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Régulation de
la glycémie
Présenté : Terranti N .
Encadré : Pr .Belatreche .C
Résidanat de biochimie clinique 2012/2013
Laboratoire de biochimie clinique, CHU de Constantine
Email: terrantinadia@gmail.com
la glycémie
Plan
INTRODUCTION
TRANSPORT DU GLUCOSE
UTILISATION DU GLUCOSE PAR LES TISSUS
2
UTILISATION DU GLUCOSE PAR LES TISSUS
REGULATION DE LA GLYCEMIE :
Régulation métabolique :
Glycolyse
Métabolisme du glycogène
Néoglucogenèse
Plan
Organes impliqué dans le métabolisme et régulation :
Foie
Muscle
Tissus adipeux
Rein
la régulation hormonale : Insuline
3
la régulation hormonale : Insuline
Glucagon
Adrénaline
Système digestif et régulation de la glycémie
SNC et régulation de la glycémie
Autres hormones : GH , IGF1 , CORTISOL ,HORMONES
THYROIDIENNES ,ACTH .
3
Plan
4
PATHOLOGIES DE LA REGULATION.
les hypoglycemies .
l’hyperglycemie .
Diabetes
Obesité
Epidemie de diabete et d’obesitéEpidemie de diabete et d’obesité
Syndromes metabolique : syndromeX
Complications du diabete .
BIBLIGRAPHIE .
Introduction : Homéostasie du Glucose
Homéostasie
« Etat d'équilibre intérieur d'un organisme face à des
modifications du milieu extérieur »
« les fonctions du vivant sont STABLES (résistantes à de
5
« les fonctions du vivant sont STABLES (résistantes à de
petites perturbations) »
L’homéostasie du glucose :
Le glucose est en mouvement entre ses sites d’absorption
(muqueuse intestinale) ou de production endogène (foie)
et ceux de son métabolisme à visée essentiellement
énergétique , notamment : cerveau , muscle strié , rein …
Homéostasie du glucose
la glycémie demeure constante et maintenue dans des limites
très étroites grâce à une régulation complexe qui fait
intervenir plusieurs organes .
Des facteurs hormonaux régulent ces variations a fin de
maintenir sa concentration au plus prés de sa valeur
6
maintenir sa concentration au plus prés de sa valeur
physiologique
La régulation a pour but :
a- Limiter en période absorptive l’augmentation brutale du
taux de glucose en favorisant son utilisation cellulaire (stockage)
- Organes effecteurs : Foie, muscles (glycogénogénèse), tissus
adipeux
- Hormone régulatrice hypoglycémiante : Insuline (pancréas)
7
b- Maintenir apres un jeûne court un apport suffisant en
glucose pour les tissus utilisant quasi exclusivement le glucose (Cerveau,
érythrocytes)
- Organe effecteur : Foie (glycogénolyse, gluconéogenèse)
- Hormones hyperglycémiants : Glucagon (pancréas), Adrénaline
(médullo-surrénales)
c-S’adapter à des besoins énergétiques accrus (effort musculaire
Chez un sujet sain : la concentration du glucose
varie peu au cours de la journée :
à jeun 0,77 à 1 g/l 4 à 6 mmol/l
en post prandial (60 ‘) < 1,6 g/l < 9 mmol/l .
8
Elle fluctue dans des limites relativement étroite
malgré l’ingestion ou l’administration de quantité
même importantes de sucres pendant ou entre les
repas .
Les déséquilibres entre les différentes voies de
régulation vont aboutir à une hypo ou hyperglycémie
Transport du glucose
9
Transport du glucose et régulation
L’utilisation du glucose est régulée spécifiquement
selon les tissus ; cette régulation fait intervenir des
transporteur spécifiques du glucose .
Le glucose pénètre dans les cellules par diffusion
10
Le glucose pénètre dans les cellules par diffusion
facilitée grâce aux transporteurs spécifiques : GLUT .
L’expression de ces transporteurs est spécifique selon
les tissus et leurs caractéristiques leur confèrent un
métabolisme du glucose spécifique .
Transport du glucose et régulation
La quantité de glucose transporté dans
une cellule
11
Nombre de
transporteurs présents a
la surface
Transport maximum du glucose
Km du transporteur
Définit la manière dont le transport de
glucose varie en fonction de variation de
concentration de glucose dans le milieu
Transport du glucose et régulation
12
Transport du glucose et régulation
Ex: GLUT3
transporteur localisations km
GLUT3 Cerveau ainsi que dans les
autres organes qui ne
dépendent pas de l’insuline(
1,6 mmol/l Permet un débit de glucose
relativement indépendant de la
concentration extracellulaire de
13
dépendent pas de l’insuline(
érythrocytes ,Tissus fœtaux
,placenta )
concentration extracellulaire de
glucose = le transport dans les
cellules exprimant le GLUT3 est
maximal pour toutes les
valeurs physiologiques de
glycémie et ne diminue que
lorsque la glycémie s’abaisse
de manière importante .
Transport du glucose et régulation
trans localisation km
GLUT 2 Cellules B du pancréas , foie ,
cellules hypothalamiques
spécialisées .
Muqueuse de l’intestin grêle .
Cellules tubulaire rénale .
20mmol/l L’entrée du glucose dans la
cellules est proportionnelle a la
concentration extracellulaire du
glucose = les cellules exprimant
ce transporteur ont donc un
14
métabolisme du glucose
directement proportionnelle a la
glycémie et ce pour toute
l’étendue . Glut2 confère la
capacité de fonctionner comme
senseur de la glycémie .
Transport du glucose et régulation
distribution km
GLUT4 Muscle squelettique
Tissu adipeux
Certaines cellules du SNC (
probable rôle senseur de
l’insuline )
5mmol/l Dans la cellule au repos, il est
associé a la membrane de
vésicules intra
cytoplasmiques, la stimulation
par l’insuline entraine un
phénomène de translocation
15
phénomène de translocation
« fusion des vésicules intra
cellulaire avec la membrane
plasmique » permettant une
augmentation importante du
transport de glucose . Le Glut
5 confère aux cellules un
métabolisme du glucose
dépendant de l’insuline .
Utilisation du glucose par les tissus
L’utilisation du glucose in vivo est régulé par deux types de mécanismes :
Insulino-sensible Insulino-indépendant
16
Médiée par l’insuline ( muscles et tissus
adipeux)
Non médiée par l’insuline ,Le niveau de
glycémie constitue un déterminant directe
de l’entrée du glucose dans les cellules
La régulation métabolique
17
La régulation métabolique
1-la glycolyse
glucose
glucose-6-phosphate
fructose-6-phosphate
fructose-1,6-bisphosphate
dihydroxyacétone
glycolyse
glucokinase
phospho
fructokinase 1
(PFK-1)
18
dihydroxyacétone
phosphate
glycéraldéhyde-3-phosphate
1,3 bisphosphoglycérate
3-phosphoglycérate
2-phosphoglycérate
phosphoénolpyruvate
pyruvate
glycolyse
(PFK-1)
pyruvate
kinase
Cette voie contient des différents sites
mettant en jeu des réactions irréversibles dont
leur régulation est assuré par des enzymes
dites allostériques.
La réaction limitante majeure est la réaction 3
( PFK1) qui engage irréversiblement le glucose
dans la glycolyse .
La régulation métabolique
2-le glycogène :19
La régulation métabolique
2-le glycogène :20
Glycogene synthase : Maintenu par l’insuline sous une forme active « a » déphosphorylé.
Par le glucagon sous une forme peu active b
La régulation métabolique
2-le glycogène :21
Glycogene phosphorylase:
Glucagon : forme active a
Insuline : forme peu active B
La régulation métabolique
2-le glycogène :22
23
;
.
La régulation métabolique
2-le glycogène :
Glycogene
synthase b
Peu active
Glycogene
synthase a
Active
Glycogene
phosphorylase a
active
Glycogene
phosphorylase
b
Peu active
glucagon insuline
La régulation métabolique
3-Gluconéogenèse :
Le glucose et le glycogène peuvent être synthétisés
à partir des composés non glucidiques : Ac
Pyruvique, les intermédiaires du Cycle de Krebs ,
glycérol, lactate.
24
Gluconéogenèse aura lieu:
- Jeûne ( le glycogène est épuisé pdt 12 h ).
- Exercice physique prolongé
La régulation métabolique
3-Gluconéogenèse :25
la baisse de
l’insulinémie permet la
dégradation du
glycogène du foie et
agit indirectement sur
la néoglucogenèse
hépatique en
permettant l’apport
des précurseurs
protéiques et lipidiques
.
Coopération métabolique
26
Coopération métabolique entre tissus dans le
maintien de la glycémie :
Trois organes ou tissus interviennent principalement :
- foie (hépatocytes),- foie (hépatocytes),
- muscles (myocytes),
- tissus adipeux (adipocytes).
Les mécanismes de régulation sont globalement
activés par le rapport : [insuline] /[glucagon]
Organes impliqués dans le
métabolisme et régulation : le foie
1- Juste après un repas , la prise alimentaire
:↑[glucose]sanguin ⇔↑⇔↑⇔↑⇔↑[insuline] : augmente le rapport insuline
/ hormones hyperglycémiantes , ce ci va stimuler l’utilisation
et le stockage du glucose.
repas ↑glycémie
Cellules B du
insuline
27
Inhibition de la production hépatique du glucose
Activation du stockage sous forme de glycogène :
Ceci en activant l’enzyme glycogène synthétase et en abaissant
l’activité de la glycogène phosphorylase .
l’insuline active la lipogenèse hépatique : c’est une voie de
lipogenèse accessoire,
repas ↑glycémie
Cellules B du
pancréas insuline
Organes impliqués dans le
métabolisme et régulation : le foie
2- Après un jeune court :état post absorptif « survient
typiquement après le jeune de la nuit »
Le rapport insuline /hormones hyperglycemiantes s’abaissent;
l’insuline baisse et les hormones hyperglycemiantes règlent la
production hépatique de glucose (production endogène)
pour couvrir les besoins de l’organisme.
28
pour couvrir les besoins de l’organisme.
la baisse de l’insulinémie entraine :
en première instance:
↑ glycogenolyse= déstockage du glucose,
RQ: Dans le cas ou alimentaire n’est pas compensé par la
glycogenolyse hépatique, dans le muscle : ↑ protéolyse, qui
permet de récupérer des acides aminés, en particulier Ala et
Glu, qui sont gluco-formateurs, et permettent d’alimenter le
foie qui peut poursuivre la néoglucogenèse à partir de ces
substrats issu de la lyse des protéines,
Organes impliqués dans le
métabolisme et régulation : le foie29
Bien que le glycogénolyse se produisent dans la plus
part des tissus du corps, seul le foie et les reinspart des tissus du corps, seul le foie et les reins
possèdent l’enzyme G6Pase nécessaire pour la
libération du glucose dans le sang . 80-90°/° de
cette activité se déroule dans le foie .
Organes impliqués dans le
métabolisme et régulation : le foie30
Organes impliqués dans le
métabolisme et régulation : le foie
3-Durant l’exercice physique : au cours de l’exercice physique
,l’utilisation du glucose augmente dans le muscle par une
translocation non insulino-dependante des transporteurs GLUT4
(l’exercice active la protéine kinase Amp dépendante qui en
phosphorylant d’autres enzymes clés du métabolisme induit la
31
phosphorylant d’autres enzymes clés du métabolisme induit la
translocation des GLUT4 )
Effort physique Besoin en énergie Source majeure :
oxydation du glucose
La glycogénolyse
intramusculaire fournie la
plus grande part de
glucose
Provoqué par ↑ du Ca
intracellulaire libéré du
réticulum sarcoplasmique
suite a l’impulsion
électrique provoquant la
contraction musculaire
L’adrénaline facilite
également la
glycogénolyse par action
sur les récepteurs b
adrénergiques
Organes impliqués dans le
métabolisme et régulation : le foie
La proportion d’hydrates de carbone et de lipides
utilisés varie avec l’intensité et la durée de
l’exercice .
La disponibilité des acides gras lors d’un exercice
32
La disponibilité des acides gras lors d’un exercice
de longue durée permet de diminuer l’oxydation du
glucose et ainsi d’épargner le glycogène .
l’entrainement favorise ce mécanisme .
Organes impliqués dans le
métabolisme et régulation : le foie33
Organes impliqués dans le métabolisme et régulation :
la coopération foie –muscle dans l’exercice
musculaire intense cycle de cori34
Lors d’un effort musculaire intense, le muscle utilise en
priorité le glucose dont il dispose, et celui-ci est entièrement
dégradé jusqu’au bout de la chaîne respiratoire.
Cependant, les capacités de dégradation du pyruvate par
la mitochondrie sont rapidement saturées. Donc, le pyruvate
issu de la glycolyse oxydative dans le myocyte est
la mitochondrie sont rapidement saturées. Donc, le pyruvate
issu de la glycolyse oxydative dans le myocyte est
transformé en lactate et transporté dans le sang jusqu’au
foie, qui peut le retransformer en glucose par la
néoglucogenèse.
Le glucose produit peut alors être transporté à nouveau vers
le muscle
c’est une forme de Neoglucogenese activée par le muscle
La régulation métabolique
35
Organes impliqués dans le
métabolisme et régulation : 1- le foie36
2 -Les muscles et la régulation de la
glycémie
1- Au niveau des muscles, l’insuline exerce une action
HYPOGLYCEMIANTE parce qu’elle stimule :
- l’entrée du glucose dans les myocytes via GluT-4
- la glycogénogenèse musculaire
- la glycolyse musculaire
37
- la glycolyse musculaire
2- Les muscles n’interviennent que dans la
régulation de l’ HYPERGLYCEMIE via l’insuline .
Ils n’interviennent pas directement dans la
régulation de l’hypoglycémie car, une fois dans
le myocyte, le glucose ne peut plus ressortir
3-le tissu adipeux et la régulation de
la glycémie
1- Au niveau du tissu adipeux, l’insuline stimule :
- l’entrée du glucose dans les adipocytes via GluT-4
- la LIPOGENESE c’est à dire la formation de triglycérides à
partir de glucose
Le tissu adipeux « éponge » l’excédent de glucose sanguin en le
stockant sous forme de triglycérides
38
stockant sous forme de triglycérides
2- Au niveau du tissu adipeux, le glucagon stimule :
- la LIPOLYSE c’est à dire l’hydrolyse des triglycérides en acides
gras et glycérol
L’effet hyperglycémiant du glucagon n’est pas immédiat
puisqu’il nécessite la transformation du glycérol en
glucose lors de la néoglugenèse
4-le rein et la glycémie
Le glucose étant un élément important, il n'est, en temps
normal, pas présent dans les urines; la glycosurie est
dans l’état physiologique nulle. Le glucose est
réabsorbé activement vers la circulation sanguine lors
de la filtration du sang par le rein, au niveau du tubule
39
de la filtration du sang par le rein, au niveau du tubule
proximal.
Pourtant, si la teneur en glucose du sang arrivant dans le
rein dépasse les capacités de réabsorption (9mmol/L
environ ou sup a 1,80g/l), il y aura glycosurie. Cet état
pathologique révèle un problème de régulation en amont,
et peut être le signe d'un diabète.
Le rein contribue donc, dans une moindre mesure, au
maintien de la glycémie.
La régulation hormonale
40
41
La régulation hormonale : L’insuline
42
sécrétée par les cellules β du pancréas sous forme de pré-proinsuline,
qui porte une séquence-signal d’une vingtaine d’aa en Nterm,
La regulation hormonale : L’insuline
43
clivage du peptide signal (1ère maturation post-traductionnelle) qui forme la
proinsuline, qui comporte 3 ponts disulfure intrachaîne
La régulation hormonale : L’insuline
44
clivage protéolytique du peptide C (= peptide de Connexion), qui produit l’
- insuline, forme mature de l’hormone, qui comporte 2 chaînes :
o chaîne A de 21 aa, qui porte 1 pont disulfure intrachaîne,
o chaîne B de 30 aa,o chaîne B de 30 aa,
o les deux étant reliées par 2 ponts disulfure interchaîne qui stabilisent la molécule.
La régulation hormonale : L’insuline
la sécrétion d’insuline45
glycemie↑
production accrue d’ATP et une diminution
ADP/ATP ↓ et la fermeture de canaux K+ ATP-
dépendants
La régulation hormonale : L’insuline
la sécrétion d’insuline
insuline
46
glucose
L’exocytose de l’insuline des cellules β du pancréas est régulée par le
glucose. GLUT-2, par lequel entre le glucose issu du sang, permet la
détection du glucose, et donc la régulation de la sécrétion d’insuline. Des
troubles au niveau de GLUT-2 génèrent des troubles de la sécrétion
d’insuline.
La régulation hormonale : L’insuline
47
La régulation hormonale : L’insuline
L’IR est une protéine héterotétrameérique composé de deux
sous-unités a extra membranaires et de deux sous-unités
b transmembranaires.
La liaison de l’insuline a` la sous-unité a de son récepteur
entraine l’autophosphorylation de la tyrosine ce qui
déclenche une cascade de phosphorylations.
48
déclenche une cascade de phosphorylations.
« phosphorylation de substrats spécifiques(IRS) ».
L’insuline a des effets anabolisants (sur le muscle
essentiellement).
Le récepteur de l’insuline présente une analogie tres
importante avec le récepteur a`l’Insulin-Growth-Factor 1
(IGF1).
La régulation hormonale : L’insuline
Le récepteur de l’insuline est présent pratiquement
dans tous les tissus de l’organisme
49
La régulation hormonale : L’insuline
les actions de l’insuline50
La régulation hormonale : L’insuline
les actions de l’insuline51
La régulation hormonale : L’insuline
les actions de l’insuline
L’insuline inhibe la production endogène de
glucose et stimule le transport , l’oxydation ainsi
que le stockage du glucose (synthèse du glycogène)
dans les tissus insulinosensibles .
52
Dans le foie , elle peut aussi stimuler la conversion
du glucose en acide gras ( lipogenèse de novo )
La régulation hormonale :
les hormones hyperglycemiantes53
Lorsqu'on a une glycemie trop elevee on a
production d'insuline , tandis que lorsque la
glycemie est trop basse, c'est-a-dire inferieure a
4mmol/ L, on a production des deux hormones
hyperglycemiantes, l'adrenaline, en urgence, et lehyperglycemiantes, l'adrenaline, en urgence, et le
glucagon de manière un peu plus décalée.
54
La régulation hormonale : Glucagon
Secrétée par les cellules αααα des îlots de langerhans
La seule qui intervient dans les situations
physiologiques. (adrénaline dans l’effort
musculaire )
55
musculaire )
Elle agit essentiellement au niveau hépatique
C’est un polypeptide de 29 AA . agit sur le tissu
cible par des récepteurs spécifiques membranaires
La régulation hormonale : Glucagon
56
Chez les mammifères, un gène unique code pour un précurseur
: le proglucagon qui peut donner plusieurs protéines. Il y a
maturation post-traductionnelle dans le tissu spécifique du
pro glucagon par expression d’enzymes prohormone
convertase (PC) ce qui permet d'avoir des protéinesconvertase (PC) ce qui permet d'avoir des protéines
spécifiques en fonction de leur localisation.
La régulation hormonale : Glucagon
Une action sélective sur le foie57
Les seules cellules a posséder un nombre important de récepteurs
au glucagon sont les cellules du foie : ce sont des récepteurs
couplés a une proteine G du foie .
La régulation hormonale : Glucagon
Une action sélective sur le foie
1 – augmentation de la production hepatique du glucose
58
La régulation hormonale : Glucagon
Une action sélective sur le foie
1 – augmentation de la production hépatique du glucose
59
Le glucagon se fixant sur son récepteur va libérer la
sous-unité α de la protéine qui va stimuler
l'Adenylate cyclase ( AC) qui produit de
l'Adenosine MonoPhosphate cyclique ( AMPc) qui
active la Protéine kinase A ( PKA) qui vaactive la Protéine kinase A ( PKA) qui va
phosphoryler quant a elle la phosphorylase kinase
A qui, comme son nom l'indique, phosphoryle a
son tour la phosphorylase qui va cliver les sous
unité du glycogène pour libérer le glucose.
Inhibition de la glycolyse hépatique
L'objectif ici est d'empêcher le foie d'utiliser le glucose pour sa
propre énergie pour remonter la glycémie
LE F2,6 biP active la PFK1
RQ: l’enzyme bi fonctionnel F2,6 bi Pase et PFK2 coexiste sous
deux formes inter convertibles :
60
La régulation hormonale : Glucagon
Une action sélective sur le foie
2 –diminue la consommation hépatique du glucose
deux formes inter convertibles :
dans le foie :
+non phosphorylée : a activité PFK2
+phosphorylée : a activité F2,6 bi Pase
Le glucagon , activateur de l’adenylate cyclase qui stimule la PKA
diminue via la F2,6 bi Pase active la concentration cellulaire du
F2,6 biP
ce qui ralentie la réaction 3 de la glycolyse , le glucagon freine
ainsi la glycolyse et réserve le glucose aux tissus glucose-
dépendants
61
L’insuline : par la voie PDK/PKB qui active
l’AMP c phosphodiesterase hydrolysant
l’AMPc ,favorise l’état dephosphorylé de
l’enzyme et donc l’activité PFK2 , en post
prandial l’insuline accélère la glycolyse .
Le glucagon , activateur de
l’adenylate cyclase qui stimule la PKA
diminue via la F2,6 bi Pase active la
concentration cellulaire du F2,6 biP
La régulation hormonale : Glucagon
Une action sélective sur le foie
Le glucagon agit dans le foie en :
1 -stimulant la glycogénolyse
2 - stimule la néoglucogenèse: le néoglucogenèse
est sous la dépendance du glucagon ; Quand a
distance d’un repas la glycémie diminue, le glucagon
secrété par le pancréas en réponse a ce stimulus active
62
distance d’un repas la glycémie diminue, le glucagon
secrété par le pancréas en réponse a ce stimulus active
, via une protéine kinase dépendante de lAMPc ( PKA),
la triglycéride lipase « hydrolyse les TG », les acides
gras hepatocytaire et ceux issus de la lipolyse du
tissus adipeux captés par le foie sont catabolisés
« Acetyl coa, NADHH+ » ce qui déclenche la
neoglucogenese en favorisant la réaction pyruvate
→→→→oxaloacetate au dépend de la réaction pyruvate
→→→→ acetyl coa
La régulation hormonale : Adrénaline
63
La régulation hormonale : Adrénaline
64
L'adrénaline est une hormone hyperglycémiant, une
catécholamine secrétée par la medulla des glandes surrénales. Elle
sera la première hormone/ neuromédiateur a être sollicitée en cas
d'hypoglycémie en urgence .
Elle se fixe a un récepteur couplé a une protéine G stimulant l'AC et
produisant de l'AMPc comme le glucagon, mais ils ne sont pasproduisant de l'AMPc comme le glucagon, mais ils ne sont pas
toujours présents dans les mêmes tissus que celui-ci.
Elle possède des récepteurs dans :
• Le foie : stimulation de la glycogénolyse et de la
néoglucogenèse
• Le tissu adipeux : stimulation de la lipolyse : libération d'acide
gras libre dans le sang
• Le pancréas : stimulation de la sécrétion de glucagon
• Les muscle +++, la plus importante quantitativement
La régulation hormonale : Adrénaline
65
Système digestif et régulation de la
glycémie :
Apres la prise alimentaire ,la sécrétion d’insuline est proportionnelle
a la quantité d’aliments ingéré et non a la glycémie. Cela est du a
une stimulation de l’effet du glucose sur les cellules B par les
incretines
Chez un sujet normal, l’administration orale de glucose entraine une
reponse insulinique 2 a 3 fois superieure a l’administration Intra-
Veineuse ,C'est ce que l'on appelle l'≪≪≪≪ Effet incretine ≫≫≫≫, c'est -a-
66
Veineuse ,C'est ce que l'on appelle l'≪≪≪≪ Effet incretine ≫≫≫≫, c'est -a-
dire l'amplification de secretion d’insuline induite par les
hormones secretees par le tractus gastro-intestinal.
Incretines : Hormones d’origine intestinale participant a la
diminution du taux de glucose apres un repas.
Ce sont le GLP-1 et le GIP , dont la sécrétion est stimulé par les
glucides lipides et AA
Ces hormones potentialisent l’insulinosécrétion induite par le glucose
Système digestif et régulation de la glycémie :
67
la DPP4, dégrade ces incretines très rapidement .C'est une information importante a connaitre
puisque cela ouvre des voies de traitement pour le diabète : les laboratoires pharmaceutiques
avaient pense a une incretine résistante a la DPP4 ou a un inhibiteur de la DPP4.
DDP4 : dipeptylpeptidase : inactive le GLP1 , la DDP4 : cible thérapeutique des gliptines
SNC et GLYCEMIE
Il existe dans le SNC des cellules spécialisés qui
réagissent a des modification de la glycémie ou de
l’insulinémie.
68
Cellules spécialisées dans le SNC
Celles qui ressentent les variation des
concentration du glucose ambiant
Présence de GLUT2 et de glucokinase
Celles ressentant les variations de
l’insuline
Présence de GLUT 4
SNC et GLYCEMIE
Lors d’une hypoglycémie : les cellules
hypothalamiques sont activés et jouent un rôle dans
la sécrétion des hormones de stress .
69
REGULATION NERVEUSEDE LA GLYCEMIE
:
I- Rôle du sympathique :
- lors de baisse soudaine de la glycémie .
- Une diminution de glucose stimule les récepteurs
hormonaux et par l’intermédiaire d’un mécanisme réflexe qui
agit sur la médullosurrénale→ libération d’adrénaline qui a
70
agit sur la médullosurrénale→ libération d’adrénaline qui a
tendance à ↑ sécrétion de glucagon et ↓ celle d’insuline
(stimulation α adrénergique).
II- Rôle du parasympathique :
- Il participe à la coordination des réponses hyper et
hypoglycémiques.
- Il intervient à la fois par son effet insulino-sécréteur ; et à
moindre degré par stimulation de sécrétion de glucagon.
GH et glycémie
L'hormone de croissance, ou somatotropine, est
une hormone polypeptidique secrétée par les cellules
somatotropes de la partie antérieure de l'hypophyse,
qui stimule la croissance et la reproduction cellulaire
chez les humains
Son action hyperglycémiante se traduit principalement
71
Son action hyperglycémiante se traduit principalement
par la stimulation de la sortie du glucose hépatique
« déstockage » et le blocage de son utilisation des
cellules musculaires.
Elle augmente les concentrations de glucose dans le
sang et réduit la sensibilité de l'organisme à l'insuline,
contrant ainsi l'action normale de l’insuline
GH et glycémie
Le traitement substitutif de l'hormone de croissance
a permis de comprendre le rôle de celle-ci dans le
métabolisme du glucose. A court terme, on assiste à
une augmentation de l'insensibilité à
l'insuline. « résistance »
72
l'insuline. « résistance »
Cependant, au fur et à mesure que la masse
musclaire augmente et que la masse graisseuse
diminue, la sensibilité à l'insuline à long terme
s'améliore progressivement.
IGF1et glycémie
Bien que l'hormone de croissance ait plusieurs
actions propres, la plupart de ses activités
favorisant la croissance sont générées par le
facteur de croissance IGF-1 (insulin-like growth
factor-1). Cette hormone est semblable à l'insuline à
73
factor-1). Cette hormone est semblable à l'insuline à
la fois en termes de structure et de fonction,
notamment dans l'induction d'une réduction rapide
des taux de glycémie
IGF1et glycémie
il avait été observé que le sérum sanguin avait une
activité insulinoïde plus intense que ne pouvait
l'expliquer la seule concentration de l'insuline. Ce
phénomène avait été baptisé 'non-suppressible insulin-
like activity‘ (NSILA, activité de type insuline non
74
like activity‘ (NSILA, activité de type insuline non
inhibée par les anticorps de l'insuline) et l'IGF-1 avait
été désignée comme responsable de ce phénomène.
l'insuline joue un rôle majeur dans le contrôle de la
production d'IGF-1 par le foie « taux abaissés d’IGF1
chez DID) même sous insulinothérapie.
Cortisol et glycémie
Hormone glucocorticoïde majeure. Synthétisée
dans la zone fasciculée de la corticosurrénale,
Sous contrôle de l'ACTH.
75
action sur Le métabolisme des sucres :
augmentation de la production des sucres par le
foie « néoglucogenèse », favorise hyperglycémie
et diminue ↓ la consommation du glucose et ↑ le
catabolisme protidiques fournissant au foie des
AA.
Hormones thyroïdiennes et glycémie
Hormones thyroïdiennes : leur action
hyperglycémiante est beaucoup plus faible que
celle des autres ; néanmoins elles stimulent la
glycogénolyse mais surtout l’absorption intestinale
du glucose.
76
du glucose.
- ACTH : hyperglycémiante par stimulation de
sécrétion de cortisol mais également par stimulation
de lipolyse périphérique et de la néoglucogenèse.
Pathologies de la régulations de la
glycemie
Les hyperglycémies: diabètes .
Les hypoglycémies: inferieur a
77
Les hypoglycémies: inferieur a
0,7 g/l ou 4 mmol /l
Pathologies de la régulations de la
glycemie : Les hypoglycemies78
Elle sont définies par : glycémie < 4mM
Plusieurs causes possibles :
1- « malaises » hypoglycémiques, souvent en période post-prandiale =
contre-régulation excessive, ce n’est pas une pathologie organique, mais
fonctionnelle ,rares, sauf après gastrectomie ou chirurgie digestive haute
2- l’hypoglycémie «vraie», due à un jeune prolongé, est rare,
3- la plus fréquente a des causes iatrogènes (= médicamenteuses), en3- la plus fréquente a des causes iatrogènes (= médicamenteuses), en
général il s’agit d’une surdose d’insuline chez le sujet diabétique,
4- déficit en hormones hyperglycémiantes : cortisol, hormone de
croissance, glucagon,adrénaline, dans le cadre d’une insuffisance
endocrinienne .
5- défaillance hépatique sévère :le foie ne régule plus la glycémie,
6- insulinome = tumeur du pancréas, productrice d’insuline => pas de
régulation, hypersécrétion,
déficit congénital d’une enzyme du métabolisme glucidique ; ex :
intolérance au fructose,
Pathologies de la régulations de la
glycemie : Les hypoglycemies79
Symptômes : malaise, puis coma.
C’est une urgence thérapeutique majeure, car il y
a un risque de lésions cérébrales rapides, le
cerveau n’utilisant quasiment que le glucose.cerveau n’utilisant quasiment que le glucose.
Tout patient dans un coma inexpliqué doit
recevoir du glucose en extrême urgence pour
éviter tout lésion irréversible
Les diabètes
80
Le diabète est une maladie métabolique, elle est caractérisée
par deux dérèglements métaboliques, une surproduction de
glucose par le foie et une sous-consommation de celui-ci par
les autres organes.
On le diagnostique avec une glycémie a jeun supérieure a 7
mmol/ L a deux reprises et une HbA1c supérieur à lammol/ L a deux reprises et une HbA1c supérieur à la
normale .
On distingue 4 classes de diabète : Le diabète de type 1, le
diabète de type 2, les diabètes mono géniques et les diabètes
secondaires souvent induit par des médicaments ou des
maladies infectieuses.
Les deux diabètes prédominants sont les deux premiers cités
bien qu'ils aient tous les deux des proportions différentes
également, les autres étant des cas assez rares.
.
Les diabètes
81
Chez l’enfant :Decouverte de diabete entre 1993 et 1998
Classification de l’Association Americaine du Diabete (ADA)
82
Comme nous le voyons sur le schema, c'est le diabete majoritaire des enfants ( ≈
90 %). Le
diabete de type 2 avec obesite est nouveau pour les enfants mais il est
egalement en croissance.
EPIDEMIE DE DIABETE-
UNE EPIDEMIE D’OBESITE83
EPIDEMIE D’OBESITE
84
EPIDEMIE D’OBESITE
85
C'est une épidémie mondiale, et croissante
qui est a l'origine du diabète qui devient une
maladie extrêmement importante de par
l ’ampleur de l’épidémie et le cout de la prise enl ’ampleur de l’épidémie et le cout de la prise en
charge des complications.
BIBLIOGRAPHIE :
86
1-Métabolisme du glucose en situation physiologique
G. Seematter a, R. Chioléro a , L. Tappy b ANNALES
FRANÇAISES D'ANESTHÉSIE ET DE RÉANIMATION
2-Pr Helene Cave : Régulation de la glycémie
3-Biochimie structurale et métabolique 3e édition , Christan
Moussard
4-Action et sécrétion de l’insuline Double jeu pour les
canauxpotassiques Pascal Ferré
Inserm U.671, Centre de Recherches Biomedicales des
Cordeliers, Université Pierre et Marie Curie
5- Biochimie medicale , marqueurs actuels et perspectives ,
Deuxieme edition .
BIBLIOGRAPHIE
87
6-Biochimie & Biologie Moléculaire PCEM2 :
Hélène Cavé
Département de Génétique, Hôpital Robert Debré
Faculté de Médecine Paris7
7-Les effets de l’insuline : de la cellule a` l’organisme entier
A. Bougle´, D. Annane *A. Bougle´, D. Annane *
rvice de réanimation, hopital Raymond-Poincare(AP–HP), université de
Versailles SQY-PRES (UniverSud Paris),
ANNALES FRANÇAISES D'ANESTHÉSIE ET DE RÉANIMATION
Disponible sur Internet le 1 mai 2009
8- Hypoglycémies de l'adulte
Pierre-Jean Guillausseau : Professeur à l'université Paris 7, médecin des
hôpitaux de Paris Marie Virally,Monod ,Dominique Tielmans, José Timsit
BIBLIOGRAPHIE
88
9- regulation deJean-Paul Feugeas : regulation de la
glycemie

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Régulation de la glycémie "homéostasie glycémique"

  • 1. Régulation de la glycémie Présenté : Terranti N . Encadré : Pr .Belatreche .C Résidanat de biochimie clinique 2012/2013 Laboratoire de biochimie clinique, CHU de Constantine Email: terrantinadia@gmail.com la glycémie
  • 2. Plan INTRODUCTION TRANSPORT DU GLUCOSE UTILISATION DU GLUCOSE PAR LES TISSUS 2 UTILISATION DU GLUCOSE PAR LES TISSUS REGULATION DE LA GLYCEMIE : Régulation métabolique : Glycolyse Métabolisme du glycogène Néoglucogenèse
  • 3. Plan Organes impliqué dans le métabolisme et régulation : Foie Muscle Tissus adipeux Rein la régulation hormonale : Insuline 3 la régulation hormonale : Insuline Glucagon Adrénaline Système digestif et régulation de la glycémie SNC et régulation de la glycémie Autres hormones : GH , IGF1 , CORTISOL ,HORMONES THYROIDIENNES ,ACTH . 3
  • 4. Plan 4 PATHOLOGIES DE LA REGULATION. les hypoglycemies . l’hyperglycemie . Diabetes Obesité Epidemie de diabete et d’obesitéEpidemie de diabete et d’obesité Syndromes metabolique : syndromeX Complications du diabete . BIBLIGRAPHIE .
  • 5. Introduction : Homéostasie du Glucose Homéostasie « Etat d'équilibre intérieur d'un organisme face à des modifications du milieu extérieur » « les fonctions du vivant sont STABLES (résistantes à de 5 « les fonctions du vivant sont STABLES (résistantes à de petites perturbations) » L’homéostasie du glucose : Le glucose est en mouvement entre ses sites d’absorption (muqueuse intestinale) ou de production endogène (foie) et ceux de son métabolisme à visée essentiellement énergétique , notamment : cerveau , muscle strié , rein …
  • 6. Homéostasie du glucose la glycémie demeure constante et maintenue dans des limites très étroites grâce à une régulation complexe qui fait intervenir plusieurs organes . Des facteurs hormonaux régulent ces variations a fin de maintenir sa concentration au plus prés de sa valeur 6 maintenir sa concentration au plus prés de sa valeur physiologique
  • 7. La régulation a pour but : a- Limiter en période absorptive l’augmentation brutale du taux de glucose en favorisant son utilisation cellulaire (stockage) - Organes effecteurs : Foie, muscles (glycogénogénèse), tissus adipeux - Hormone régulatrice hypoglycémiante : Insuline (pancréas) 7 b- Maintenir apres un jeûne court un apport suffisant en glucose pour les tissus utilisant quasi exclusivement le glucose (Cerveau, érythrocytes) - Organe effecteur : Foie (glycogénolyse, gluconéogenèse) - Hormones hyperglycémiants : Glucagon (pancréas), Adrénaline (médullo-surrénales) c-S’adapter à des besoins énergétiques accrus (effort musculaire
  • 8. Chez un sujet sain : la concentration du glucose varie peu au cours de la journée : à jeun 0,77 à 1 g/l 4 à 6 mmol/l en post prandial (60 ‘) < 1,6 g/l < 9 mmol/l . 8 Elle fluctue dans des limites relativement étroite malgré l’ingestion ou l’administration de quantité même importantes de sucres pendant ou entre les repas . Les déséquilibres entre les différentes voies de régulation vont aboutir à une hypo ou hyperglycémie
  • 10. Transport du glucose et régulation L’utilisation du glucose est régulée spécifiquement selon les tissus ; cette régulation fait intervenir des transporteur spécifiques du glucose . Le glucose pénètre dans les cellules par diffusion 10 Le glucose pénètre dans les cellules par diffusion facilitée grâce aux transporteurs spécifiques : GLUT . L’expression de ces transporteurs est spécifique selon les tissus et leurs caractéristiques leur confèrent un métabolisme du glucose spécifique .
  • 11. Transport du glucose et régulation La quantité de glucose transporté dans une cellule 11 Nombre de transporteurs présents a la surface Transport maximum du glucose Km du transporteur Définit la manière dont le transport de glucose varie en fonction de variation de concentration de glucose dans le milieu
  • 12. Transport du glucose et régulation 12
  • 13. Transport du glucose et régulation Ex: GLUT3 transporteur localisations km GLUT3 Cerveau ainsi que dans les autres organes qui ne dépendent pas de l’insuline( 1,6 mmol/l Permet un débit de glucose relativement indépendant de la concentration extracellulaire de 13 dépendent pas de l’insuline( érythrocytes ,Tissus fœtaux ,placenta ) concentration extracellulaire de glucose = le transport dans les cellules exprimant le GLUT3 est maximal pour toutes les valeurs physiologiques de glycémie et ne diminue que lorsque la glycémie s’abaisse de manière importante .
  • 14. Transport du glucose et régulation trans localisation km GLUT 2 Cellules B du pancréas , foie , cellules hypothalamiques spécialisées . Muqueuse de l’intestin grêle . Cellules tubulaire rénale . 20mmol/l L’entrée du glucose dans la cellules est proportionnelle a la concentration extracellulaire du glucose = les cellules exprimant ce transporteur ont donc un 14 métabolisme du glucose directement proportionnelle a la glycémie et ce pour toute l’étendue . Glut2 confère la capacité de fonctionner comme senseur de la glycémie .
  • 15. Transport du glucose et régulation distribution km GLUT4 Muscle squelettique Tissu adipeux Certaines cellules du SNC ( probable rôle senseur de l’insuline ) 5mmol/l Dans la cellule au repos, il est associé a la membrane de vésicules intra cytoplasmiques, la stimulation par l’insuline entraine un phénomène de translocation 15 phénomène de translocation « fusion des vésicules intra cellulaire avec la membrane plasmique » permettant une augmentation importante du transport de glucose . Le Glut 5 confère aux cellules un métabolisme du glucose dépendant de l’insuline .
  • 16. Utilisation du glucose par les tissus L’utilisation du glucose in vivo est régulé par deux types de mécanismes : Insulino-sensible Insulino-indépendant 16 Médiée par l’insuline ( muscles et tissus adipeux) Non médiée par l’insuline ,Le niveau de glycémie constitue un déterminant directe de l’entrée du glucose dans les cellules
  • 18. La régulation métabolique 1-la glycolyse glucose glucose-6-phosphate fructose-6-phosphate fructose-1,6-bisphosphate dihydroxyacétone glycolyse glucokinase phospho fructokinase 1 (PFK-1) 18 dihydroxyacétone phosphate glycéraldéhyde-3-phosphate 1,3 bisphosphoglycérate 3-phosphoglycérate 2-phosphoglycérate phosphoénolpyruvate pyruvate glycolyse (PFK-1) pyruvate kinase Cette voie contient des différents sites mettant en jeu des réactions irréversibles dont leur régulation est assuré par des enzymes dites allostériques. La réaction limitante majeure est la réaction 3 ( PFK1) qui engage irréversiblement le glucose dans la glycolyse .
  • 20. La régulation métabolique 2-le glycogène :20 Glycogene synthase : Maintenu par l’insuline sous une forme active « a » déphosphorylé. Par le glucagon sous une forme peu active b
  • 21. La régulation métabolique 2-le glycogène :21 Glycogene phosphorylase: Glucagon : forme active a Insuline : forme peu active B
  • 23. 23 ; . La régulation métabolique 2-le glycogène : Glycogene synthase b Peu active Glycogene synthase a Active Glycogene phosphorylase a active Glycogene phosphorylase b Peu active glucagon insuline
  • 24. La régulation métabolique 3-Gluconéogenèse : Le glucose et le glycogène peuvent être synthétisés à partir des composés non glucidiques : Ac Pyruvique, les intermédiaires du Cycle de Krebs , glycérol, lactate. 24 Gluconéogenèse aura lieu: - Jeûne ( le glycogène est épuisé pdt 12 h ). - Exercice physique prolongé
  • 25. La régulation métabolique 3-Gluconéogenèse :25 la baisse de l’insulinémie permet la dégradation du glycogène du foie et agit indirectement sur la néoglucogenèse hépatique en permettant l’apport des précurseurs protéiques et lipidiques .
  • 26. Coopération métabolique 26 Coopération métabolique entre tissus dans le maintien de la glycémie : Trois organes ou tissus interviennent principalement : - foie (hépatocytes),- foie (hépatocytes), - muscles (myocytes), - tissus adipeux (adipocytes). Les mécanismes de régulation sont globalement activés par le rapport : [insuline] /[glucagon]
  • 27. Organes impliqués dans le métabolisme et régulation : le foie 1- Juste après un repas , la prise alimentaire :↑[glucose]sanguin ⇔↑⇔↑⇔↑⇔↑[insuline] : augmente le rapport insuline / hormones hyperglycémiantes , ce ci va stimuler l’utilisation et le stockage du glucose. repas ↑glycémie Cellules B du insuline 27 Inhibition de la production hépatique du glucose Activation du stockage sous forme de glycogène : Ceci en activant l’enzyme glycogène synthétase et en abaissant l’activité de la glycogène phosphorylase . l’insuline active la lipogenèse hépatique : c’est une voie de lipogenèse accessoire, repas ↑glycémie Cellules B du pancréas insuline
  • 28. Organes impliqués dans le métabolisme et régulation : le foie 2- Après un jeune court :état post absorptif « survient typiquement après le jeune de la nuit » Le rapport insuline /hormones hyperglycemiantes s’abaissent; l’insuline baisse et les hormones hyperglycemiantes règlent la production hépatique de glucose (production endogène) pour couvrir les besoins de l’organisme. 28 pour couvrir les besoins de l’organisme. la baisse de l’insulinémie entraine : en première instance: ↑ glycogenolyse= déstockage du glucose, RQ: Dans le cas ou alimentaire n’est pas compensé par la glycogenolyse hépatique, dans le muscle : ↑ protéolyse, qui permet de récupérer des acides aminés, en particulier Ala et Glu, qui sont gluco-formateurs, et permettent d’alimenter le foie qui peut poursuivre la néoglucogenèse à partir de ces substrats issu de la lyse des protéines,
  • 29. Organes impliqués dans le métabolisme et régulation : le foie29 Bien que le glycogénolyse se produisent dans la plus part des tissus du corps, seul le foie et les reinspart des tissus du corps, seul le foie et les reins possèdent l’enzyme G6Pase nécessaire pour la libération du glucose dans le sang . 80-90°/° de cette activité se déroule dans le foie .
  • 30. Organes impliqués dans le métabolisme et régulation : le foie30
  • 31. Organes impliqués dans le métabolisme et régulation : le foie 3-Durant l’exercice physique : au cours de l’exercice physique ,l’utilisation du glucose augmente dans le muscle par une translocation non insulino-dependante des transporteurs GLUT4 (l’exercice active la protéine kinase Amp dépendante qui en phosphorylant d’autres enzymes clés du métabolisme induit la 31 phosphorylant d’autres enzymes clés du métabolisme induit la translocation des GLUT4 ) Effort physique Besoin en énergie Source majeure : oxydation du glucose La glycogénolyse intramusculaire fournie la plus grande part de glucose Provoqué par ↑ du Ca intracellulaire libéré du réticulum sarcoplasmique suite a l’impulsion électrique provoquant la contraction musculaire L’adrénaline facilite également la glycogénolyse par action sur les récepteurs b adrénergiques
  • 32. Organes impliqués dans le métabolisme et régulation : le foie La proportion d’hydrates de carbone et de lipides utilisés varie avec l’intensité et la durée de l’exercice . La disponibilité des acides gras lors d’un exercice 32 La disponibilité des acides gras lors d’un exercice de longue durée permet de diminuer l’oxydation du glucose et ainsi d’épargner le glycogène . l’entrainement favorise ce mécanisme .
  • 33. Organes impliqués dans le métabolisme et régulation : le foie33
  • 34. Organes impliqués dans le métabolisme et régulation : la coopération foie –muscle dans l’exercice musculaire intense cycle de cori34 Lors d’un effort musculaire intense, le muscle utilise en priorité le glucose dont il dispose, et celui-ci est entièrement dégradé jusqu’au bout de la chaîne respiratoire. Cependant, les capacités de dégradation du pyruvate par la mitochondrie sont rapidement saturées. Donc, le pyruvate issu de la glycolyse oxydative dans le myocyte est la mitochondrie sont rapidement saturées. Donc, le pyruvate issu de la glycolyse oxydative dans le myocyte est transformé en lactate et transporté dans le sang jusqu’au foie, qui peut le retransformer en glucose par la néoglucogenèse. Le glucose produit peut alors être transporté à nouveau vers le muscle c’est une forme de Neoglucogenese activée par le muscle
  • 36. Organes impliqués dans le métabolisme et régulation : 1- le foie36
  • 37. 2 -Les muscles et la régulation de la glycémie 1- Au niveau des muscles, l’insuline exerce une action HYPOGLYCEMIANTE parce qu’elle stimule : - l’entrée du glucose dans les myocytes via GluT-4 - la glycogénogenèse musculaire - la glycolyse musculaire 37 - la glycolyse musculaire 2- Les muscles n’interviennent que dans la régulation de l’ HYPERGLYCEMIE via l’insuline . Ils n’interviennent pas directement dans la régulation de l’hypoglycémie car, une fois dans le myocyte, le glucose ne peut plus ressortir
  • 38. 3-le tissu adipeux et la régulation de la glycémie 1- Au niveau du tissu adipeux, l’insuline stimule : - l’entrée du glucose dans les adipocytes via GluT-4 - la LIPOGENESE c’est à dire la formation de triglycérides à partir de glucose Le tissu adipeux « éponge » l’excédent de glucose sanguin en le stockant sous forme de triglycérides 38 stockant sous forme de triglycérides 2- Au niveau du tissu adipeux, le glucagon stimule : - la LIPOLYSE c’est à dire l’hydrolyse des triglycérides en acides gras et glycérol L’effet hyperglycémiant du glucagon n’est pas immédiat puisqu’il nécessite la transformation du glycérol en glucose lors de la néoglugenèse
  • 39. 4-le rein et la glycémie Le glucose étant un élément important, il n'est, en temps normal, pas présent dans les urines; la glycosurie est dans l’état physiologique nulle. Le glucose est réabsorbé activement vers la circulation sanguine lors de la filtration du sang par le rein, au niveau du tubule 39 de la filtration du sang par le rein, au niveau du tubule proximal. Pourtant, si la teneur en glucose du sang arrivant dans le rein dépasse les capacités de réabsorption (9mmol/L environ ou sup a 1,80g/l), il y aura glycosurie. Cet état pathologique révèle un problème de régulation en amont, et peut être le signe d'un diabète. Le rein contribue donc, dans une moindre mesure, au maintien de la glycémie.
  • 41. 41
  • 42. La régulation hormonale : L’insuline 42 sécrétée par les cellules β du pancréas sous forme de pré-proinsuline, qui porte une séquence-signal d’une vingtaine d’aa en Nterm,
  • 43. La regulation hormonale : L’insuline 43 clivage du peptide signal (1ère maturation post-traductionnelle) qui forme la proinsuline, qui comporte 3 ponts disulfure intrachaîne
  • 44. La régulation hormonale : L’insuline 44 clivage protéolytique du peptide C (= peptide de Connexion), qui produit l’ - insuline, forme mature de l’hormone, qui comporte 2 chaînes : o chaîne A de 21 aa, qui porte 1 pont disulfure intrachaîne, o chaîne B de 30 aa,o chaîne B de 30 aa, o les deux étant reliées par 2 ponts disulfure interchaîne qui stabilisent la molécule.
  • 45. La régulation hormonale : L’insuline la sécrétion d’insuline45 glycemie↑ production accrue d’ATP et une diminution ADP/ATP ↓ et la fermeture de canaux K+ ATP- dépendants
  • 46. La régulation hormonale : L’insuline la sécrétion d’insuline insuline 46 glucose L’exocytose de l’insuline des cellules β du pancréas est régulée par le glucose. GLUT-2, par lequel entre le glucose issu du sang, permet la détection du glucose, et donc la régulation de la sécrétion d’insuline. Des troubles au niveau de GLUT-2 génèrent des troubles de la sécrétion d’insuline.
  • 47. La régulation hormonale : L’insuline 47
  • 48. La régulation hormonale : L’insuline L’IR est une protéine héterotétrameérique composé de deux sous-unités a extra membranaires et de deux sous-unités b transmembranaires. La liaison de l’insuline a` la sous-unité a de son récepteur entraine l’autophosphorylation de la tyrosine ce qui déclenche une cascade de phosphorylations. 48 déclenche une cascade de phosphorylations. « phosphorylation de substrats spécifiques(IRS) ». L’insuline a des effets anabolisants (sur le muscle essentiellement). Le récepteur de l’insuline présente une analogie tres importante avec le récepteur a`l’Insulin-Growth-Factor 1 (IGF1).
  • 49. La régulation hormonale : L’insuline Le récepteur de l’insuline est présent pratiquement dans tous les tissus de l’organisme 49
  • 50. La régulation hormonale : L’insuline les actions de l’insuline50
  • 51. La régulation hormonale : L’insuline les actions de l’insuline51
  • 52. La régulation hormonale : L’insuline les actions de l’insuline L’insuline inhibe la production endogène de glucose et stimule le transport , l’oxydation ainsi que le stockage du glucose (synthèse du glycogène) dans les tissus insulinosensibles . 52 Dans le foie , elle peut aussi stimuler la conversion du glucose en acide gras ( lipogenèse de novo )
  • 53. La régulation hormonale : les hormones hyperglycemiantes53 Lorsqu'on a une glycemie trop elevee on a production d'insuline , tandis que lorsque la glycemie est trop basse, c'est-a-dire inferieure a 4mmol/ L, on a production des deux hormones hyperglycemiantes, l'adrenaline, en urgence, et lehyperglycemiantes, l'adrenaline, en urgence, et le glucagon de manière un peu plus décalée.
  • 54. 54
  • 55. La régulation hormonale : Glucagon Secrétée par les cellules αααα des îlots de langerhans La seule qui intervient dans les situations physiologiques. (adrénaline dans l’effort musculaire ) 55 musculaire ) Elle agit essentiellement au niveau hépatique C’est un polypeptide de 29 AA . agit sur le tissu cible par des récepteurs spécifiques membranaires
  • 56. La régulation hormonale : Glucagon 56 Chez les mammifères, un gène unique code pour un précurseur : le proglucagon qui peut donner plusieurs protéines. Il y a maturation post-traductionnelle dans le tissu spécifique du pro glucagon par expression d’enzymes prohormone convertase (PC) ce qui permet d'avoir des protéinesconvertase (PC) ce qui permet d'avoir des protéines spécifiques en fonction de leur localisation.
  • 57. La régulation hormonale : Glucagon Une action sélective sur le foie57 Les seules cellules a posséder un nombre important de récepteurs au glucagon sont les cellules du foie : ce sont des récepteurs couplés a une proteine G du foie .
  • 58. La régulation hormonale : Glucagon Une action sélective sur le foie 1 – augmentation de la production hepatique du glucose 58
  • 59. La régulation hormonale : Glucagon Une action sélective sur le foie 1 – augmentation de la production hépatique du glucose 59 Le glucagon se fixant sur son récepteur va libérer la sous-unité α de la protéine qui va stimuler l'Adenylate cyclase ( AC) qui produit de l'Adenosine MonoPhosphate cyclique ( AMPc) qui active la Protéine kinase A ( PKA) qui vaactive la Protéine kinase A ( PKA) qui va phosphoryler quant a elle la phosphorylase kinase A qui, comme son nom l'indique, phosphoryle a son tour la phosphorylase qui va cliver les sous unité du glycogène pour libérer le glucose.
  • 60. Inhibition de la glycolyse hépatique L'objectif ici est d'empêcher le foie d'utiliser le glucose pour sa propre énergie pour remonter la glycémie LE F2,6 biP active la PFK1 RQ: l’enzyme bi fonctionnel F2,6 bi Pase et PFK2 coexiste sous deux formes inter convertibles : 60 La régulation hormonale : Glucagon Une action sélective sur le foie 2 –diminue la consommation hépatique du glucose deux formes inter convertibles : dans le foie : +non phosphorylée : a activité PFK2 +phosphorylée : a activité F2,6 bi Pase Le glucagon , activateur de l’adenylate cyclase qui stimule la PKA diminue via la F2,6 bi Pase active la concentration cellulaire du F2,6 biP ce qui ralentie la réaction 3 de la glycolyse , le glucagon freine ainsi la glycolyse et réserve le glucose aux tissus glucose- dépendants
  • 61. 61 L’insuline : par la voie PDK/PKB qui active l’AMP c phosphodiesterase hydrolysant l’AMPc ,favorise l’état dephosphorylé de l’enzyme et donc l’activité PFK2 , en post prandial l’insuline accélère la glycolyse . Le glucagon , activateur de l’adenylate cyclase qui stimule la PKA diminue via la F2,6 bi Pase active la concentration cellulaire du F2,6 biP
  • 62. La régulation hormonale : Glucagon Une action sélective sur le foie Le glucagon agit dans le foie en : 1 -stimulant la glycogénolyse 2 - stimule la néoglucogenèse: le néoglucogenèse est sous la dépendance du glucagon ; Quand a distance d’un repas la glycémie diminue, le glucagon secrété par le pancréas en réponse a ce stimulus active 62 distance d’un repas la glycémie diminue, le glucagon secrété par le pancréas en réponse a ce stimulus active , via une protéine kinase dépendante de lAMPc ( PKA), la triglycéride lipase « hydrolyse les TG », les acides gras hepatocytaire et ceux issus de la lipolyse du tissus adipeux captés par le foie sont catabolisés « Acetyl coa, NADHH+ » ce qui déclenche la neoglucogenese en favorisant la réaction pyruvate →→→→oxaloacetate au dépend de la réaction pyruvate →→→→ acetyl coa
  • 63. La régulation hormonale : Adrénaline 63
  • 64. La régulation hormonale : Adrénaline 64 L'adrénaline est une hormone hyperglycémiant, une catécholamine secrétée par la medulla des glandes surrénales. Elle sera la première hormone/ neuromédiateur a être sollicitée en cas d'hypoglycémie en urgence . Elle se fixe a un récepteur couplé a une protéine G stimulant l'AC et produisant de l'AMPc comme le glucagon, mais ils ne sont pasproduisant de l'AMPc comme le glucagon, mais ils ne sont pas toujours présents dans les mêmes tissus que celui-ci. Elle possède des récepteurs dans : • Le foie : stimulation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse • Le tissu adipeux : stimulation de la lipolyse : libération d'acide gras libre dans le sang • Le pancréas : stimulation de la sécrétion de glucagon • Les muscle +++, la plus importante quantitativement
  • 65. La régulation hormonale : Adrénaline 65
  • 66. Système digestif et régulation de la glycémie : Apres la prise alimentaire ,la sécrétion d’insuline est proportionnelle a la quantité d’aliments ingéré et non a la glycémie. Cela est du a une stimulation de l’effet du glucose sur les cellules B par les incretines Chez un sujet normal, l’administration orale de glucose entraine une reponse insulinique 2 a 3 fois superieure a l’administration Intra- Veineuse ,C'est ce que l'on appelle l'≪≪≪≪ Effet incretine ≫≫≫≫, c'est -a- 66 Veineuse ,C'est ce que l'on appelle l'≪≪≪≪ Effet incretine ≫≫≫≫, c'est -a- dire l'amplification de secretion d’insuline induite par les hormones secretees par le tractus gastro-intestinal. Incretines : Hormones d’origine intestinale participant a la diminution du taux de glucose apres un repas. Ce sont le GLP-1 et le GIP , dont la sécrétion est stimulé par les glucides lipides et AA Ces hormones potentialisent l’insulinosécrétion induite par le glucose
  • 67. Système digestif et régulation de la glycémie : 67 la DPP4, dégrade ces incretines très rapidement .C'est une information importante a connaitre puisque cela ouvre des voies de traitement pour le diabète : les laboratoires pharmaceutiques avaient pense a une incretine résistante a la DPP4 ou a un inhibiteur de la DPP4. DDP4 : dipeptylpeptidase : inactive le GLP1 , la DDP4 : cible thérapeutique des gliptines
  • 68. SNC et GLYCEMIE Il existe dans le SNC des cellules spécialisés qui réagissent a des modification de la glycémie ou de l’insulinémie. 68 Cellules spécialisées dans le SNC Celles qui ressentent les variation des concentration du glucose ambiant Présence de GLUT2 et de glucokinase Celles ressentant les variations de l’insuline Présence de GLUT 4
  • 69. SNC et GLYCEMIE Lors d’une hypoglycémie : les cellules hypothalamiques sont activés et jouent un rôle dans la sécrétion des hormones de stress . 69
  • 70. REGULATION NERVEUSEDE LA GLYCEMIE : I- Rôle du sympathique : - lors de baisse soudaine de la glycémie . - Une diminution de glucose stimule les récepteurs hormonaux et par l’intermédiaire d’un mécanisme réflexe qui agit sur la médullosurrénale→ libération d’adrénaline qui a 70 agit sur la médullosurrénale→ libération d’adrénaline qui a tendance à ↑ sécrétion de glucagon et ↓ celle d’insuline (stimulation α adrénergique). II- Rôle du parasympathique : - Il participe à la coordination des réponses hyper et hypoglycémiques. - Il intervient à la fois par son effet insulino-sécréteur ; et à moindre degré par stimulation de sécrétion de glucagon.
  • 71. GH et glycémie L'hormone de croissance, ou somatotropine, est une hormone polypeptidique secrétée par les cellules somatotropes de la partie antérieure de l'hypophyse, qui stimule la croissance et la reproduction cellulaire chez les humains Son action hyperglycémiante se traduit principalement 71 Son action hyperglycémiante se traduit principalement par la stimulation de la sortie du glucose hépatique « déstockage » et le blocage de son utilisation des cellules musculaires. Elle augmente les concentrations de glucose dans le sang et réduit la sensibilité de l'organisme à l'insuline, contrant ainsi l'action normale de l’insuline
  • 72. GH et glycémie Le traitement substitutif de l'hormone de croissance a permis de comprendre le rôle de celle-ci dans le métabolisme du glucose. A court terme, on assiste à une augmentation de l'insensibilité à l'insuline. « résistance » 72 l'insuline. « résistance » Cependant, au fur et à mesure que la masse musclaire augmente et que la masse graisseuse diminue, la sensibilité à l'insuline à long terme s'améliore progressivement.
  • 73. IGF1et glycémie Bien que l'hormone de croissance ait plusieurs actions propres, la plupart de ses activités favorisant la croissance sont générées par le facteur de croissance IGF-1 (insulin-like growth factor-1). Cette hormone est semblable à l'insuline à 73 factor-1). Cette hormone est semblable à l'insuline à la fois en termes de structure et de fonction, notamment dans l'induction d'une réduction rapide des taux de glycémie
  • 74. IGF1et glycémie il avait été observé que le sérum sanguin avait une activité insulinoïde plus intense que ne pouvait l'expliquer la seule concentration de l'insuline. Ce phénomène avait été baptisé 'non-suppressible insulin- like activity‘ (NSILA, activité de type insuline non 74 like activity‘ (NSILA, activité de type insuline non inhibée par les anticorps de l'insuline) et l'IGF-1 avait été désignée comme responsable de ce phénomène. l'insuline joue un rôle majeur dans le contrôle de la production d'IGF-1 par le foie « taux abaissés d’IGF1 chez DID) même sous insulinothérapie.
  • 75. Cortisol et glycémie Hormone glucocorticoïde majeure. Synthétisée dans la zone fasciculée de la corticosurrénale, Sous contrôle de l'ACTH. 75 action sur Le métabolisme des sucres : augmentation de la production des sucres par le foie « néoglucogenèse », favorise hyperglycémie et diminue ↓ la consommation du glucose et ↑ le catabolisme protidiques fournissant au foie des AA.
  • 76. Hormones thyroïdiennes et glycémie Hormones thyroïdiennes : leur action hyperglycémiante est beaucoup plus faible que celle des autres ; néanmoins elles stimulent la glycogénolyse mais surtout l’absorption intestinale du glucose. 76 du glucose. - ACTH : hyperglycémiante par stimulation de sécrétion de cortisol mais également par stimulation de lipolyse périphérique et de la néoglucogenèse.
  • 77. Pathologies de la régulations de la glycemie Les hyperglycémies: diabètes . Les hypoglycémies: inferieur a 77 Les hypoglycémies: inferieur a 0,7 g/l ou 4 mmol /l
  • 78. Pathologies de la régulations de la glycemie : Les hypoglycemies78 Elle sont définies par : glycémie < 4mM Plusieurs causes possibles : 1- « malaises » hypoglycémiques, souvent en période post-prandiale = contre-régulation excessive, ce n’est pas une pathologie organique, mais fonctionnelle ,rares, sauf après gastrectomie ou chirurgie digestive haute 2- l’hypoglycémie «vraie», due à un jeune prolongé, est rare, 3- la plus fréquente a des causes iatrogènes (= médicamenteuses), en3- la plus fréquente a des causes iatrogènes (= médicamenteuses), en général il s’agit d’une surdose d’insuline chez le sujet diabétique, 4- déficit en hormones hyperglycémiantes : cortisol, hormone de croissance, glucagon,adrénaline, dans le cadre d’une insuffisance endocrinienne . 5- défaillance hépatique sévère :le foie ne régule plus la glycémie, 6- insulinome = tumeur du pancréas, productrice d’insuline => pas de régulation, hypersécrétion, déficit congénital d’une enzyme du métabolisme glucidique ; ex : intolérance au fructose,
  • 79. Pathologies de la régulations de la glycemie : Les hypoglycemies79 Symptômes : malaise, puis coma. C’est une urgence thérapeutique majeure, car il y a un risque de lésions cérébrales rapides, le cerveau n’utilisant quasiment que le glucose.cerveau n’utilisant quasiment que le glucose. Tout patient dans un coma inexpliqué doit recevoir du glucose en extrême urgence pour éviter tout lésion irréversible
  • 80. Les diabètes 80 Le diabète est une maladie métabolique, elle est caractérisée par deux dérèglements métaboliques, une surproduction de glucose par le foie et une sous-consommation de celui-ci par les autres organes. On le diagnostique avec une glycémie a jeun supérieure a 7 mmol/ L a deux reprises et une HbA1c supérieur à lammol/ L a deux reprises et une HbA1c supérieur à la normale . On distingue 4 classes de diabète : Le diabète de type 1, le diabète de type 2, les diabètes mono géniques et les diabètes secondaires souvent induit par des médicaments ou des maladies infectieuses. Les deux diabètes prédominants sont les deux premiers cités bien qu'ils aient tous les deux des proportions différentes également, les autres étant des cas assez rares. .
  • 82. Chez l’enfant :Decouverte de diabete entre 1993 et 1998 Classification de l’Association Americaine du Diabete (ADA) 82 Comme nous le voyons sur le schema, c'est le diabete majoritaire des enfants ( ≈ 90 %). Le diabete de type 2 avec obesite est nouveau pour les enfants mais il est egalement en croissance.
  • 83. EPIDEMIE DE DIABETE- UNE EPIDEMIE D’OBESITE83
  • 85. EPIDEMIE D’OBESITE 85 C'est une épidémie mondiale, et croissante qui est a l'origine du diabète qui devient une maladie extrêmement importante de par l ’ampleur de l’épidémie et le cout de la prise enl ’ampleur de l’épidémie et le cout de la prise en charge des complications.
  • 86. BIBLIOGRAPHIE : 86 1-Métabolisme du glucose en situation physiologique G. Seematter a, R. Chioléro a , L. Tappy b ANNALES FRANÇAISES D'ANESTHÉSIE ET DE RÉANIMATION 2-Pr Helene Cave : Régulation de la glycémie 3-Biochimie structurale et métabolique 3e édition , Christan Moussard 4-Action et sécrétion de l’insuline Double jeu pour les canauxpotassiques Pascal Ferré Inserm U.671, Centre de Recherches Biomedicales des Cordeliers, Université Pierre et Marie Curie 5- Biochimie medicale , marqueurs actuels et perspectives , Deuxieme edition .
  • 87. BIBLIOGRAPHIE 87 6-Biochimie & Biologie Moléculaire PCEM2 : Hélène Cavé Département de Génétique, Hôpital Robert Debré Faculté de Médecine Paris7 7-Les effets de l’insuline : de la cellule a` l’organisme entier A. Bougle´, D. Annane *A. Bougle´, D. Annane * rvice de réanimation, hopital Raymond-Poincare(AP–HP), université de Versailles SQY-PRES (UniverSud Paris), ANNALES FRANÇAISES D'ANESTHÉSIE ET DE RÉANIMATION Disponible sur Internet le 1 mai 2009 8- Hypoglycémies de l'adulte Pierre-Jean Guillausseau : Professeur à l'université Paris 7, médecin des hôpitaux de Paris Marie Virally,Monod ,Dominique Tielmans, José Timsit
  • 88. BIBLIOGRAPHIE 88 9- regulation deJean-Paul Feugeas : regulation de la glycemie