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Gefitinib
Samara Bloom, Aniss Mesli, Vanessa Sauvé,
Steven Tran, Olivier Vachon & Timothy Vienneau
POTENTIEL TRANSLATIONNEL
D’UNE CIBLE INNOVANTE
Besoin non comblé pour les patients ayant le cancer du poumon non à petites cellules
(NSCLC) qui ne répondent pas au Docetaxel ou aux sels de platine
● Espérance de vie sur un pronostic de 5 ans est de 16 %
● Mutation au chromosome 7 du récepteur EGF → Espérance de vie augmentée
(présent chez 10 à 15% des pays occidentaux)
● Ethnie/Non-fumeur
2
Un brin d’histoire
RÉPONSE AU TRAITEMENT SELON LA MUTATION EGFR
Comment fonctionne Gefitinib ?
Petite molécule inhibitrice sélective réversible pour les récepteurs EGF à domaine tyrosine
kinase intervenant au niveau de la cascade de transduction du signal RAS anti-
apoptotique
3
4
Score du potentiel translationnel
Les études : Succès ou Échec ?
● Échec des 1ère études phases III → INTACT I et II
● ISEL trial → Pas d’augmentation de l’espérance de vie avec Gefitinib
○ Sous-étude démontre légère augmentation EV pour non-fumeur
(8.5 versus 5.5 mois)
○ Effet encore plus marqué pour population Asiatique (9.5 vs 5.5 mois)
● INTEREST trial → Impact de la mutation démontré (réponse significative de 42.1 vs
21.1%)
● IPASS → Étude sur Asiatiques, Réponse plus forte avec Gefitinib vs Tx standard
La découverte de la mutation d’EGFR après les études de phase III, démontre une
corrélation avec l’efficacité du Gefitinib.
5
Données génétiques In-vitro (5)
○ Protéine à activité tyrosine-kinase bien connue pour son effet angiogénique
○ Expression dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses
Données génétiques In-vivo (5)
○ Démonstration de l’effet anti-prolifératif du Gefitinib dans des modèles de souris xénogreffées
○ “Progression-free” des tumeurs avec Gefitinib
Modèle animal (3)
○ Souris xénogreffées avec des tumeurs humaines, dans un environnement immunitaire
hautement artificiel. Immunité des NK réduit considérablement la durée possible de l’étude.
Données de multiples espèces (2)
○ Un seul modèle de souris xénogreffées utilisées
6
Preuves d’efficacité pré-clinique (Scores inchangés)
77
Preuves d’efficacité humaine
Génétiques
(Score 1 à 5)
Composé modèle
(Score inchangé de 1)
Études Cliniques
(Score 2 à 5)
Découverte génétique comme point tournant,
évaluation en tant que maladie monogénique (chr 7)
responsable de l’augmentation du score de 1 à 5
Plusieurs études réussies dues à une bonne
stratification (sous-population pour EGFR mutée)
Premier composé
pharmacologique de sa classe
Pas un «me too drug»
8
Classement du biomarqueur
● Avant: FACT-L
○ Score 5
○ Questionnaire sur la qualité de vie
● Avec étude INTEREST: Ajout de RECIST
○ Score 5
● Avant: FACT-L
○ Score 1
● Avec étude INTEREST: RECIST
○ Score 5
Développement du biomarqueur
Biomarqueur pour une prédiction efficace et sécuritaire
Preuves de mécanisme, de principe et de concept
Stratégie de biomarqueurs (Score 1 à 5)
9
Études visant la population de NSCLC par
approche ‘’blockbuster’’
Pas d’effet bénéfique plus grand en
combinaison des sels de platine
(survie médiane similaire)
Efficacité plus élevée pour les patients
non-fumeurs (8.9 vs 6.1 mois) et chez
la pop. asiatique (9.5 vs 5.5 mois)
FDA retire leur approbation accélérée
Étude ISEL
Études INTACT I & II
FDA accélère l’approbation du Gefitinib1
2
3
4
Néanmoins, il y a une piste sur la
pharmacologie de Gefitinib grâce à
l’étude ISEL
Le point pivot revient au fait que le dépistage pour la
mutation EGFR prédit la réussite du traitement
10
Stratégie de biomarqueurs (Score 1 à 5)
Preuves de mécanisme, de principe et de concept
5
6
7
8
Étude INTEREST Non-infériorité au Doxetacel (7.6 vs 8.0 mois)
Étude IPASS
Traitement personnalisé visant les patients asiatiques
NSCLC ayant plusieurs mutations sur EGFR prolonge
leur survie sans progression des tumeurs
Dépendance de Gefitinib à la présence de mutations
sur EGFR (survie sans progression sur 12 mois de
24.9% Gefitinib vs 6.7% Carboplatin-paclitaxel
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est passé de 1 à 5 ?
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mais le test RECIST* a été ajouté dans les études plus récentes (INTEREST & IPASS) qui
explique une augmentation du score de 3 à 4 dû au dépistage d’une mutation EGFR dans
les cellules tumorales avec l’amélioration de prise de données.
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*Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 11
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Stratégie de substitution ou de endpoint (Score 3 à 4)
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12
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connu et prédictif → Mutation chromosome 7
13
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Continuum de biomarqueurs : Non Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC)
Biomarqueur proximal :
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Biomarqueur distal :
processus pathologique Critère clinique Issue clinique
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2003 : FDA - approbation accélérée
2004 : INTACT I & II
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2008 : INTEREST
2009 : IPASS
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20092008200520042003
14
L’importance du Biomarqueur
Augmentation marquée du score touchant la génétique, la stratégie et le
développement du biomarqueur
○ Biomarqueur Pronostic → Mutation EGFR
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15
16
“Medical progress to this point has been
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Travail Pratique #1 : Gefitinib

  • 1. Gefitinib Samara Bloom, Aniss Mesli, Vanessa Sauvé, Steven Tran, Olivier Vachon & Timothy Vienneau POTENTIEL TRANSLATIONNEL D’UNE CIBLE INNOVANTE
  • 2. Besoin non comblé pour les patients ayant le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) qui ne répondent pas au Docetaxel ou aux sels de platine ● Espérance de vie sur un pronostic de 5 ans est de 16 % ● Mutation au chromosome 7 du récepteur EGF → Espérance de vie augmentée (présent chez 10 à 15% des pays occidentaux) ● Ethnie/Non-fumeur 2 Un brin d’histoire RÉPONSE AU TRAITEMENT SELON LA MUTATION EGFR
  • 3. Comment fonctionne Gefitinib ? Petite molécule inhibitrice sélective réversible pour les récepteurs EGF à domaine tyrosine kinase intervenant au niveau de la cascade de transduction du signal RAS anti- apoptotique 3
  • 4. 4 Score du potentiel translationnel
  • 5. Les études : Succès ou Échec ? ● Échec des 1ère études phases III → INTACT I et II ● ISEL trial → Pas d’augmentation de l’espérance de vie avec Gefitinib ○ Sous-étude démontre légère augmentation EV pour non-fumeur (8.5 versus 5.5 mois) ○ Effet encore plus marqué pour population Asiatique (9.5 vs 5.5 mois) ● INTEREST trial → Impact de la mutation démontré (réponse significative de 42.1 vs 21.1%) ● IPASS → Étude sur Asiatiques, Réponse plus forte avec Gefitinib vs Tx standard La découverte de la mutation d’EGFR après les études de phase III, démontre une corrélation avec l’efficacité du Gefitinib. 5
  • 6. Données génétiques In-vitro (5) ○ Protéine à activité tyrosine-kinase bien connue pour son effet angiogénique ○ Expression dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses Données génétiques In-vivo (5) ○ Démonstration de l’effet anti-prolifératif du Gefitinib dans des modèles de souris xénogreffées ○ “Progression-free” des tumeurs avec Gefitinib Modèle animal (3) ○ Souris xénogreffées avec des tumeurs humaines, dans un environnement immunitaire hautement artificiel. Immunité des NK réduit considérablement la durée possible de l’étude. Données de multiples espèces (2) ○ Un seul modèle de souris xénogreffées utilisées 6 Preuves d’efficacité pré-clinique (Scores inchangés)
  • 7. 77 Preuves d’efficacité humaine Génétiques (Score 1 à 5) Composé modèle (Score inchangé de 1) Études Cliniques (Score 2 à 5) Découverte génétique comme point tournant, évaluation en tant que maladie monogénique (chr 7) responsable de l’augmentation du score de 1 à 5 Plusieurs études réussies dues à une bonne stratification (sous-population pour EGFR mutée) Premier composé pharmacologique de sa classe Pas un «me too drug»
  • 8. 8 Classement du biomarqueur ● Avant: FACT-L ○ Score 5 ○ Questionnaire sur la qualité de vie ● Avec étude INTEREST: Ajout de RECIST ○ Score 5 ● Avant: FACT-L ○ Score 1 ● Avec étude INTEREST: RECIST ○ Score 5 Développement du biomarqueur Biomarqueur pour une prédiction efficace et sécuritaire
  • 9. Preuves de mécanisme, de principe et de concept Stratégie de biomarqueurs (Score 1 à 5) 9 Études visant la population de NSCLC par approche ‘’blockbuster’’ Pas d’effet bénéfique plus grand en combinaison des sels de platine (survie médiane similaire) Efficacité plus élevée pour les patients non-fumeurs (8.9 vs 6.1 mois) et chez la pop. asiatique (9.5 vs 5.5 mois) FDA retire leur approbation accélérée Étude ISEL Études INTACT I & II FDA accélère l’approbation du Gefitinib1 2 3 4 Néanmoins, il y a une piste sur la pharmacologie de Gefitinib grâce à l’étude ISEL
  • 10. Le point pivot revient au fait que le dépistage pour la mutation EGFR prédit la réussite du traitement 10 Stratégie de biomarqueurs (Score 1 à 5) Preuves de mécanisme, de principe et de concept 5 6 7 8 Étude INTEREST Non-infériorité au Doxetacel (7.6 vs 8.0 mois) Étude IPASS Traitement personnalisé visant les patients asiatiques NSCLC ayant plusieurs mutations sur EGFR prolonge leur survie sans progression des tumeurs Dépendance de Gefitinib à la présence de mutations sur EGFR (survie sans progression sur 12 mois de 24.9% Gefitinib vs 6.7% Carboplatin-paclitaxel Pourquoi le score est passé de 1 à 5 ? Étude IPASS
  • 11. Le traitement vise la réduction de la taille des tumeurs mesurée auparavant par FACT-L*, mais le test RECIST* a été ajouté dans les études plus récentes (INTEREST & IPASS) qui explique une augmentation du score de 3 à 4 dû au dépistage d’une mutation EGFR dans les cellules tumorales avec l’amélioration de prise de données. *Functional Assessment of Cancer Therapy - Lung *Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 11 Preuves de mécanisme, de principe et de concept Stratégie de substitution ou de endpoint (Score 3 à 4)
  • 12. Courbes Kaplan–Meier : survie sans progression 12
  • 13. Score de 1 à 5 pour les deux sous-catégories : Sous-classification de la maladie et concentration des répondants Passage d’un Rx dit “blockbuster” à une sous-population clinique prédictive Pharmacogénomique Passage d’un impact inconnu de la génétique sur l’effet thérapeutique à un impact connu et prédictif → Mutation chromosome 7 13 Aspects de la médecine personnalisée
  • 14. Continuum de biomarqueurs : Non Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC) Biomarqueur proximal : cible moléculaire Biomarqueur distal : processus pathologique Critère clinique Issue clinique Prolongement de la survie sans progression Baisse des symptômes FACT-L RECIST Radiographie Inhibition EGFR-TK Réduction de la taille des tumeurs Preuve de concept Années Preuve de mécanisme Biomarqueur prédictif Ayant une mutation en EGFR Sur l’ensemble de la population à traiter 2003 : FDA - approbation accélérée 2004 : INTACT I & II 2005 : ISEL 2005 : FDA retire l’approbation accélérée 2008 : INTEREST 2009 : IPASS 2009 : EMEA - approbation 20092008200520042003 14
  • 15. L’importance du Biomarqueur Augmentation marquée du score touchant la génétique, la stratégie et le développement du biomarqueur ○ Biomarqueur Pronostic → Mutation EGFR ○ Biomarqueur de Substitution → RECIST (survie sans progression) Évidence Humaine ○ Génétique : Preuve solide avec étude sur la mutation Chr7 ○ Études cliniques : Réponse plus marquée 15
  • 16. 16 “Medical progress to this point has been mainly based on advances that benefit the population as a whole rather than you as an individual.” ⎯ Pieter Cullis, The Personalized Medicine Revolution : How Diagnosing and Treating Disease Are About to Change Forever