comparaison directe entre les médicaments
Anti-TNF: plus de cas rapportés avec infliximab et
adalimumab que etanercept
Risque plus fort si immunosuppression plus profonde +++
Rituximab
 Durée du traitement
Risque augmenté si traitement au long cours
Cas rapportés après une seule dose
 Profil VHB
AgHBs+>> Ac anti-HBc isolés
HBV DNA positif au début du traitement
 Patients traités pour une Polyarthrite Rhumatoïde
 AgHBs + (n = 5) → réactivation 2 / 5 (pré-emptif 3 / 5)
 Ac. antiHBc + & AgHBs – (n = 45) → réactivation 1 / 45
Tamori et al. J Gastroenterol 2011
1. Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;19:795-799. 2. Hui CK, et al. Blood. 2005;106:464-469.
3. Onozawa M, et al. Transplantation. 2005;79:616-619. 4. Lau GK, et al. J Infect Dis. 1998;178:1585-1591.
• Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de
greffe de moelle:
– Europe: 3.5%
– Asie (Hong-Kong) 10%
• Immunosupression en préparation à la greffe,
en entretien après allogreffe, chimiothérapie
ponctuelle pour complications de la greffe
• Statut VHB du donneur
• Hépatite B:
– Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
– Traitement pré-emptif vs curatif
– Recommandations
• Hépatite C
 Patients AgHBs+ ayant un LMNH traités par chimiothérapie à fortes doses
 Randomisation Lamivudine en “pré-emptif” vs “à la demande”
On-demand LAM
(if HBV DNA increased)
SurvivalFreeFromHepatitisDue
toHBVReactivation
Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-1749.
Preemptive LAM
100
75
50
25
0
0 10 20 30 40
Wk
P = .002 by log-rank test
Pts at Risk, n
Preemptive LAM
On-demand LAM
15
15
12
13
10
10
9
4
6
2
0,56 (0,21-15,0)
0,086 (0,01-1,1)
0,25 (0,01-6,8)
0,26 (0,01-4,8)
0,41 (0,02-11)
0,33 (0,013-8,4)
0,25 (0,071-0,85)
0,08 (0,004-1,6)
0,38 (0,02-7,4)
0,15 (0,026-0,87)
Odds ratio (IC 95 %)
0,733
0,058
0,408
0,366
0,597
0,505
0,027
0,096
0,526
0,166
p
Yeo 2004
Jia 2004
Yeo 2005
vs. LAM différée
Lim 2002
Leaw 2004
Nagamatsu 2004
GLOBAL
0,01 0,1 1 10
En faveur contrôle
vs. pas de LAM
En faveur LAM pré-emptif
Dai 2004
Lee 2003
Jang 2006
0,11 (0,005-2,5)
0,21 (0,076-0,57)
0,034
0,002
LAM pré-emptif
Loomba et al. Ann Intern Med 2008
• 65 patients randomisés : AcHBc+ et AgHBs- (27 ADN VHB+) ayant eu
au moins 2 cures rituximab pour lymphome
– groupe prophylaxie : 33 patients (15 ADN VHB+) : ETV prophylactique
pendant chimiothérapie (J-1 + 3 mois post-traitement)
– groupe contrôle : 32 patients (12 ADN VHB+) : (ADN VHB > 2 000 UI/ml à
2 reprises à un mois d’intervalle), ETV curatif en cas de réactivation et
séroconversion de l’AgHBs
Huang YH, J Clin Oncol 2013
Incidence
RéactivationVHB(%)
p = 0,011
0
10
20
30
Prophylaxie
(n = 0/33)
Contrôle
(n = 6/32)
Prophylaxie
Contrôle
18,8 %
0 %
Réactivation VHB sous rituximab
chez les patients anti-HBc+
• Etude prospective chez les patients anti-HBc+/AgHBs- débutant un traitement par rituximab
• Suivi mensuel pendant au moins 2 ans
• Réactivation VHB définie par ADN VHB > 10 UI/ml traitée par entecavir
 La réactivation VHB chez les patients Ac anti-HBc+ est fréquente
et précoce sous rituximab
Seto WK, J Clin Oncol 2014
Cohorte des patients sous rituximab Taux cumulatif de réactivation VHB
252 patients ont commencé le rituximab
31 (12,3 %)
AgHBs+
221 (87,7 %)
AgHBs-
67 (30,3 %)
AgHBs-
anti-HBc+
154 (69,7 %)
AgHBs-
anti-HBc-
Exclus :
2 avec un ADN VHB détectable
à l’inclusion
3 ont commencé
ETV en pré-emptif 62 patients
ont été recrutés pour l’étude 0
10
20
30
40
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Semaines
ProbabilitéderéactivationVHB(%)
Incidence cumulée :
29,3 %
Toutes les réactivations observées
dans les 9 premiers mois
(86,7 % dans les 6 premiers mois)
ALT restent normales
pendant la réactivation
• 48/62 patients Ac anti-HBc+ étaient également Ac anti-HBs+
 L’absence ou un titre faible d’Ac anti-HBs est associée à la réactivation VHB chez les patients Ac
anti-HBc sous rituximab
Réactivation VHB et Ac anti-HBs Réactivation VHB et taux d’Ac anti-HBs
0
0
Semaines
ProbabilitéderéactivationVHB(%)
20
40
60
20 40 60 80 100
Anti-HBs-
Anti-HBs+
p = 0,019
0
20
50
75
100(%)
Réactivation VHB Pas de réactivation
> 300
100 à < 300
10 à < 100
< 10
Titre anti-HBs
(mUI/ml)
p = 0,015
Réactivation VHB sous rituximab
chez les patients anti-HBc+
Seto WK, J Clin Oncol 2014
Paul, Annals of Intern med 2015
Risque absolu de réactivation sans prophylaxie 5 à 68%
1) Quand et combien de temps traiter ?
2) Quel antiviral utiliser ?
3) Qui traiter ?
GB
hépatite
chimiochimio chimio
HBVDNA
t
TRAITEMENT
LAM TDF/ETV
• Hépatite B:
– Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
– Traitement pré-emptif vs curatif
– Recommandations
• Hépatite C
EASL, J Hepatol 2012
 TOUS les patients devant recevoir un traitement
immunosuppresseur ou une chimiothérapie doivent
être dépistés pour l’AgHBs et les Ac anti-HBc (A1)
 La vaccination est fortement recommandée (A1)
EASL, J Hepatol 2012
 Les patients AgHBs+ doivent avoir un dosage d’HBVDNA et
doivent être traités par analogues du début du traitement jusqu’à
12 mois après l’arrêt de celui-ci (A1)
 La Lamivudine peut être utilisée chez les malades avec un
HBVDNA<2000 UI/ml et chez qui une durée courte
d’immunosuppression est prévue (B1)
 Chez les malades ayant une forte charge virale et/ou des cycles
prolongés ou répétés d’immunosuppression, un analogue avec
une + forte barrière de résistance doit être utilisé (ETV ou TDF)
(C1)
EASL, J Hepatol 2012
 Les patients AgHBs- et Ac anti-HBc+ doivent TOUS avoir un
dosage d’HBVDNA (C1)
 Les patients ayant un HBVDNA détectable doivent être traités
comme les patients AgHBs+ (C1)
 Les patients ayant un HBVDNA indétectable doivent avoir des
dosages réguliers d’HBVDNA et d’ALAT (tous les 1 à 3 mois) et
doivent être traités dès la positivation de l’HBVDNA (C1)
EASL, J Hepatol 2012
 Certains experts recommandent une prophylaxie chez TOUS les
patients devant recevoir du Rituximab et/ou une chimiothérapie
pour hémopathie maligne et ayant des Ac anti-HBc isolés (sans
Ac anti-HBs) ou ne pouvant avoir de dosage régulier d’HBVDNA
(C2)
 Une prophylaxie par analogues doit être prescrite à tous les
malades Ac anti-HBc + devant être greffés de moelle ou de
cellules souches (C2)
EASL, J Hepatol 2012
1. Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38.
Self-Reported HBV Screening
Practices of 131 US Oncologists[1]
Chart Review
of Actual Screening
(208 Pts at Single
Institution)[2]
Dépistage systématique TRES RARE
HBVScreening(%)
60
40
20
0
None High Risk All Actual
Screening
Rate
62
24
14 14
80
100
Lee R, et al. ASCO 2010. Abstract 6147.
Dépister uniquement les populations à risque exige de les
reconnaître !
ProportionofOncologists(%)
60
40
20
0
Recognize Country
of Origin as No. 1
Risk Factor
Aware of HBV
Guidelines
80
100 Knowledge About HBV Screening
Among Oncologists
Terrier B, Rev Med Int 2012
• Questionnaire REACTI-B: 1350 membres société nationale
française de Med Interne (21% réponses)
• Dépistage VHB: 44% CS, 68% I-, 76% biothérapies
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Porteur inactif Guéri
Praticiens considérant ces situations
comme étant à risque
89% des praticiens
MAL INFORMES
• PENSER à dépister l’AgHBs et les Ac anti-HBc
• TOUT MALADE ayant des Ac anti-HBc est A
RISQUE
• Traiter largement
• Appeler les hépatologues/virologues !
• ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois +
chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles
• HDM:
– 8j après dernier cycle:
• ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170
• AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml
• Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+
• Mise sous TDF + ETV
– Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile
de greffe …
• Happy end …
 Arrêt ETV, TDF pendant un an puis séroconversion HBs
Et l’hépatite C?
• Pas de réactivation “sévère”
• Variations CV mais impact clinique pas clair
• Surveillance simple
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Rudler réinfection vhb du16

  • 1. Traitement immunosuppresseur, chimiothérapie et hépatites virales Dr Marika RUDLER USI d’hépato-gastroentérologie AP-HP, UPMC, Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris, France marika.rudler@psl.aphp.fr DU HÉPATITES VIRALES MERCREDI 13 JANVIER 2016
  • 2. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-ifosfamide- Rituximab) 8 cycles • HDM: 8j après dernier cycle, apparition d’un ictère avec asthénie majeure
  • 3. • Interrogatoire: – Pas de notion d’hépatopathie chronique – Pas de prise d’alcool, drogue – Prise de paracétamol 2g/jour – Pas de notion d’infection chronique au VHB – Pas de notion de vaccination anti-VHB • Examen clinique: – Pas d’astérixis, pas de confusion – Pas de signes de localisation neurologiques – Ictère conjonctival franc, pas d’autres signes d’insuffisance hépatique
  • 4. • Explorations complémentaires: – TP=29%, V=22% – Groupe O+ – AgHBs+, IgM anti-HBc +, Ac anti-HBe + – PCR VHB= 3 162 277 UI/mL (PCR Roche TaqMan HBV test, limite de détection 20 UI/mL) – IgM anti-HAV et Ac anti-VHC <0 – Echo abdo: pas de signe d’hépatopathie chronique – Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ …
  • 5. Quel diagnostic retenez-vous ? • Une réactivation virale B sévère • Une réactivation virale B non sévère • Une hépatite liée à la chimiothérapie • Une hépatite au paracétamol
  • 6. Quel diagnostic retenez-vous ? • Une réactivation virale B sévère • Une réactivation virale B non sévère • Une hépatite liée à la chimiothérapie • Une hépatite au paracétamol
  • 7. • Hépatite B: – Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque – Traitement pré-emptif vs curatif – Recommandations • Hépatite C
  • 8. • Hépatite B: – Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque – Traitement pré-emptif vs curatif – Recommandations • Hépatite C
  • 9. « Un ictère avec cytolyse +/- insuffisance hépatique et charge virale B élevée chez un malade sous immunosuppresseurs » « Une augmentation >1log/repositivation de la charge virale B/ AgHBs chez un malade asymptomatique »
  • 10. Phase caractéristique Marqueurs Commentaires 1 Augmentation de la réplication virale HBV-DNA Ag HBe Ag Hbs + 1 log HBV DNA Chez les Ag Hbe – Séro-réversion 2 Maladie active ALAT Symptômes Ictère Elevées gravité 3 Résolution HBV-DNA ALAT Ag HBs Baisse valeur base Baisse valeur base Clairance parfois
  • 11.
  • 12. HBsAg(+) and HBV DNA(-) HBsAg(+) and HBV DNA(+) Based on the EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227- 42. HBsAg(-) and anti-HBc(+), anti-HBs(+) and HBV DNA(-) HBsAg(-) and anti-HBc(+), anti-HBs(-) and HBV DNA(-) Statut sérologique Stade de fibrose F0 F1 F2 F3 F4
  • 13.  Infection chronique: 350 millions, 2 milliards ayant rencontré le VHB  PRINCIPAL facteur de risque: pays d’origine World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012. Prevalence of HBsAg High ≥ 8% Intermediate 2% to 7% Low < 2%
  • 16. Class Agents Corticosteroids Dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone Antitumor antibiotics Actinomycin D, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, mitomycin-C Plant alkaloids Vinblastine, vincristine Alkylating agents Carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide, ifosfamide Antimetabolites Azauridine, cytarabine, fluouracil, gemcitabine, mercaptopurine, methotrexate, thioguanine Monoclonal antibodies Alemtuzumab, rituximab Others Colaspase, docetaxel, etoposide, fludarabine, folinic acid, interferon, procarbazine
  • 17. Patientes AgHBs+ ayant une chimiothérapie pour K du sein Hépatite aiguë VHB: 21%[1] Dosages réguliers HBVDNA, réactivation VHB: 41%[2] Of those who flare[2]: 35% chemotherapy interruption 35% premature termination of chemotherapy 1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243. 2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561.
  • 18. HBV Reactivation Jaundice Nonfatal Liver Failure Death 100 patients avec LNH avec CHOP; 27 AgHBs +, 70 AC Anti-HBs + Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188. Patients(%) 100 80 60 40 20 0 67 22 4 4 14 2 AgHBs+ Ac anti-HBs+
  • 19. • 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie pour lymphome (2000-2005) • 62% anti-HBc + • Incidence des hépatites « de novo » (N=8 soit 5%) Chimio thérapie HBVDNA (2log) AgHBs+ (sero reversion) ALT 10 sem 8 sem Lau, Gastroenterology 2006
  • 20.  Type de tumeur LMNH: 40% à 58% des pts AgHBs+ Cancer du sein: 41% des ptes AgHBs+  Type de chimiothérapie Prednisone, anthracyclines, rituximab Degré d’immunosuppression  HBV DNA HBV DNA > 3 × 105 copies/mL  Sexe Masculin > féminin Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.
  • 21.  AC monoclonal anti-CD20 (marqueur cell B)  Diminue le nb de LB et la production d’AC  De + en + utilisé (R-CHOP)  Risque augmenté de réactivations virales B, même si Ac anti-HBc isolés Séroréversions: réapparition de l’AgHBs chez des patients AgHBs- en raison de la disparition du contrôle immunitaire Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220. Papamichalis P, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:84-93.
  • 22. • Patients ayant un lymphome B à grandes cellules – AgHBs-, Ac anti-HBc+, traitement par CHOP ou R-CHOP HBV Reverse Seroconversion HBV-Related Death Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-611. Risque de réactivation sous Rituximab si Ac anti-HBc isolés 40 30 20 10 0 24 0 0 5 Proportionof Anti-HBcPositive, HBsAg-Negative Patients(%) CHOP (n = 25) CHOP-R (n = 21)
  • 23. Niitsu et al J Clin Oncol 2010 Patients avec LNH et AgHBs – (n = 314) Traités par chimiothérapie incluant Rituximab antiHBs + et/ou antiHBc + et ADN du VHB – (n = 51) antiHBc + (n = 16) antiHBs + (n = 8) antiHBc + et antiHBs + (n = 27) Réactivation 3 / 16 Réactivation 0 / 8 Réactivation 3 / 27
  • 24. Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):104-110. Immunomodulateurs Anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept) Antimétabolites (methotrexate) Analogues des Purines (azathioprine/6mp) Corticostéroïdes (prednisone, budesonide) Autres (rituximab, ciclosporine)
  • 25.  Agent causal Pas de comparaison directe entre les médicaments Anti-TNF: plus de cas rapportés avec infliximab et adalimumab que etanercept Risque plus fort si immunosuppression plus profonde +++ Rituximab  Durée du traitement Risque augmenté si traitement au long cours Cas rapportés après une seule dose  Profil VHB AgHBs+>> Ac anti-HBc isolés HBV DNA positif au début du traitement
  • 26.  Patients traités pour une Polyarthrite Rhumatoïde  AgHBs + (n = 5) → réactivation 2 / 5 (pré-emptif 3 / 5)  Ac. antiHBc + & AgHBs – (n = 45) → réactivation 1 / 45 Tamori et al. J Gastroenterol 2011
  • 27. 1. Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;19:795-799. 2. Hui CK, et al. Blood. 2005;106:464-469. 3. Onozawa M, et al. Transplantation. 2005;79:616-619. 4. Lau GK, et al. J Infect Dis. 1998;178:1585-1591. • Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de greffe de moelle: – Europe: 3.5% – Asie (Hong-Kong) 10% • Immunosupression en préparation à la greffe, en entretien après allogreffe, chimiothérapie ponctuelle pour complications de la greffe • Statut VHB du donneur
  • 28. • Hépatite B: – Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque – Traitement pré-emptif vs curatif – Recommandations • Hépatite C
  • 29.  Patients AgHBs+ ayant un LMNH traités par chimiothérapie à fortes doses  Randomisation Lamivudine en “pré-emptif” vs “à la demande” On-demand LAM (if HBV DNA increased) SurvivalFreeFromHepatitisDue toHBVReactivation Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-1749. Preemptive LAM 100 75 50 25 0 0 10 20 30 40 Wk P = .002 by log-rank test Pts at Risk, n Preemptive LAM On-demand LAM 15 15 12 13 10 10 9 4 6 2
  • 30. 0,56 (0,21-15,0) 0,086 (0,01-1,1) 0,25 (0,01-6,8) 0,26 (0,01-4,8) 0,41 (0,02-11) 0,33 (0,013-8,4) 0,25 (0,071-0,85) 0,08 (0,004-1,6) 0,38 (0,02-7,4) 0,15 (0,026-0,87) Odds ratio (IC 95 %) 0,733 0,058 0,408 0,366 0,597 0,505 0,027 0,096 0,526 0,166 p Yeo 2004 Jia 2004 Yeo 2005 vs. LAM différée Lim 2002 Leaw 2004 Nagamatsu 2004 GLOBAL 0,01 0,1 1 10 En faveur contrôle vs. pas de LAM En faveur LAM pré-emptif Dai 2004 Lee 2003 Jang 2006 0,11 (0,005-2,5) 0,21 (0,076-0,57) 0,034 0,002 LAM pré-emptif Loomba et al. Ann Intern Med 2008
  • 31. • 65 patients randomisés : AcHBc+ et AgHBs- (27 ADN VHB+) ayant eu au moins 2 cures rituximab pour lymphome – groupe prophylaxie : 33 patients (15 ADN VHB+) : ETV prophylactique pendant chimiothérapie (J-1 + 3 mois post-traitement) – groupe contrôle : 32 patients (12 ADN VHB+) : (ADN VHB > 2 000 UI/ml à 2 reprises à un mois d’intervalle), ETV curatif en cas de réactivation et séroconversion de l’AgHBs Huang YH, J Clin Oncol 2013 Incidence RéactivationVHB(%) p = 0,011 0 10 20 30 Prophylaxie (n = 0/33) Contrôle (n = 6/32) Prophylaxie Contrôle 18,8 % 0 %
  • 32. Réactivation VHB sous rituximab chez les patients anti-HBc+ • Etude prospective chez les patients anti-HBc+/AgHBs- débutant un traitement par rituximab • Suivi mensuel pendant au moins 2 ans • Réactivation VHB définie par ADN VHB > 10 UI/ml traitée par entecavir  La réactivation VHB chez les patients Ac anti-HBc+ est fréquente et précoce sous rituximab Seto WK, J Clin Oncol 2014 Cohorte des patients sous rituximab Taux cumulatif de réactivation VHB 252 patients ont commencé le rituximab 31 (12,3 %) AgHBs+ 221 (87,7 %) AgHBs- 67 (30,3 %) AgHBs- anti-HBc+ 154 (69,7 %) AgHBs- anti-HBc- Exclus : 2 avec un ADN VHB détectable à l’inclusion 3 ont commencé ETV en pré-emptif 62 patients ont été recrutés pour l’étude 0 10 20 30 40 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines ProbabilitéderéactivationVHB(%) Incidence cumulée : 29,3 % Toutes les réactivations observées dans les 9 premiers mois (86,7 % dans les 6 premiers mois) ALT restent normales pendant la réactivation
  • 33. • 48/62 patients Ac anti-HBc+ étaient également Ac anti-HBs+  L’absence ou un titre faible d’Ac anti-HBs est associée à la réactivation VHB chez les patients Ac anti-HBc sous rituximab Réactivation VHB et Ac anti-HBs Réactivation VHB et taux d’Ac anti-HBs 0 0 Semaines ProbabilitéderéactivationVHB(%) 20 40 60 20 40 60 80 100 Anti-HBs- Anti-HBs+ p = 0,019 0 20 50 75 100(%) Réactivation VHB Pas de réactivation > 300 100 à < 300 10 à < 100 < 10 Titre anti-HBs (mUI/ml) p = 0,015 Réactivation VHB sous rituximab chez les patients anti-HBc+ Seto WK, J Clin Oncol 2014
  • 34. Paul, Annals of Intern med 2015 Risque absolu de réactivation sans prophylaxie 5 à 68%
  • 35.
  • 36. 1) Quand et combien de temps traiter ? 2) Quel antiviral utiliser ? 3) Qui traiter ?
  • 39. • Hépatite B: – Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque – Traitement pré-emptif vs curatif – Recommandations • Hépatite C
  • 41.  TOUS les patients devant recevoir un traitement immunosuppresseur ou une chimiothérapie doivent être dépistés pour l’AgHBs et les Ac anti-HBc (A1)  La vaccination est fortement recommandée (A1) EASL, J Hepatol 2012
  • 42.  Les patients AgHBs+ doivent avoir un dosage d’HBVDNA et doivent être traités par analogues du début du traitement jusqu’à 12 mois après l’arrêt de celui-ci (A1)  La Lamivudine peut être utilisée chez les malades avec un HBVDNA<2000 UI/ml et chez qui une durée courte d’immunosuppression est prévue (B1)  Chez les malades ayant une forte charge virale et/ou des cycles prolongés ou répétés d’immunosuppression, un analogue avec une + forte barrière de résistance doit être utilisé (ETV ou TDF) (C1) EASL, J Hepatol 2012
  • 43.  Les patients AgHBs- et Ac anti-HBc+ doivent TOUS avoir un dosage d’HBVDNA (C1)  Les patients ayant un HBVDNA détectable doivent être traités comme les patients AgHBs+ (C1)  Les patients ayant un HBVDNA indétectable doivent avoir des dosages réguliers d’HBVDNA et d’ALAT (tous les 1 à 3 mois) et doivent être traités dès la positivation de l’HBVDNA (C1) EASL, J Hepatol 2012
  • 44.  Certains experts recommandent une prophylaxie chez TOUS les patients devant recevoir du Rituximab et/ou une chimiothérapie pour hémopathie maligne et ayant des Ac anti-HBc isolés (sans Ac anti-HBs) ou ne pouvant avoir de dosage régulier d’HBVDNA (C2)  Une prophylaxie par analogues doit être prescrite à tous les malades Ac anti-HBc + devant être greffés de moelle ou de cellules souches (C2) EASL, J Hepatol 2012
  • 45. 1. Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38. Self-Reported HBV Screening Practices of 131 US Oncologists[1] Chart Review of Actual Screening (208 Pts at Single Institution)[2] Dépistage systématique TRES RARE HBVScreening(%) 60 40 20 0 None High Risk All Actual Screening Rate 62 24 14 14 80 100
  • 46. Lee R, et al. ASCO 2010. Abstract 6147. Dépister uniquement les populations à risque exige de les reconnaître ! ProportionofOncologists(%) 60 40 20 0 Recognize Country of Origin as No. 1 Risk Factor Aware of HBV Guidelines 80 100 Knowledge About HBV Screening Among Oncologists
  • 47. Terrier B, Rev Med Int 2012 • Questionnaire REACTI-B: 1350 membres société nationale française de Med Interne (21% réponses) • Dépistage VHB: 44% CS, 68% I-, 76% biothérapies 0% 20% 40% 60% 80% 100% Porteur inactif Guéri Praticiens considérant ces situations comme étant à risque 89% des praticiens MAL INFORMES
  • 48. • PENSER à dépister l’AgHBs et les Ac anti-HBc • TOUT MALADE ayant des Ac anti-HBc est A RISQUE • Traiter largement • Appeler les hépatologues/virologues !
  • 49. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles • HDM: – 8j après dernier cycle: • ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170 • AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml • Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ • Mise sous TDF + ETV – Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile de greffe … • Happy end …  Arrêt ETV, TDF pendant un an puis séroconversion HBs
  • 50. Et l’hépatite C? • Pas de réactivation “sévère” • Variations CV mais impact clinique pas clair • Surveillance simple • Essais randomisés à faire