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Virus de l'hépatite A et E Virus et marqueurs diagnostiques Vincent THIBAULT Laboratoire de Virologie Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Assistance Publique Hôpitaux de Paris
Hépatites virales parentéral non A, non B féco-oral mode de transmission préférentiel B 1965 D 1977 A 1972 F, G, TTV, autres… C 1990 E 1991
Historique VHA “ La Jaunisse” 1745 :  Cockayne, hépatites épidémiques 1908 :  McDonald, "notion de virus…" Reproduction de la maladie 1942 : volontaires (Voegt, Havens), Paul 1943 ingestion feces/serum Entité clinique :  17-18ème siècle - 1923 Blumer - 1947 McCallum (VHA  "infectious" -VHB  "serum" ) Visualisation :  1973   (Feinstone) Développement de la  sérologie  : épidémiologie  1979 :  culture (Provost et Hilleman) 1981... :  Clonage, Séquences nucléotidiques 1991…:  Vaccination 2006 : Déclaration obligatoire
Virus de l'hépatite A
Virus de l’Hépatite A ARN (+) Vpg Capside 27-32nm Famille :  Picornaviridae   (entérovirus type 72) Genre :  hépatovirus Taille 27-32 nm Non enveloppé,  Structure icosaèdrique ARN simple brin,  polarité positive lié de façon covalente à une protéine Vpg
3D  (POL) 3C  (PRO) 2C 2B 1D 1C 1B 3 A-B 2A P1  prot. Capside Vpg 2.5kDa P2 P3 0 7478 1A AAA Structurales Non structurales IRES Traduction         VP1 VP3 VP2 VP4 2A Protéines de surface immunogénicité 3D  (POL) 3C  (PRO) 2C 2B VP1 VP3 VP2 3 A-B VP4 2A poly- protéine 2 227 AA ? Liaison NTP Hélicase Vpg Protéase ARN Polymérase Réplication VP1 VP3 VP2 VP4 2A VP0 Maturation finale X5 – X12
Cycle de multiplication du VHA en culture de cellules Relargage Membrane cellulaire Réticulum  endoplasmique Espace  de Disse Canalicule biliaire P3 P2 P1 Traduction Synthèse  de la polyprotéine + - - + Réplication Maturation Libération du génome Attachement Empaquetage
VHA : physiopathologie Absence d'effet cytopathique direct : cytolyse résultant du processus immun de défense de l'hôte, médiation cellulaire médiation humorale
Propriétés Physiques du VHA Virus  très  Stable HYGIENE
Variabilité génétique Comparaison nucléotidique 7 Génotypes :  IA,B ; II; IIIA,B ; IV-VII Homme : génotype I (90%), (III, II=VII) Singes : IV, V, VI Sérotype unique Nombre limité d'épitopes antigéniques VP1, VP3 Tests immunologiques Vaccination (HM175, CR326)  virus inactivé cultivé sur MRC-5 3D  (POL) 3C  (PRO) 2C 2B 1D 1C 1B 3 A-B 2A P1  prot. Capside Vpg 2.5kDa P2 P3 0 7478 1A AAA Structurales Non structurales
Génotypes et phylogénie IV Nonhuman primate, Philippines  V Nonhuman primate, Kenya VI  Nonhuman primate, Indonesia D'après Nainan et al. 2006 Clin. Microb. Rev. ; 19:63-79  Phylogenetic analysis of 3,582 HAV isolates in the VP1/P2B region (315-bp fragment). VP1/P2A Génotypes :  >15% variations Sous types : 7.5% variations
Répartition mondiale des génotypes Génotypes infectant l'homme en noir , les singes en  rouge .  Souche PA21 (génotype IIIA), isolée d'un singe Panamanian Owl en  vert .  Cristina J, Costa-Mattioli M.  Virus Res. 2007 Aug;127(2):151-7.
VHA : épidémiologie http://wwwn.cdc.gov/travel/image.ashx?i=255
VHA : Paramètres Biologiques Semaines 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 24 protection contre réinfection  Ac anti-VHA = hépatite A ancienne ou vaccination IgM anti-VHA = hépatite aiguë A (clinique)  Symptomes Ictère Ag foie VHA Sang VHA Selles IgM IgG
VHA : Marqueurs disponibles 1- Sang :  Marqueurs indirects IgM IgG Génome viral (RT-PCR)  10 5  virions/mL sang 3- Milieux : Génome viral (RT-PCR) Particules virales IEM  4- Foie : Ag viral à la surface des hépatocytes Génome viral : hybridation, RT-PCR 2- Selles :  10 9  virions/g selles Génome viral (RT-PCR) - épidémiologie Particules virales IEM - EIA Salive :  IgG (ELISA) Génome viral (RT-PCR) Marqueurs indirects (+++) (ELISA) Marqueurs directs (plus spécialisé)
IgM HAV uniquement à bon escient ! Alaska : test "réflexe" si Ig-VHA totales +    Ig M HAV 32 % de faux +  (Castrodale CID 2005:41;e86) Vaccination  : 8 à 20 % d'IgM VHA + dans les 2 à 3 semaines suivant l'injection… NE RECHERCHER L'IgM anti-VHA QU'EN CAS D'HEPATITE AIGUË Roque Afonso et al. CID 2006:42 -887 82 % 11 % 1 % Faux positifs
Diagnostic Sérologie +++ IgM anti VHA :  infection récente IgG anti VHA : infection passée ou  vaccination IgM et IgG anti VHA  Diagnostic direct (-)  [uniquement dans le cadre d'études] Virémie : techniques sensibles (10 5  v./mL) Recherche de virus dans les selles, prolongée, importante (10 9 v./mL), épidémiologie Marqueurs biochimiques Transaminases (ALAT, ASAT) Bilirubine Phosphatase alcaline Facteurs de coagulation
Hépatite A : le vaccin virus inactivé AVAXIM 160U suspension injectable seringue préremplie  Virus de l'hépatite A  souche GBM  cultivée sur cellules diploïdes humaines MRC-5 , inactivé   HAVRIX 1 440 U Elisa/ml susp inj IM Ad en seringue  HAVRIX 720 U Elisa/0,5 ml susp inj IM Enf/Nour en seringue Souche  HM 175  du virus de l'hépatite A cultivée sur cellules humaines diploïdes MRC5  Le schéma vaccinal habituel comprend  1 dose suivie d'un rappel (1 dose) 6 à 12 mois plus tard. La persistance des anticorps anti-VHA après vaccination n'est actuellement pas connue . Les données disponibles suggèrent la persistance des anticorps anti-VHA à un niveau protecteur jusqu'à 10 ans (20 ans ?) après primo-immunisation.  Hepatitis A Vaccine versus Immune Globulin for Post-exposure Prophylaxis Victor et al. 2007 N Engl J Med 357;17
Difficultés diagnostiques En routine · Adresser prélèvements au  Centre national de référence du VHA Pr E Dussaix Laboratoire de virologie Hôpital Paul Brousse 12-14 av Paul Vaillant Couturier 94804 Villejuif cedex Tel : 01 45 59 37 21 http://invs.sante.fr/surveillance/cnr/liste
Grippe aviaire ? SRAS ? Hépatite E ? Hépatite E ?
Historique VHE Découverte dépendante de la connaissance des virus des hépatites 1955 :  Inde, hépatite chez des personnes immunisées contre le VHA, épidémie particulière.  "NANBH" Entité clinique 1980 - similitude avec l’hépatite A : Inde : prévalence de l’hépatite A importante Epidémie : autre virus des hépatites, contamination par l’eau 1983 : reproduction de l’hépatite non A-non B chez un volontaire immunisé contre VHA (Balayan),  Hépatite à J36 J28-45, visualisation de particules virales > VHA (27-30nm) Reproduction de l’infection chez le singe ( cynomolgus ) Hépatite nonA-nonB à transmission entérique (ENANB) 1990 : Reyes  et al . clonage et séquençage    "VHE" 1991 : Tam  et al . VHE 2000 : Panda et  al.  cDNA infectieux
 
VHE Virus non enveloppé Sphérique (SRV) Surface irrégulière Capside 27-34 nm Symétrie icosaédrique ARN simple brin hélice droite polarité + 7,5kb poly-A extrémité 3’ Stabilité Au laboratoire : instable(-70 à +8°C) Décongélation/congélation Tractus GI : stable (pH) Famille :  Hepeviridae Genre :  Hepevirus
Organisation génomique Hétérogénéité génétique Au moins 4 groupes majeurs (<20% hétérogénéité ORF2) subdivisés en 24 sous groupes dont  homologues animaux  : Epitopes majeurs : parties C-ter de l’ORF3 et ORF2  Protection croisée entre différentes souches :  un seul sérotype Développement de tests sérologiques (performances équivalentes entre les différents types ?) Vaccin : ORF 2 recombinante Non structurales Structurales 28 5109 7124 5’ NC 3’NC Poly-A ARN polarité +  7 200 nt Protéines immunogènes DIAGNOSTIC MeT Y Pro P X Hel RdRp ORF3 ORF2 Génotypes 1-3
Hétérogénéité génétique Au moins 4 groupes majeurs  (<20% hétérogénéité ORF2)  subdivisés en 24 sous groupes dont  homologues animaux  : I- Birmanie et certaines souches africaines et asiatiques II- Mexique et certaines souches du Niger III- Amérique, Italie, NZ, Autriche, Grèce, Argentine (+ souches porcines) IV-  Chine, Taiwan et Japon  (plus sévère que III ?) Epitopes majeurs : parties C-ter de l’ORF3 et ORF2  Connaissances limitées sur l’immunité contre les Ag natifs Parties structurales variables Grande homologie des parties non structurales  Protection croisée entre différentes souches :  un seul sérotype Développement de tests sérologiques (performances équivalentes entre les différents types ?) Vaccin : ORF 2 recombinante
301 nt 5' end of ORF2 sequences from 275 HEV strains, 1 2 3 4 1a 1b 1c 1e 1d 0.05 4d 4c 4b 4a 4e 3f 3e 3c 3d 3b 3a D'après Lu et al. Rev. Med. Virol. 2006;16:5-36 Inde, Népal, Birmanie, Japon, Espagne Chine, Pakistan, Bengladesh Chine, Inde, Nepal, Russie Maroc, Algérie Algérie, Namibie, Afrique C. Mexico, Nigeria US, Japon, Corée, NL + porc Japon + porc NL (porc) Taiwan (porc) France, UK, Japon, Espagne + porc Espagne, UK, Grèce, NL, Japon + porc Chine, Taiwan Chine, Taiwan Japon, Vietnam Chine (porc) Inde (porc) Génotype < 20% hétérogénéité ORF2
Similarités des souches humaines et animales Borgen et al.  BMC Infectious Diseases  2008,  8 :61 Genetic relatedness between HEV strains from human and non-human sources and from various countries . Minimal spanning trees of 81 sequences of 148 nucleotides HEV RNA showing genetic distances between genotype 3 HEV strains from humans and animals.  Dutch cases are marked with ID numbers inside the colored circles.
 
Culture et Modèles animaux Culture Difficile Culture primaire d’hépatocytes de macaques (cynomolgus) Cellules PLC/PRF/5 hépatocarcinome  (Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007) Cellule embryonnaire   Modèles animaux Primates : reproduction de la pathologie humaine Volontaires... VHE du porc, du poulet Présence d’Ac chez poulet, porc, rat, souris, mouton...
HEV – virémie- transmission Matsubayashi K, et al. Transfusion. 2008 Jul;48(7):1368-75.  Concentré de plaquettes à J0  Transfusé à un homme de  64 ans traité pour Lymphome non-Hodgkinien par GM autologue serum salive selle IgG IgM
VHE : Paramètres Biologiques Jours 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 200 Titre peu élevé protection contre réinfection ?   Symptomes Ictère VHE Sang VHE Selles IgM IgG
Marqueurs non biologiques circonstances de la maladie (voyage, autres causes, épidémie) A adapter en  fonction de la zone géographique  ? (Sud  versus  Nord ?) clinique : hépatite “classique”, absence de chronicité ( chez l'immunocompétent !  ) Absence de marqueurs biologiques : diagnostic d'exclusion Absence des marqueurs des virus des autres hépatites (A, B, C, D) Notions sérologiques pour d’autres virus (EBV, CMV, herpès) Marqueurs sérologiques spécifiques IgM anti-HEV IgG anti-HEV (+++) RT-PCR : détection du génome viral (sang, selles) Stratégie Diagnostique
Spécificité et Sensibilité des ELISAs Epidémie Indonésie,  82 symptomatiques; 174 asymptomatiques; 496 contrôles Comparaison de 5 tests sérologiques Référence = RT-PCR Concordance IgM : 81% Concordance IgG : 85% Myint et al. JCM, 2006, p. 1581–1583
Performance des tests J. Izopet Comm. Pers. CVV 2008 Panels 50 sérums ARN HEV (+), G3 406 sérums IgG ARN HEV (-)
Stratégie Diagnostique Se donner les moyens de faire le diagnostic Diagnostic Direct Recherche du  génome  sur  prélèvements  sang  et  selles Diagnostic Indirect Recherche de  l'immunité  antivirale IgM  anti VHE IgG  anti VHe - - + Immunité ancienne - - +++ Douteux + - - ou + Probable + ++ ++ Certain RT-PCR IgM IgG Diagnostic
Immunodépression, hépatite chronique et stratégie diagnostique Kamar et al. American Journal of Transplantation 2008; 8: 1744–1748
VHE et vaccination Risque cumulé d'un premier épisode  d'hépatite E Moyenne géométrique du taux d'anticorps anti-VHE 20 μg d'antigène rHEV (capside exprimée dans baculovirus) dans 0.5 ml de PBS sur 0.5 mg d'hydroxyde d'aluminum. 3 injections Shrestha,et al 2007 N  Engl J Med 356;9  Efficacité : 95,5% après 3 doses
Adresser les prélèvements au  Centre national de référence du VHE Dr E Nicand Laboratoire de biologie HIA Val de Grâce Tel : 01 40 51 40 00 http://invs.sante.fr/surveillance/cnr/liste

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Thibault Vha Vhe Virus Et Marqueurs (1)

  • 1. Virus de l'hépatite A et E Virus et marqueurs diagnostiques Vincent THIBAULT Laboratoire de Virologie Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Assistance Publique Hôpitaux de Paris
  • 2. Hépatites virales parentéral non A, non B féco-oral mode de transmission préférentiel B 1965 D 1977 A 1972 F, G, TTV, autres… C 1990 E 1991
  • 3. Historique VHA “ La Jaunisse” 1745 : Cockayne, hépatites épidémiques 1908 : McDonald, &quot;notion de virus…&quot; Reproduction de la maladie 1942 : volontaires (Voegt, Havens), Paul 1943 ingestion feces/serum Entité clinique : 17-18ème siècle - 1923 Blumer - 1947 McCallum (VHA &quot;infectious&quot; -VHB &quot;serum&quot; ) Visualisation : 1973 (Feinstone) Développement de la sérologie : épidémiologie 1979 : culture (Provost et Hilleman) 1981... : Clonage, Séquences nucléotidiques 1991…: Vaccination 2006 : Déclaration obligatoire
  • 5. Virus de l’Hépatite A ARN (+) Vpg Capside 27-32nm Famille : Picornaviridae (entérovirus type 72) Genre : hépatovirus Taille 27-32 nm Non enveloppé, Structure icosaèdrique ARN simple brin, polarité positive lié de façon covalente à une protéine Vpg
  • 6. 3D (POL) 3C (PRO) 2C 2B 1D 1C 1B 3 A-B 2A P1 prot. Capside Vpg 2.5kDa P2 P3 0 7478 1A AAA Structurales Non structurales IRES Traduction         VP1 VP3 VP2 VP4 2A Protéines de surface immunogénicité 3D (POL) 3C (PRO) 2C 2B VP1 VP3 VP2 3 A-B VP4 2A poly- protéine 2 227 AA ? Liaison NTP Hélicase Vpg Protéase ARN Polymérase Réplication VP1 VP3 VP2 VP4 2A VP0 Maturation finale X5 – X12
  • 7. Cycle de multiplication du VHA en culture de cellules Relargage Membrane cellulaire Réticulum endoplasmique Espace de Disse Canalicule biliaire P3 P2 P1 Traduction Synthèse de la polyprotéine + - - + Réplication Maturation Libération du génome Attachement Empaquetage
  • 8. VHA : physiopathologie Absence d'effet cytopathique direct : cytolyse résultant du processus immun de défense de l'hôte, médiation cellulaire médiation humorale
  • 9. Propriétés Physiques du VHA Virus très Stable HYGIENE
  • 10. Variabilité génétique Comparaison nucléotidique 7 Génotypes : IA,B ; II; IIIA,B ; IV-VII Homme : génotype I (90%), (III, II=VII) Singes : IV, V, VI Sérotype unique Nombre limité d'épitopes antigéniques VP1, VP3 Tests immunologiques Vaccination (HM175, CR326) virus inactivé cultivé sur MRC-5 3D (POL) 3C (PRO) 2C 2B 1D 1C 1B 3 A-B 2A P1 prot. Capside Vpg 2.5kDa P2 P3 0 7478 1A AAA Structurales Non structurales
  • 11. Génotypes et phylogénie IV Nonhuman primate, Philippines V Nonhuman primate, Kenya VI Nonhuman primate, Indonesia D'après Nainan et al. 2006 Clin. Microb. Rev. ; 19:63-79 Phylogenetic analysis of 3,582 HAV isolates in the VP1/P2B region (315-bp fragment). VP1/P2A Génotypes : >15% variations Sous types : 7.5% variations
  • 12. Répartition mondiale des génotypes Génotypes infectant l'homme en noir , les singes en rouge . Souche PA21 (génotype IIIA), isolée d'un singe Panamanian Owl en vert . Cristina J, Costa-Mattioli M. Virus Res. 2007 Aug;127(2):151-7.
  • 13. VHA : épidémiologie http://wwwn.cdc.gov/travel/image.ashx?i=255
  • 14. VHA : Paramètres Biologiques Semaines 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 24 protection contre réinfection Ac anti-VHA = hépatite A ancienne ou vaccination IgM anti-VHA = hépatite aiguë A (clinique) Symptomes Ictère Ag foie VHA Sang VHA Selles IgM IgG
  • 15. VHA : Marqueurs disponibles 1- Sang : Marqueurs indirects IgM IgG Génome viral (RT-PCR) 10 5 virions/mL sang 3- Milieux : Génome viral (RT-PCR) Particules virales IEM 4- Foie : Ag viral à la surface des hépatocytes Génome viral : hybridation, RT-PCR 2- Selles : 10 9 virions/g selles Génome viral (RT-PCR) - épidémiologie Particules virales IEM - EIA Salive : IgG (ELISA) Génome viral (RT-PCR) Marqueurs indirects (+++) (ELISA) Marqueurs directs (plus spécialisé)
  • 16. IgM HAV uniquement à bon escient ! Alaska : test &quot;réflexe&quot; si Ig-VHA totales +  Ig M HAV 32 % de faux + (Castrodale CID 2005:41;e86) Vaccination : 8 à 20 % d'IgM VHA + dans les 2 à 3 semaines suivant l'injection… NE RECHERCHER L'IgM anti-VHA QU'EN CAS D'HEPATITE AIGUË Roque Afonso et al. CID 2006:42 -887 82 % 11 % 1 % Faux positifs
  • 17. Diagnostic Sérologie +++ IgM anti VHA : infection récente IgG anti VHA : infection passée ou vaccination IgM et IgG anti VHA Diagnostic direct (-) [uniquement dans le cadre d'études] Virémie : techniques sensibles (10 5 v./mL) Recherche de virus dans les selles, prolongée, importante (10 9 v./mL), épidémiologie Marqueurs biochimiques Transaminases (ALAT, ASAT) Bilirubine Phosphatase alcaline Facteurs de coagulation
  • 18. Hépatite A : le vaccin virus inactivé AVAXIM 160U suspension injectable seringue préremplie Virus de l'hépatite A souche GBM cultivée sur cellules diploïdes humaines MRC-5 , inactivé  HAVRIX 1 440 U Elisa/ml susp inj IM Ad en seringue HAVRIX 720 U Elisa/0,5 ml susp inj IM Enf/Nour en seringue Souche HM 175 du virus de l'hépatite A cultivée sur cellules humaines diploïdes MRC5 Le schéma vaccinal habituel comprend 1 dose suivie d'un rappel (1 dose) 6 à 12 mois plus tard. La persistance des anticorps anti-VHA après vaccination n'est actuellement pas connue . Les données disponibles suggèrent la persistance des anticorps anti-VHA à un niveau protecteur jusqu'à 10 ans (20 ans ?) après primo-immunisation. Hepatitis A Vaccine versus Immune Globulin for Post-exposure Prophylaxis Victor et al. 2007 N Engl J Med 357;17
  • 19. Difficultés diagnostiques En routine · Adresser prélèvements au Centre national de référence du VHA Pr E Dussaix Laboratoire de virologie Hôpital Paul Brousse 12-14 av Paul Vaillant Couturier 94804 Villejuif cedex Tel : 01 45 59 37 21 http://invs.sante.fr/surveillance/cnr/liste
  • 20. Grippe aviaire ? SRAS ? Hépatite E ? Hépatite E ?
  • 21. Historique VHE Découverte dépendante de la connaissance des virus des hépatites 1955 : Inde, hépatite chez des personnes immunisées contre le VHA, épidémie particulière. &quot;NANBH&quot; Entité clinique 1980 - similitude avec l’hépatite A : Inde : prévalence de l’hépatite A importante Epidémie : autre virus des hépatites, contamination par l’eau 1983 : reproduction de l’hépatite non A-non B chez un volontaire immunisé contre VHA (Balayan), Hépatite à J36 J28-45, visualisation de particules virales > VHA (27-30nm) Reproduction de l’infection chez le singe ( cynomolgus ) Hépatite nonA-nonB à transmission entérique (ENANB) 1990 : Reyes et al . clonage et séquençage  &quot;VHE&quot; 1991 : Tam et al . VHE 2000 : Panda et al. cDNA infectieux
  • 22.  
  • 23. VHE Virus non enveloppé Sphérique (SRV) Surface irrégulière Capside 27-34 nm Symétrie icosaédrique ARN simple brin hélice droite polarité + 7,5kb poly-A extrémité 3’ Stabilité Au laboratoire : instable(-70 à +8°C) Décongélation/congélation Tractus GI : stable (pH) Famille : Hepeviridae Genre : Hepevirus
  • 24. Organisation génomique Hétérogénéité génétique Au moins 4 groupes majeurs (<20% hétérogénéité ORF2) subdivisés en 24 sous groupes dont homologues animaux : Epitopes majeurs : parties C-ter de l’ORF3 et ORF2 Protection croisée entre différentes souches : un seul sérotype Développement de tests sérologiques (performances équivalentes entre les différents types ?) Vaccin : ORF 2 recombinante Non structurales Structurales 28 5109 7124 5’ NC 3’NC Poly-A ARN polarité + 7 200 nt Protéines immunogènes DIAGNOSTIC MeT Y Pro P X Hel RdRp ORF3 ORF2 Génotypes 1-3
  • 25. Hétérogénéité génétique Au moins 4 groupes majeurs (<20% hétérogénéité ORF2) subdivisés en 24 sous groupes dont homologues animaux : I- Birmanie et certaines souches africaines et asiatiques II- Mexique et certaines souches du Niger III- Amérique, Italie, NZ, Autriche, Grèce, Argentine (+ souches porcines) IV- Chine, Taiwan et Japon (plus sévère que III ?) Epitopes majeurs : parties C-ter de l’ORF3 et ORF2 Connaissances limitées sur l’immunité contre les Ag natifs Parties structurales variables Grande homologie des parties non structurales Protection croisée entre différentes souches : un seul sérotype Développement de tests sérologiques (performances équivalentes entre les différents types ?) Vaccin : ORF 2 recombinante
  • 26. 301 nt 5' end of ORF2 sequences from 275 HEV strains, 1 2 3 4 1a 1b 1c 1e 1d 0.05 4d 4c 4b 4a 4e 3f 3e 3c 3d 3b 3a D'après Lu et al. Rev. Med. Virol. 2006;16:5-36 Inde, Népal, Birmanie, Japon, Espagne Chine, Pakistan, Bengladesh Chine, Inde, Nepal, Russie Maroc, Algérie Algérie, Namibie, Afrique C. Mexico, Nigeria US, Japon, Corée, NL + porc Japon + porc NL (porc) Taiwan (porc) France, UK, Japon, Espagne + porc Espagne, UK, Grèce, NL, Japon + porc Chine, Taiwan Chine, Taiwan Japon, Vietnam Chine (porc) Inde (porc) Génotype < 20% hétérogénéité ORF2
  • 27. Similarités des souches humaines et animales Borgen et al. BMC Infectious Diseases 2008, 8 :61 Genetic relatedness between HEV strains from human and non-human sources and from various countries . Minimal spanning trees of 81 sequences of 148 nucleotides HEV RNA showing genetic distances between genotype 3 HEV strains from humans and animals. Dutch cases are marked with ID numbers inside the colored circles.
  • 28.  
  • 29. Culture et Modèles animaux Culture Difficile Culture primaire d’hépatocytes de macaques (cynomolgus) Cellules PLC/PRF/5 hépatocarcinome (Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007) Cellule embryonnaire Modèles animaux Primates : reproduction de la pathologie humaine Volontaires... VHE du porc, du poulet Présence d’Ac chez poulet, porc, rat, souris, mouton...
  • 30. HEV – virémie- transmission Matsubayashi K, et al. Transfusion. 2008 Jul;48(7):1368-75. Concentré de plaquettes à J0 Transfusé à un homme de 64 ans traité pour Lymphome non-Hodgkinien par GM autologue serum salive selle IgG IgM
  • 31. VHE : Paramètres Biologiques Jours 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 200 Titre peu élevé protection contre réinfection ? Symptomes Ictère VHE Sang VHE Selles IgM IgG
  • 32. Marqueurs non biologiques circonstances de la maladie (voyage, autres causes, épidémie) A adapter en fonction de la zone géographique ? (Sud versus Nord ?) clinique : hépatite “classique”, absence de chronicité ( chez l'immunocompétent ! ) Absence de marqueurs biologiques : diagnostic d'exclusion Absence des marqueurs des virus des autres hépatites (A, B, C, D) Notions sérologiques pour d’autres virus (EBV, CMV, herpès) Marqueurs sérologiques spécifiques IgM anti-HEV IgG anti-HEV (+++) RT-PCR : détection du génome viral (sang, selles) Stratégie Diagnostique
  • 33. Spécificité et Sensibilité des ELISAs Epidémie Indonésie, 82 symptomatiques; 174 asymptomatiques; 496 contrôles Comparaison de 5 tests sérologiques Référence = RT-PCR Concordance IgM : 81% Concordance IgG : 85% Myint et al. JCM, 2006, p. 1581–1583
  • 34. Performance des tests J. Izopet Comm. Pers. CVV 2008 Panels 50 sérums ARN HEV (+), G3 406 sérums IgG ARN HEV (-)
  • 35. Stratégie Diagnostique Se donner les moyens de faire le diagnostic Diagnostic Direct Recherche du génome sur prélèvements sang et selles Diagnostic Indirect Recherche de l'immunité antivirale IgM anti VHE IgG anti VHe - - + Immunité ancienne - - +++ Douteux + - - ou + Probable + ++ ++ Certain RT-PCR IgM IgG Diagnostic
  • 36. Immunodépression, hépatite chronique et stratégie diagnostique Kamar et al. American Journal of Transplantation 2008; 8: 1744–1748
  • 37. VHE et vaccination Risque cumulé d'un premier épisode d'hépatite E Moyenne géométrique du taux d'anticorps anti-VHE 20 μg d'antigène rHEV (capside exprimée dans baculovirus) dans 0.5 ml de PBS sur 0.5 mg d'hydroxyde d'aluminum. 3 injections Shrestha,et al 2007 N Engl J Med 356;9 Efficacité : 95,5% après 3 doses
  • 38. Adresser les prélèvements au Centre national de référence du VHE Dr E Nicand Laboratoire de biologie HIA Val de Grâce Tel : 01 40 51 40 00 http://invs.sante.fr/surveillance/cnr/liste