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Rôle de l’hépatologue en  Procréation Médicale Assistée Dr. Pascal LEBRAY  Service d’hépatologie du Pr. Poynard, Hôpital de la Pitié-Salpétrière Janvier 2011
Définition PMA
Risque de transmission virale à l’ ξ  et ♀  Gamêtes HBV+ mais HCV- après lavage ξ  : Embryon
Risque de transmission virale à (aux): personnel (para)médical l’embryon prélèvements biologiques issus des autres couples (sperme et ovocytes si congélation, embryons lors de l’incubation) autres couples la femme (si partenaire infecté)
Règles de bonnes pratiques   en PMA  pour les couples VHB+ ou VHC+: Lois de bioéthique  J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008  Dépistage < 6 mois des 2 partenaires  par   sérologie avant PMA Si Ag HBs+ / PCR HCV + / HIV+ :  centre agrée PMA à risque viral  et staff pluridisciplinaire incluant un  hépatologue   Respect des  mesures de précautions de sécurité sanitaire  commune à chaque prélèvement biologique infecté. L’activités de prélèvement, conservation et technique de FIV des  couples à risque viral doit être dissociée des autres couples  dans le temps et/ou dans l’espace. Vaccination antivirale B efficace  recommandée de la partenaire  prélèvement de  sperme avec PCR VHC ou VIH négatif  avant PMA (mais pas obligatoire pourVHB ou VHD….) Sérovaccination de l’enfant à naître  et… 100% ALD temporaire
Activité de PMA à risque viral au GHPS 10   couples / mois (  2 consultations et 1 bilan en HDJ par sujet infecté) 1 ou les 2 Partenaires infectés par le VHC (40%) ou le VHB (60%) 20% de co-infection VIH 70 % de diagnostic inaugural lors de la prise en charge en AMP ! 25% ♀ non immunisée si ♂ HBV+ !
Rôle de l’hépatologue Evaluation et prise en charge du patient dépisté Poser l’indication d’un traitement antiviral pré, per et post AMP Informer du risque éventuel de toxicité des antiviraux sur les gamètes et les embryons Prévention du risque de transmission intracouple (vaccination HBV, mesures de précaution) Evaluation, information et prévention du risque de transmission maternofoetale et paternofoetale* Information donnée aux biologistes, obstetriciens et pédiatres. Dépistage familial (enfants, fratrie, co-habitants) …  prise en charge d’un éthylisme chronique *Cf. exposé Dr ROUDOT-THORAVAL
Risque de transmission
Transmission du VHC pendant la PMA ? ARN VHC+ dans le liquide spermatique ( ̴15%) Rinçage du sperme ou de la biopsie testiculaire toujours efficace   Pas de nécessité de contrôle après lavage ARN VHC+ dans le liquide folliculaire (90%) ↓   ↓   CV durant la préparation ovocytaire Aucun cas de transmission au personnel, inter-gamètes, à  (aux) l’embryon(s),  inter- ou intracouple.
Liquide séminal et spermatozoïdes infectés   ADN VHB  sous forme  libre   (liquide seminal ou foliculaire) ou  intégrée.   Provenance = Spz et/ou Leucocytes (hors contamination sanguine)  Intégration possible au cours d’une ICSI  (modèles animaux mâle ou femelle) Intégration chromosomique du VHB au cours de la spermiogénèse ( pas dans les cellules germinales ou au stade mature)  Possibilité de transmission au cours de l’AMP ?   ( FIV inter espèces) Spz humain avec plasmides HBV+ puis lavages répétés     transfection FIV avec ovocytes de hamster FISH ADN VHB  + chromosomique jusqu’aux stades de 2 cellules     Intégration chromosomique Réplication et transcription embryonnaire des Ag Hbs et Hbc     Multiplication virale  Transmission jusqu’à la 10 ème  génération de souris après injection de génome entier d’HBV au stade pronuclei Transmission du VHB pendant la PMA ? Ali  BA, Mol Reprod dev 2005 Bagis H, 2006
Transmission verticale de l’HBV (3) Transmission Paternofoetale possible Par analyse de séquence entre un père Ag HBs+ et un nouveau-né issu de mère séronégative  Teratogénicité de l’HBV chez l’enfant  Effet pro-oncogénique de l’ ADN du VHB Cas de CHC précoce (4, 6, 9 ans) si infection chronique virale B Intégration de l’ADN du VHB retrouvée dans 63% des CHC sans Ag HBs+ (i.e. HBV occulte)  Bréchot 2004 Tanaka T 1985 Policino T 2004 Wang S, 2003
Conclusions transmission du VHB VHB Fréquence du portage (dans les populations issues de l’immigration) Haute infectiosité Virus à ADN : intégration chromosomique Virus pro-oncogène Pathogène associé (VHD)
Transmission verticale de l’HBV (suite et fin) Actuellement :   Vaccination efficace de la femme   Circuit à risque viral B séparé dans le temps et l’espace (recueil et préparation  des gamètes, conservation des embryons, incubateur) Propositions: Information des couples VHB+ ? Suivi de l’enfant ? Evaluer les techniques de détection de l’HBV dans le liquide spermatique ou son intégration dans les spermatozoïdes   PCR HBV  Jenison  SA 1987 : cut-off = 10 6  copies/ml   % aberrations chromosomiques FISH Evaluer l’intérêt et l’innocuité et  des traitements antiviraux Objectif : limiter le risque de contamination lors de la spermatogénèse +/- du liquide séminal Lamivudine (ou autres analogues) X 2,5 à 5 mois avant le prélèvement (soit 1 à 2 cycles de spermatogenèse) .
Co-infections virales VIH-VHB ou C…ou D Risque de contamination virale potentiel si incubateur et cuve de stockage de paillettes uniques Actuellement cuve et incubateur pour gamètes et embryon issus de couple  VIH+ ou VHC+ Proposition: Séparation par cuves  et incubateurs spécifiques  VIH + VHC VIH + VHB VIH + VHB + VHD VIH + VHB+ VHC + VHD…..
Indications thérapeutiques
Traitement de l’hépatite chronique avant PMA Risque de l’AMP  5 tentatives (cycles) sur  18-24 mois    retard au traitement antiviral ? Risque du traitement Altération des gamètes (RBV+++), embryofoetotoxicité  ou tératogénicité (RBV, analogues) Attente préjudiciable si femme > 40 ans (hypofertilité) Indications   rares  avant toute PMA  Participation à un protocole thérapeutique F3/F4  CHC et cirrhose décompensée* † =>  (1) congélation de gamètes ou embryons, (2)TTT antiviral / TH /oncologie / addictologie, (3) PMA *  : l’équipe de PMA à le devoir d’assurer les meilleures conditions de vie de l’enfant †  :  Interdiction d’utiliser du sperme congelé après le décès du conjoint
Décision de la patiente PCR VHC+  … ..Sperme ARN HCV + après lavage ( ̴ 0%)  => (1)TTT anti-VHC, (2) M+6 EOT: prélèvements de gamètes (sauf congélation ovocytaire préthérapeutique ), (3) PMA Traitement antiviral B en cours  => Vérifier l’indication formelle avec l’hépatologue référent du patient  => Préciser au couple le faible niveau de connaissance concernant la tératogénicité, l’embryofoetotoxicité  et le retentissement tardif des antiviraux ♀  :  adaptation ( privilégier lamivudine et/ ou ténofovir ) ou arrêt  sous surveillance  (ALAT /PCR) et reprise au 3ème trimestre ♂  :  Pas de modification obligatoire (mais diffusion des analogues dans le sperme et influence sur la qualité du sperme inconnue) Hepatite Delta répliquante Discuter  TTT pré-AMP par IFN si PCR HDV+sérique/receuil gamêtes en l’absence de donnée actuelle sur  la contagiosité inter- gamètes.
Fertilité et Tératogenicité des antiviraux www.reprotox.org Tox. gamêtes (animal)  Fertilité femme Fertilité homme Tératogénicité (animal) Tératogénicité  (humain) AMP IFN alpha non +/- nl  +/- nl  oui non  OK  Riba oui oui oui oui oui NON Lam ? +/- nl  (QS VIH) +/- nl  oui non ? OK  (>T1 ) ETV ? ? ? Pro-oncogéne ? ? ADV non ? ? oui ? ? TNF ? ? ? oui non ? OK  (>T1)
Influence des virus sur l’AMP
Interaction fertilité-VHC Possible influence négative du VHC sur la réussite de la PMA ♀ : Sur la stimulation ovarienne aux estrogènes    ↘   Tx d’échec de stimulation  ↘   Tx de transfert d’embryon : 66% si HCV+vs. 89% ↘   Tx de Fécondation in Vitro:  54% si HCV+ vs. 68% ♂ :  Sur  le pouvoir fécondant du sperme  ↘  des paramêtres de qualité du sperme Aucun effet démontré sur le taux de grossesse après implantation (~20%/cycle) Englert Y, Fertility & Sterility 2007 Prisant N, Human Reprod. 2009
Interaction fertilité-VHB Intégration génomique du VHB = Instabilité chromosomique   % aberrations chromosomiques  des spermatozoïdes: Spz HBV+ (FISH+) :  30%  Spz HBV+ (FISH-) : 9%  Spz Contrôle : 4%
Mais Influence positive sur la PMA !!? 2 études cas cliniques (Hong Kong) Au moins 1 partenaire HBV+ Analyse par Régression logistique n % ♀ HBV+ % ♂ HBV+ Taux de grossesse (%) p HBV+ Témoins Zhao NY, Ghangzou,  2007 102 0% 100% 57 50 NS Lam PM, Fert. & Steril 2010 34 100% 15% 53 24 <0,01
Hépatite et grossesse sous AMP :  Conclusions AMP rarement contre indiquée ou repoussée Opportunité du dépistage, de l’information, de la prévention et du suivi  hépatologique Pas de risque de transmission du VHC à l’enfant (mais pour le VHB ?) Risque lié au VHD non évalué Etudes nécessaires sur la transmissibilité perAMP du VHB et sur l’innocuité des analogues Influence négative du VHC sur la réussite de l’AMP mais pas si VHB Pas de risque particulier pour la poursuite de la grossesse

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Virus des hépatites et insémination artificielle.ppt

  • 1. Rôle de l’hépatologue en Procréation Médicale Assistée Dr. Pascal LEBRAY Service d’hépatologie du Pr. Poynard, Hôpital de la Pitié-Salpétrière Janvier 2011
  • 3. Risque de transmission virale à l’ ξ et ♀ Gamêtes HBV+ mais HCV- après lavage ξ : Embryon
  • 4. Risque de transmission virale à (aux): personnel (para)médical l’embryon prélèvements biologiques issus des autres couples (sperme et ovocytes si congélation, embryons lors de l’incubation) autres couples la femme (si partenaire infecté)
  • 5. Règles de bonnes pratiques en PMA  pour les couples VHB+ ou VHC+: Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008 Dépistage < 6 mois des 2 partenaires par sérologie avant PMA Si Ag HBs+ / PCR HCV + / HIV+ : centre agrée PMA à risque viral et staff pluridisciplinaire incluant un hépatologue Respect des mesures de précautions de sécurité sanitaire commune à chaque prélèvement biologique infecté. L’activités de prélèvement, conservation et technique de FIV des couples à risque viral doit être dissociée des autres couples dans le temps et/ou dans l’espace. Vaccination antivirale B efficace recommandée de la partenaire prélèvement de sperme avec PCR VHC ou VIH négatif avant PMA (mais pas obligatoire pourVHB ou VHD….) Sérovaccination de l’enfant à naître et… 100% ALD temporaire
  • 6. Activité de PMA à risque viral au GHPS 10 couples / mois (  2 consultations et 1 bilan en HDJ par sujet infecté) 1 ou les 2 Partenaires infectés par le VHC (40%) ou le VHB (60%) 20% de co-infection VIH 70 % de diagnostic inaugural lors de la prise en charge en AMP ! 25% ♀ non immunisée si ♂ HBV+ !
  • 7. Rôle de l’hépatologue Evaluation et prise en charge du patient dépisté Poser l’indication d’un traitement antiviral pré, per et post AMP Informer du risque éventuel de toxicité des antiviraux sur les gamètes et les embryons Prévention du risque de transmission intracouple (vaccination HBV, mesures de précaution) Evaluation, information et prévention du risque de transmission maternofoetale et paternofoetale* Information donnée aux biologistes, obstetriciens et pédiatres. Dépistage familial (enfants, fratrie, co-habitants) … prise en charge d’un éthylisme chronique *Cf. exposé Dr ROUDOT-THORAVAL
  • 9. Transmission du VHC pendant la PMA ? ARN VHC+ dans le liquide spermatique ( ̴15%) Rinçage du sperme ou de la biopsie testiculaire toujours efficace  Pas de nécessité de contrôle après lavage ARN VHC+ dans le liquide folliculaire (90%) ↓ ↓ CV durant la préparation ovocytaire Aucun cas de transmission au personnel, inter-gamètes, à (aux) l’embryon(s), inter- ou intracouple.
  • 10. Liquide séminal et spermatozoïdes infectés ADN VHB sous forme libre (liquide seminal ou foliculaire) ou intégrée. Provenance = Spz et/ou Leucocytes (hors contamination sanguine) Intégration possible au cours d’une ICSI (modèles animaux mâle ou femelle) Intégration chromosomique du VHB au cours de la spermiogénèse ( pas dans les cellules germinales ou au stade mature) Possibilité de transmission au cours de l’AMP ? ( FIV inter espèces) Spz humain avec plasmides HBV+ puis lavages répétés  transfection FIV avec ovocytes de hamster FISH ADN VHB + chromosomique jusqu’aux stades de 2 cellules  Intégration chromosomique Réplication et transcription embryonnaire des Ag Hbs et Hbc  Multiplication virale Transmission jusqu’à la 10 ème génération de souris après injection de génome entier d’HBV au stade pronuclei Transmission du VHB pendant la PMA ? Ali BA, Mol Reprod dev 2005 Bagis H, 2006
  • 11. Transmission verticale de l’HBV (3) Transmission Paternofoetale possible Par analyse de séquence entre un père Ag HBs+ et un nouveau-né issu de mère séronégative Teratogénicité de l’HBV chez l’enfant Effet pro-oncogénique de l’ ADN du VHB Cas de CHC précoce (4, 6, 9 ans) si infection chronique virale B Intégration de l’ADN du VHB retrouvée dans 63% des CHC sans Ag HBs+ (i.e. HBV occulte) Bréchot 2004 Tanaka T 1985 Policino T 2004 Wang S, 2003
  • 12. Conclusions transmission du VHB VHB Fréquence du portage (dans les populations issues de l’immigration) Haute infectiosité Virus à ADN : intégration chromosomique Virus pro-oncogène Pathogène associé (VHD)
  • 13. Transmission verticale de l’HBV (suite et fin) Actuellement : Vaccination efficace de la femme Circuit à risque viral B séparé dans le temps et l’espace (recueil et préparation des gamètes, conservation des embryons, incubateur) Propositions: Information des couples VHB+ ? Suivi de l’enfant ? Evaluer les techniques de détection de l’HBV dans le liquide spermatique ou son intégration dans les spermatozoïdes PCR HBV Jenison SA 1987 : cut-off = 10 6 copies/ml % aberrations chromosomiques FISH Evaluer l’intérêt et l’innocuité et des traitements antiviraux Objectif : limiter le risque de contamination lors de la spermatogénèse +/- du liquide séminal Lamivudine (ou autres analogues) X 2,5 à 5 mois avant le prélèvement (soit 1 à 2 cycles de spermatogenèse) .
  • 14. Co-infections virales VIH-VHB ou C…ou D Risque de contamination virale potentiel si incubateur et cuve de stockage de paillettes uniques Actuellement cuve et incubateur pour gamètes et embryon issus de couple VIH+ ou VHC+ Proposition: Séparation par cuves et incubateurs spécifiques VIH + VHC VIH + VHB VIH + VHB + VHD VIH + VHB+ VHC + VHD…..
  • 16. Traitement de l’hépatite chronique avant PMA Risque de l’AMP 5 tentatives (cycles) sur 18-24 mois  retard au traitement antiviral ? Risque du traitement Altération des gamètes (RBV+++), embryofoetotoxicité ou tératogénicité (RBV, analogues) Attente préjudiciable si femme > 40 ans (hypofertilité) Indications rares avant toute PMA Participation à un protocole thérapeutique F3/F4 CHC et cirrhose décompensée* † => (1) congélation de gamètes ou embryons, (2)TTT antiviral / TH /oncologie / addictologie, (3) PMA * : l’équipe de PMA à le devoir d’assurer les meilleures conditions de vie de l’enfant † : Interdiction d’utiliser du sperme congelé après le décès du conjoint
  • 17. Décision de la patiente PCR VHC+ … ..Sperme ARN HCV + après lavage ( ̴ 0%) => (1)TTT anti-VHC, (2) M+6 EOT: prélèvements de gamètes (sauf congélation ovocytaire préthérapeutique ), (3) PMA Traitement antiviral B en cours => Vérifier l’indication formelle avec l’hépatologue référent du patient => Préciser au couple le faible niveau de connaissance concernant la tératogénicité, l’embryofoetotoxicité et le retentissement tardif des antiviraux ♀ : adaptation ( privilégier lamivudine et/ ou ténofovir ) ou arrêt sous surveillance (ALAT /PCR) et reprise au 3ème trimestre ♂ : Pas de modification obligatoire (mais diffusion des analogues dans le sperme et influence sur la qualité du sperme inconnue) Hepatite Delta répliquante Discuter TTT pré-AMP par IFN si PCR HDV+sérique/receuil gamêtes en l’absence de donnée actuelle sur la contagiosité inter- gamètes.
  • 18. Fertilité et Tératogenicité des antiviraux www.reprotox.org Tox. gamêtes (animal) Fertilité femme Fertilité homme Tératogénicité (animal) Tératogénicité (humain) AMP IFN alpha non +/- nl +/- nl oui non OK Riba oui oui oui oui oui NON Lam ? +/- nl (QS VIH) +/- nl oui non ? OK (>T1 ) ETV ? ? ? Pro-oncogéne ? ? ADV non ? ? oui ? ? TNF ? ? ? oui non ? OK (>T1)
  • 19. Influence des virus sur l’AMP
  • 20. Interaction fertilité-VHC Possible influence négative du VHC sur la réussite de la PMA ♀ : Sur la stimulation ovarienne aux estrogènes  ↘ Tx d’échec de stimulation ↘  Tx de transfert d’embryon : 66% si HCV+vs. 89% ↘  Tx de Fécondation in Vitro: 54% si HCV+ vs. 68% ♂ : Sur le pouvoir fécondant du sperme ↘ des paramêtres de qualité du sperme Aucun effet démontré sur le taux de grossesse après implantation (~20%/cycle) Englert Y, Fertility & Sterility 2007 Prisant N, Human Reprod. 2009
  • 21. Interaction fertilité-VHB Intégration génomique du VHB = Instabilité chromosomique % aberrations chromosomiques des spermatozoïdes: Spz HBV+ (FISH+) : 30% Spz HBV+ (FISH-) : 9% Spz Contrôle : 4%
  • 22. Mais Influence positive sur la PMA !!? 2 études cas cliniques (Hong Kong) Au moins 1 partenaire HBV+ Analyse par Régression logistique n % ♀ HBV+ % ♂ HBV+ Taux de grossesse (%) p HBV+ Témoins Zhao NY, Ghangzou, 2007 102 0% 100% 57 50 NS Lam PM, Fert. & Steril 2010 34 100% 15% 53 24 <0,01
  • 23. Hépatite et grossesse sous AMP : Conclusions AMP rarement contre indiquée ou repoussée Opportunité du dépistage, de l’information, de la prévention et du suivi hépatologique Pas de risque de transmission du VHC à l’enfant (mais pour le VHB ?) Risque lié au VHD non évalué Etudes nécessaires sur la transmissibilité perAMP du VHB et sur l’innocuité des analogues Influence négative du VHC sur la réussite de l’AMP mais pas si VHB Pas de risque particulier pour la poursuite de la grossesse