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Mardi, 17 mai 2022
Séquençage rapide du génome : progrès et défis
Vincent Bours Chef de Service (Génétique Humaine, CHU
de Liège) & Professeur (ULiège)
Aimé Lumaka Chef de Projet (Génétique Humaine, GIGA
Medical Genomics, ULiège)
Geoffrey Berguet Business & Marketing Strategic
Development Manager (Diagenode)
LIEGE CREATIVE, en partenariat avec :
LIEGE CREATIVE
“Séquençage rapide du génome :
progrès et défis”
Geoffrey BERGUET
Strategic Business & Marketing Development
May 17th, 2022
CORPORATE OVERVIEW
DIAGENODE
EPIGENETICS - innovative
technologies (kits, reagents, and
equipment) particularly linked to
Next Generation Sequencing (NGS),
marketed to research centers as
well as biopharma firms.
MOLECULAR DIAGNOSTICS - kits
for clinical biology laboratories, for
the diagnosis of infectious diseases.
COMPLEX DISEASE - Epigenetics
DIAGENODE
Cell 2014 157, 241-253DOI: (10.1016/j.cell.2014.02.012)
Complex diseases have
multiple causes
Environmental Exposure
PERSONALIZED MEDICINE - MultiOmics
Machine
Learning
Analysis
Interpretation
Diagnostic
Data
Integration
Clinical Data /
Disease
Life style data
Phenotype Data
Genome
Epigenome
Transcriptome
Microbiome
DIAGENODE
Phenotype Data Molecular Data
PERSONALIZED MEDICINE-NGS cost
DIAGENODE
PERSONALIZED MEDICINE-NGS applications
DIAGENODE
Use of ctDNA levels to predict risk of
recurrence, and identify patients who
would benefit from additional
treatment
Potential adjuvant
chemotherapy
Use of ctDNA levels to track Tx
response & inform de-
escalation
Use of ctDNA levels to track
treatment resistance & select
patient for more frequent
monitoring
*
* *
Source: Zhao Clin Oncol, 2020
PERSONALIZED MEDICINE-NGS applications
DIAGENODE
72,7%
63,6%
90,9%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Genomic Only Epigenomic
Only
Genomic &
Epigenomic
“The potential for methylation to be incorporated into MRD testing is
clear, and the hope is that such advances will continue to improve upon
the performance of next-generation assays”
- Bent & Kopetz 2021. Clin Canc Res
Methylated regions
Mutated Genes
Sensitivity Improvement via Methylation Signature
(CRC)
Source: Parikh et al 2021 Clin Canc Res
PERSONALIZED MEDICINE-Challenges
DIAGENODE
Genomic Data Management
The massive output from sequencing institutions generates large amounts of data and thus
creates a downstream challenge in data management (1 genome = 100Gb)
• Storage
• Treatment
• GDPR
• ….
Ethics
Sequencing opens the doors of more predictive medicine for genetic diseases and more…
• Down syndrome (T21), Neuro degenerative disease (AD, PD,…), cancers
• Embryo sexing
• Phenotype selection
• …
THANK YOU
Le séquençage d’ADN et la médecine génomique
en 2022
Vincent Bours
CHU Liège
Médecine génomique
Genetics refers to the study of genes and the way that certain
traits or conditions are passed down from one generation to
another. Genomics describes the study of all of a person's
genes (the genome). NHGRI
Médecine génomique
Genomic medicine is an emerging medical discipline that involves using genomic information about
an individual as part of their clinical care (e.g. for diagnostic or therapeutic decision-making) and the
health outcomes and policy implications of that clinical use. Already, genomic medicine is making an
impact in the fields of oncology, pharmacology, rare and undiagnosed diseases, and infectious
disease.
National Human Genome Research Institute. NIH. USA
Le séquençage de nouvelle
génération (NGS)
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
ANNEXE 9 - VERS LA CRÉATION D’UNE FILIÈRE
INDUSTRIELLE EN MÉDECINE GÉNOMIQUE
Dès le lancement de la réflexion sur la médecine génomique à grande échelle
souhaitée par le Premier ministre et confiée à Yves Lévy, Président d’Aviesan, il
a été souligné plusieurs orientations dont certaines impliquaient une forte
mobilisation du secteur industriel, en particulier mais pas seulement, dans le
domaine du Big Data et de la médecine connectée.
TF 1 : Standardisation, anonymisation, cryptage
TF 2 : Big Data, Soft Data, algorithmique du NGS6
TF 3 : Instrumentation, dispositifs médicaux, séquençage
TF 4 : Business model, financement du NGS
TF 5 : Biologie m.dicale industrielle (et publique) et NGS
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
Médecine génomique
Enjeux
Médicaux:
-fournir un diagnostic précis autorisant
des perspectives thérapeutiques
- définir un risque individuel et une
prévention
Médecine génomique
Enjeux
Economie de la santé:
- Un diagnostic précoce évite l’errance
médicale et la répétition d’examens
inutiles, et permet un traitement ciblé et
efficace (si disponible)
- Coût: raisonnable
Médecine génomique
Enjeux
Industriels:
- Création ou développement d’une
filière industrielle
Médecine génomique
Applications
Oncologie
Maladies rares
Prédisposition génétique
Pharmacogénétique
Oncologie
Traitements ciblés, basés sur la
génétique / génomique
Médecine génomique
Applications
Oncologie
Maladies rares
Prédisposition génétique
Pharmacogénétique
Maladies complexes
Multifactorielles: génétique et
environnement
Etudes d’association: marqueurs
génétiques de risque
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
Chaque maladie: multiples marqueurs
génétiques, chacun associé à un risque très
discrètement accru
Score polygénique de risque (PRS): quelques
dizaines ou centaines de variants génétiques
+ algorithme mathématique
PRS
PRS
Polygenic risk scores are not yet routinely used by health professionals
because there are no guidelines for practice and researchers are still
improving how these scores are generated. However, private healthcare and
direct-to-consumer companies have already begun generating polygenic risk
scores for their consumers and they may someday serve as an important
new tool to guide healthcare decisions.
Polygenic risk scores will always be probabilities, not certainties.
Understanding how polygenic risk scores can impact peoples’ lives and
health is an active area of research being supported by the National Human
Genome Research Institute.
NHGRI
Polygenic risk score
Mavaddat et al., 2019
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
Combined risk score:
Auto-anticorps, histoire familiale, Genetic
Risk score (67 SNPS)
AB ou GRS seul: AUC 0.75
CRS: AUC >0.92
PRS
Définition d’un risque individuel
Mesures de surveillance ou de prévention
ciblées
Médecine de précision
Médecine génomique
Projet WALGEMED: création d’une
plateforme Wallonne de Médecine
Génomique
2. Le projet WALGEMED
Firmes Biotech de la
Wallonie
Walgemed
Ø 10 publications
Ø 2 brevets
Ø Recrutement et mise en place d’une
structure
Domaines d’activité:
- Maladies rares: diagnostic
- Dépistage néonatal
- Cancer (col)
- Maladies infectieuses (Covid, Sida)
Walgemed
SARS-CoV-2
Whole Genome Sequencing
• Lockdown reduced viral
transmission
• Did not eliminate its ability to
disperse over long distances
Prior to the emergence of VOCs genomic
surveillance was limited
29 Dec 2020
• ~300k genomes on GISAID
• UK ~140k
• US ~75k
• Netherlands ~4.5k
• France ~2.8k
• Germany ~1.5k
Médecine génomique
Walgemed
Diagnostic de maladies rares
Séquençage rapide du génome complet
chez les patients pédiatriques
sévèrement malades
Aimé Lumaka, MD, PhD
Service de génétique, CHU Liège
Laboratoire de Génétique Humaine
GIGA-R, Université de Liège
10 %
USIN
USIP
CICU
Les maladies génétiques
constituent une des grandes
causes de mortalité
28% des décès en USIN sont causés par
des maladies génétiques (Wojcik et al., 2018)
15% des décès en USIN, USIP et
CICU liés à des causes génétiques
Intérêt des explorations génétiques en Soins intensifs
± 13 000 NN
en Belgique
https://www.cepip.be/pdf/rapport_CEPIP_Wal2019_2tma.pdf
https://www.cepip.be/pdf/rapport_CEPIP_Bxl2019_FR_2tma.pdf
Un diagnostic rapide permettrait de guider les interventions afin soit de modifier
La trajectoire de la pathologie ou de préparer la famille
Diagnostic
• La clinique non spécifique : chez les nouveau-nés la symptomatologie
est souvent non spécifique. D’où, les tests ciblés (basés sur le
diagnostic clinique) n’est pas la meilleure approche pour ce groupe
• Certaines de ces pathologies ou spectres sont associés à une forte
mortalité ou à des complications sévères irréversibles. Donc, le
parcours standard d’investigation en génétique est trop long pour des
patients en urgences vitales
Les obstacles au diagnostic
QC
filters
Ref
Pop
freq
Freq in
Disease
pop
In
silico
pred.
Library
prep
Inherit
ance
Beacon
Or
MatchMaker
Phenotype
+/- 6 Months
Le délais d’attente standard est incompatible avec les urgences vitales
high-throughput
sequencing
C’est quoi le Séquençage du génome entier
▶ Séquençage du génome entier répondrait mieux à ces challenges
98
0,4
1,6
2
Territoire génomique exploré par le séquençage
Hors Exome Mendeliome Reste de l'exome
Avantage du Whole Genome Sequencing
Possibilité d’identifier plusieurs types d’anomalies à partir d’un seul test
Etude pilote du séquençage rapide du génome entier
• Objectif principal
• Contribuer à l'amélioration de la prise en charge des patients gravement malades
en SI par un diagnostic précoce et à l’avancement de la recherche en génétique
des maladies rares.
• Objectifs spécifiques:
• Évaluer la validité clinique du rWGS
• Évaluer l'utilité clinique du rWGS
• Identifier et caractériser de nouveaux variants et gènes pathogènes
• Développer des directives pour le conseil génétique, adaptées pour les rWGS.
Objectifs de ce projet pilote
Flux
Notifier le
WALGEMED
Prélèvement (trio)
1 ml /NN, enfant
4 ml /parent
Consentement
(par les Généticiens)
Indication
Transfert par la navette
vers dispatching
génétique
Lyse de 40 ng de
sang
Préparation
des librairies
Analyse
Bioinformatique
Validation Sanger
Rapport
D’analyse
Feedback aux
Pédiatres
Séquençage
1 Trio sur S1 PE 300cy FC
Origine des patients
USIP
Néonatologie Neuro-Pédiatrie
RESULTATS
Pédigrées
T T
T
T
T
T D
T
T T
USIP
Néonatologie Neuro-Pédiatrie
T= Trio. D = Duo
S U
U
S
S
S S
U
S U
USIP
Néonatologie Neuro-Pédiatrie
S = Résolu
U = Non-résolu
= Double diagnostic
Rendement diagnostique
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
Utilité clinique
Contribution au diagnostic
Racourcissement de l’odyssée diagnostique
Contribution spécifique au diagnostic
= Non résolu Achieved a diagnostic = Dg + prevent mistreatment
= negative diagnostic leading to affirm non-genetic cause
Ajustement dans la prise en charge
Soins paliatifs
Estimation du risque de réccurence
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Spécifique
Multidisciplinaire
Non
Non
discuté
Non
Message
• Nous avons mis en place avec succès la plateforme rWGS la plus rapide
d'Europe.
• Le rWGS est faisable en Belgique
• Son rendement est plus élevé comparé aux approches de routine
• rWGS est un bon guide pour la PEC des urgences vitales en Belgique.
• Cette étude ouvre la voie à un réseau rWGS semi-centralisé à l'échelle
nationale en Belgique.
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
https://www.ptcbio.com
•Ouvrir à plusieurs hôpitaux (limites à 30
patients)
•Recherche d’appui financier pour aider plus
d’enfants
•Remboursement par l’INAMI
Next
Médecine de précision
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Cost-effective
Médecine génomique
Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022
Plans nationaux de Médecine génomique (France,
UK, Estonie, …; Belgique )
Support de la Région Wallonne jusque fin 2022.
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Médecine génomique
Merci pour votre attention
Aimé Lumaka
Vincent Rigo
FG Debray
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Séquençage rapide du génome : progrès et défis | LIEGE CREATIVE, 17.05.2022

  • 1. Mardi, 17 mai 2022 Séquençage rapide du génome : progrès et défis Vincent Bours Chef de Service (Génétique Humaine, CHU de Liège) & Professeur (ULiège) Aimé Lumaka Chef de Projet (Génétique Humaine, GIGA Medical Genomics, ULiège) Geoffrey Berguet Business & Marketing Strategic Development Manager (Diagenode)
  • 2. LIEGE CREATIVE, en partenariat avec :
  • 3. LIEGE CREATIVE “Séquençage rapide du génome : progrès et défis” Geoffrey BERGUET Strategic Business & Marketing Development May 17th, 2022
  • 4. CORPORATE OVERVIEW DIAGENODE EPIGENETICS - innovative technologies (kits, reagents, and equipment) particularly linked to Next Generation Sequencing (NGS), marketed to research centers as well as biopharma firms. MOLECULAR DIAGNOSTICS - kits for clinical biology laboratories, for the diagnosis of infectious diseases.
  • 5. COMPLEX DISEASE - Epigenetics DIAGENODE Cell 2014 157, 241-253DOI: (10.1016/j.cell.2014.02.012) Complex diseases have multiple causes Environmental Exposure
  • 6. PERSONALIZED MEDICINE - MultiOmics Machine Learning Analysis Interpretation Diagnostic Data Integration Clinical Data / Disease Life style data Phenotype Data Genome Epigenome Transcriptome Microbiome DIAGENODE Phenotype Data Molecular Data
  • 8. PERSONALIZED MEDICINE-NGS applications DIAGENODE Use of ctDNA levels to predict risk of recurrence, and identify patients who would benefit from additional treatment Potential adjuvant chemotherapy Use of ctDNA levels to track Tx response & inform de- escalation Use of ctDNA levels to track treatment resistance & select patient for more frequent monitoring * * * Source: Zhao Clin Oncol, 2020
  • 9. PERSONALIZED MEDICINE-NGS applications DIAGENODE 72,7% 63,6% 90,9% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Genomic Only Epigenomic Only Genomic & Epigenomic “The potential for methylation to be incorporated into MRD testing is clear, and the hope is that such advances will continue to improve upon the performance of next-generation assays” - Bent & Kopetz 2021. Clin Canc Res Methylated regions Mutated Genes Sensitivity Improvement via Methylation Signature (CRC) Source: Parikh et al 2021 Clin Canc Res
  • 10. PERSONALIZED MEDICINE-Challenges DIAGENODE Genomic Data Management The massive output from sequencing institutions generates large amounts of data and thus creates a downstream challenge in data management (1 genome = 100Gb) • Storage • Treatment • GDPR • …. Ethics Sequencing opens the doors of more predictive medicine for genetic diseases and more… • Down syndrome (T21), Neuro degenerative disease (AD, PD,…), cancers • Embryo sexing • Phenotype selection • …
  • 12. Le séquençage d’ADN et la médecine génomique en 2022 Vincent Bours CHU Liège
  • 13. Médecine génomique Genetics refers to the study of genes and the way that certain traits or conditions are passed down from one generation to another. Genomics describes the study of all of a person's genes (the genome). NHGRI
  • 14. Médecine génomique Genomic medicine is an emerging medical discipline that involves using genomic information about an individual as part of their clinical care (e.g. for diagnostic or therapeutic decision-making) and the health outcomes and policy implications of that clinical use. Already, genomic medicine is making an impact in the fields of oncology, pharmacology, rare and undiagnosed diseases, and infectious disease. National Human Genome Research Institute. NIH. USA
  • 15. Le séquençage de nouvelle génération (NGS)
  • 21. ANNEXE 9 - VERS LA CRÉATION D’UNE FILIÈRE INDUSTRIELLE EN MÉDECINE GÉNOMIQUE Dès le lancement de la réflexion sur la médecine génomique à grande échelle souhaitée par le Premier ministre et confiée à Yves Lévy, Président d’Aviesan, il a été souligné plusieurs orientations dont certaines impliquaient une forte mobilisation du secteur industriel, en particulier mais pas seulement, dans le domaine du Big Data et de la médecine connectée. TF 1 : Standardisation, anonymisation, cryptage TF 2 : Big Data, Soft Data, algorithmique du NGS6 TF 3 : Instrumentation, dispositifs médicaux, séquençage TF 4 : Business model, financement du NGS TF 5 : Biologie m.dicale industrielle (et publique) et NGS
  • 23. Médecine génomique Enjeux Médicaux: -fournir un diagnostic précis autorisant des perspectives thérapeutiques - définir un risque individuel et une prévention
  • 24. Médecine génomique Enjeux Economie de la santé: - Un diagnostic précoce évite l’errance médicale et la répétition d’examens inutiles, et permet un traitement ciblé et efficace (si disponible) - Coût: raisonnable
  • 25. Médecine génomique Enjeux Industriels: - Création ou développement d’une filière industrielle
  • 27. Oncologie Traitements ciblés, basés sur la génétique / génomique
  • 29. Maladies complexes Multifactorielles: génétique et environnement Etudes d’association: marqueurs génétiques de risque
  • 31. Chaque maladie: multiples marqueurs génétiques, chacun associé à un risque très discrètement accru Score polygénique de risque (PRS): quelques dizaines ou centaines de variants génétiques + algorithme mathématique
  • 32. PRS
  • 33. PRS Polygenic risk scores are not yet routinely used by health professionals because there are no guidelines for practice and researchers are still improving how these scores are generated. However, private healthcare and direct-to-consumer companies have already begun generating polygenic risk scores for their consumers and they may someday serve as an important new tool to guide healthcare decisions. Polygenic risk scores will always be probabilities, not certainties. Understanding how polygenic risk scores can impact peoples’ lives and health is an active area of research being supported by the National Human Genome Research Institute. NHGRI
  • 36. Combined risk score: Auto-anticorps, histoire familiale, Genetic Risk score (67 SNPS) AB ou GRS seul: AUC 0.75 CRS: AUC >0.92
  • 37. PRS Définition d’un risque individuel Mesures de surveillance ou de prévention ciblées Médecine de précision Médecine génomique
  • 38. Projet WALGEMED: création d’une plateforme Wallonne de Médecine Génomique
  • 39. 2. Le projet WALGEMED Firmes Biotech de la Wallonie
  • 40. Walgemed Ø 10 publications Ø 2 brevets Ø Recrutement et mise en place d’une structure Domaines d’activité: - Maladies rares: diagnostic - Dépistage néonatal - Cancer (col) - Maladies infectieuses (Covid, Sida)
  • 42. • Lockdown reduced viral transmission • Did not eliminate its ability to disperse over long distances
  • 43. Prior to the emergence of VOCs genomic surveillance was limited 29 Dec 2020 • ~300k genomes on GISAID • UK ~140k • US ~75k • Netherlands ~4.5k • France ~2.8k • Germany ~1.5k
  • 45. Séquençage rapide du génome complet chez les patients pédiatriques sévèrement malades Aimé Lumaka, MD, PhD Service de génétique, CHU Liège Laboratoire de Génétique Humaine GIGA-R, Université de Liège
  • 46. 10 % USIN USIP CICU Les maladies génétiques constituent une des grandes causes de mortalité 28% des décès en USIN sont causés par des maladies génétiques (Wojcik et al., 2018) 15% des décès en USIN, USIP et CICU liés à des causes génétiques Intérêt des explorations génétiques en Soins intensifs ± 13 000 NN en Belgique https://www.cepip.be/pdf/rapport_CEPIP_Wal2019_2tma.pdf https://www.cepip.be/pdf/rapport_CEPIP_Bxl2019_FR_2tma.pdf
  • 47. Un diagnostic rapide permettrait de guider les interventions afin soit de modifier La trajectoire de la pathologie ou de préparer la famille Diagnostic
  • 48. • La clinique non spécifique : chez les nouveau-nés la symptomatologie est souvent non spécifique. D’où, les tests ciblés (basés sur le diagnostic clinique) n’est pas la meilleure approche pour ce groupe • Certaines de ces pathologies ou spectres sont associés à une forte mortalité ou à des complications sévères irréversibles. Donc, le parcours standard d’investigation en génétique est trop long pour des patients en urgences vitales Les obstacles au diagnostic
  • 49. QC filters Ref Pop freq Freq in Disease pop In silico pred. Library prep Inherit ance Beacon Or MatchMaker Phenotype +/- 6 Months Le délais d’attente standard est incompatible avec les urgences vitales high-throughput sequencing
  • 50. C’est quoi le Séquençage du génome entier ▶ Séquençage du génome entier répondrait mieux à ces challenges 98 0,4 1,6 2 Territoire génomique exploré par le séquençage Hors Exome Mendeliome Reste de l'exome
  • 51. Avantage du Whole Genome Sequencing Possibilité d’identifier plusieurs types d’anomalies à partir d’un seul test
  • 52. Etude pilote du séquençage rapide du génome entier
  • 53. • Objectif principal • Contribuer à l'amélioration de la prise en charge des patients gravement malades en SI par un diagnostic précoce et à l’avancement de la recherche en génétique des maladies rares. • Objectifs spécifiques: • Évaluer la validité clinique du rWGS • Évaluer l'utilité clinique du rWGS • Identifier et caractériser de nouveaux variants et gènes pathogènes • Développer des directives pour le conseil génétique, adaptées pour les rWGS. Objectifs de ce projet pilote
  • 54. Flux Notifier le WALGEMED Prélèvement (trio) 1 ml /NN, enfant 4 ml /parent Consentement (par les Généticiens) Indication Transfert par la navette vers dispatching génétique Lyse de 40 ng de sang Préparation des librairies Analyse Bioinformatique Validation Sanger Rapport D’analyse Feedback aux Pédiatres Séquençage 1 Trio sur S1 PE 300cy FC
  • 55. Origine des patients USIP Néonatologie Neuro-Pédiatrie RESULTATS
  • 56. Pédigrées T T T T T T D T T T USIP Néonatologie Neuro-Pédiatrie T= Trio. D = Duo
  • 57. S U U S S S S U S U USIP Néonatologie Neuro-Pédiatrie S = Résolu U = Non-résolu = Double diagnostic Rendement diagnostique
  • 60. Utilité clinique Contribution au diagnostic Racourcissement de l’odyssée diagnostique Contribution spécifique au diagnostic = Non résolu Achieved a diagnostic = Dg + prevent mistreatment = negative diagnostic leading to affirm non-genetic cause
  • 61. Ajustement dans la prise en charge Soins paliatifs Estimation du risque de réccurence Autre prise en charge Stoppé autres interventions Spécifique Multidisciplinaire Non Non discuté Non
  • 62. Message • Nous avons mis en place avec succès la plateforme rWGS la plus rapide d'Europe. • Le rWGS est faisable en Belgique • Son rendement est plus élevé comparé aux approches de routine • rWGS est un bon guide pour la PEC des urgences vitales en Belgique. • Cette étude ouvre la voie à un réseau rWGS semi-centralisé à l'échelle nationale en Belgique.
  • 65. •Ouvrir à plusieurs hôpitaux (limites à 30 patients) •Recherche d’appui financier pour aider plus d’enfants •Remboursement par l’INAMI Next
  • 66. Médecine de précision -Diagnostic rapide -Traitement ciblé -Prévention -… Cost-effective Médecine génomique
  • 68. Plans nationaux de Médecine génomique (France, UK, Estonie, …; Belgique ) Support de la Région Wallonne jusque fin 2022. Brevets, contacts avec industries régionales Suite … ??? Médecine génomique
  • 69. Merci pour votre attention Aimé Lumaka Vincent Rigo FG Debray Saskia Bulk Julie Harvengt Adeline Jacquinet Serpil Alkan Claire Josse Corinne Fasquelle Nathalie Renotte Keith Durkin Maria Artesi Ines Sonet Leonor Palmeira Benoit Charlotteaux K Hohvannesyan François Boemer