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        Dijon
E.GIZARD 12/10/2012
Introduction

          Colectomie



    Infliximab Adalimumab


Immunosuppresseurs (6 MP, AZA)



          Corticoïdes


            5-ASA
Tofacitinib
• Inhibiteur sélectif de Janus kinase (JAK),
  principalement JAK 1 et 3

• Prise orale

• JAK 1 et 3 : médiateurs du signal d’interleukines,
  notamment IL 2, 4, 7, 9, 15, 21

• But de l’étude : déterminer la dose optimale de
  tofacitinib
Tofacitinib
Données dans d’autres maladies

• Polyarthrite rhumatoïde (1) :
       – Tofacitinib monothérapie vs placebo :
       – 65,7 % contre 26,7 %


• Psoriasis (2) :
       – Tofacitinib monothérapie vs placebo :
       – 66,7 % contre 2 %

  1.    Fleischmann R et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med
        2012;367:495-507
  2.    Papp K et al. Efficacy and safety of tofacitinib, an oral JAK inhibitor, in the treatment of psoriasis : a phase 2b
        randomised placebo-controlled dose-ranging study. Br J Dermatol 2012 167, pp668-677
But de l’étude



Déterminer la dose optimale de Tofacitinib
Méthodes
• Etude multicentrique de phase 2, en double
  aveugle, randomisée, contre placebo

• 8 semaines

• 51 centres dans 17 pays

• Analyse en « worst case scenario »
Critères d’inclusion principaux
• Age supérieur à 18 ans

• Diagnostic confirmée de RCH depuis au moins
  3 mois

• Score de MAYO clinique 6 à 12 et sous-score
  de MAYO endoscopique 2 ou 3
Sous-score MAYO endoscopique



     0               1




     2               3
Schéma de l’étude
• Randomisation en 2:2:2:3:3

• Tofacitinib 0,5 mg, 3 mg, 10 mg, 15 mg ou placebo

• 2 prises par jour

• Traitement pendant 8 semaines, suivi 4 semaines
Critère de jugement principal

• Réponse clinique à 8 semaines

• Définit par une baisse de 3 points du score de
  MAYO et une baisse relative d’au moins 30 %
  et une baisse du sous score « rectorragies »
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Résultats
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• Infections : principalement de la sphère ORL

• 2 infections sévères sous tofacitinib 10 mg (abcès
  post opératoire et abcès anal)

• Élévation dose dépendante du taux de LDL et
  HDL cholestérol à S8, réversible à l’arrêt du
  traitement

• Neutropénie modérée (jamais < 1000/mm3)
Discussion

• Efficacité du tofacitinib 15 mg 2 prises par jour
  dans l’obtention d’une réponse clinique à S8

• Efficacité dans l’obtention d’une rémission
  clinique, et d’une réponse et une rémission
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Tolérance

• Données rassurantes sur la tolérance

• Attention aux situations à risque d’infection

• Surveillance NFS, ionogramme, bilan lipidique
Polyarthrite
                                 RCH                Psoriasis
                                                                               rhumatoïde
Nombre de patients                195                  197                           611
Durée de traitement           8 semaines          12 semaines                      6 mois
                                               - céphalées,
                                               rhinopharyngite           -céphalées,
                                               - anémie,                 rhinopharyngite,
                           -rhinopharyngites
                                               neutropénie,              diarrhée
Effets secondaires         -élévation HDLc
                                               élévation                 - neutropénie,
fréquents                  et LDLc,
                                                                         élévation
                                               créatininémie,
                           neutropénie
                                               élévation HDLc et         créatininémie,
                                               LDLc                      élévation HDLc et LDLc

                                               pyélonéphrite,
                                                                         - 7 infections sévères
                                               fibrillation
Effets secondaires graves - infections                                   - 2 OAP
                                               auriculaire, angine
                                                                         - 1 décès
                                               de poitrine

Arrêt de traitement pour
effets secondaires (vs        4 % vs 8 %          6,1 % vs 6 %                 2 % vs 4,1 %
placebo)

                                                    Peyrin Biroulet et al. Gastroenterology (in press)
Perspectives

• Nécessité d’une étude de phase 3, de données en
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Tofacitinib rch des 13 10-12

  • 1. Journées DES Dijon E.GIZARD 12/10/2012
  • 2. Introduction Colectomie Infliximab Adalimumab Immunosuppresseurs (6 MP, AZA) Corticoïdes 5-ASA
  • 3. Tofacitinib • Inhibiteur sélectif de Janus kinase (JAK), principalement JAK 1 et 3 • Prise orale • JAK 1 et 3 : médiateurs du signal d’interleukines, notamment IL 2, 4, 7, 9, 15, 21 • But de l’étude : déterminer la dose optimale de tofacitinib
  • 5. Données dans d’autres maladies • Polyarthrite rhumatoïde (1) : – Tofacitinib monothérapie vs placebo : – 65,7 % contre 26,7 % • Psoriasis (2) : – Tofacitinib monothérapie vs placebo : – 66,7 % contre 2 % 1. Fleischmann R et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367:495-507 2. Papp K et al. Efficacy and safety of tofacitinib, an oral JAK inhibitor, in the treatment of psoriasis : a phase 2b randomised placebo-controlled dose-ranging study. Br J Dermatol 2012 167, pp668-677
  • 6. But de l’étude Déterminer la dose optimale de Tofacitinib
  • 7. Méthodes • Etude multicentrique de phase 2, en double aveugle, randomisée, contre placebo • 8 semaines • 51 centres dans 17 pays • Analyse en « worst case scenario »
  • 8. Critères d’inclusion principaux • Age supérieur à 18 ans • Diagnostic confirmée de RCH depuis au moins 3 mois • Score de MAYO clinique 6 à 12 et sous-score de MAYO endoscopique 2 ou 3
  • 10. Schéma de l’étude • Randomisation en 2:2:2:3:3 • Tofacitinib 0,5 mg, 3 mg, 10 mg, 15 mg ou placebo • 2 prises par jour • Traitement pendant 8 semaines, suivi 4 semaines
  • 11. Critère de jugement principal • Réponse clinique à 8 semaines • Définit par une baisse de 3 points du score de MAYO et une baisse relative d’au moins 30 % et une baisse du sous score « rectorragies » d’au moins 1 point ou un score de 0 ou 1
  • 13. Réponse clinique à 8 semaines
  • 15. Réponse et rémission endoscopique à S8
  • 16. Evolution du taux de CRP et de calprotectine fécale
  • 17. Effets secondaires • Infections : principalement de la sphère ORL • 2 infections sévères sous tofacitinib 10 mg (abcès post opératoire et abcès anal) • Élévation dose dépendante du taux de LDL et HDL cholestérol à S8, réversible à l’arrêt du traitement • Neutropénie modérée (jamais < 1000/mm3)
  • 18. Discussion • Efficacité du tofacitinib 15 mg 2 prises par jour dans l’obtention d’une réponse clinique à S8 • Efficacité dans l’obtention d’une rémission clinique, et d’une réponse et une rémission endoscopique
  • 19. Tolérance • Données rassurantes sur la tolérance • Attention aux situations à risque d’infection • Surveillance NFS, ionogramme, bilan lipidique
  • 20. Polyarthrite RCH Psoriasis rhumatoïde Nombre de patients 195 197 611 Durée de traitement 8 semaines 12 semaines 6 mois - céphalées, rhinopharyngite -céphalées, - anémie, rhinopharyngite, -rhinopharyngites neutropénie, diarrhée Effets secondaires -élévation HDLc élévation - neutropénie, fréquents et LDLc, élévation créatininémie, neutropénie élévation HDLc et créatininémie, LDLc élévation HDLc et LDLc pyélonéphrite, - 7 infections sévères fibrillation Effets secondaires graves - infections - 2 OAP auriculaire, angine - 1 décès de poitrine Arrêt de traitement pour effets secondaires (vs 4 % vs 8 % 6,1 % vs 6 % 2 % vs 4,1 % placebo) Peyrin Biroulet et al. Gastroenterology (in press)
  • 21. Perspectives • Nécessité d’une étude de phase 3, de données en maintien de la rémission • Gestion des effets indésirables : quel bilan pré thérapeutique et quel suivi en cours de traitement • Données contradictoires dans la maladie de Crohn • Place dans l’arsenal thérapeutique

Notes de l'éditeur

  1. Cytokines pro inflammatoires
  2. RCH d’activité modérée à sévère. Fréquence des selles/Saignement/endoscopie/Avis du médecin Patients pouvaient recevoir mesalamine 30 ou CTC 30 mg par jour.
  3. Patients sous tofacitinib Anémie