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Anti-viraux
Anti-viraux purs
Analogues de nucléos(t)ides
Anti-protéase
anti-NS5a
Anti-polymérase
Immunomodulateurs
Vaccination
Agonistes Toll-like récepteurs
Interférons:
Alfa
Antiviraux
 Hépatite B
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides
 Interféron a
 Nouvelles cibles
 Hépatite C
 Anti-protéases
 Anti-polymérase: NS5B
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Anti-NS5a
 Ribavirine
 Interféron?
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs
Antiviraux
 Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides
 Hépatite C
 Anti-protéases
 Anti-polymérase:
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Ribavirine
 Interféron?
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs
Organisation du génome VHC et maturation de la
polyprotéine
Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
NS2/3
protéase
Host signal
peptidase
Host signal peptide
peptidase
NS3/4A
protéase
Serine
protéase
Hélicase
CofacteurSeri
ne
protéase
ARN-polymérase
ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines
d’enveloppe
Core
Protéines structurales Protéines non-structurales
Cadre de lecture
TRADUCTION
MATURATION
5’NCR
3’NCR
NCR : Non Coding Region
Adapté de Lindenbach et al. Nature. 2005; 436(7053): 933-8.
Cibles des antiviraux directs (DAAs)
Liaison au récepteur
et endocytose
Transport et relargage
Réplication ARN
Assemblage des virions
Traduction et formation
de la polyprotéine Inhibition de la
réplication
Inhibition de
l’assemblage
Fusion et
décapsidation
ARN (+)
Inhibition de la maturation
de la polyprotéine
Les anti-viraux directs
I protéase Anti-NS5a I polymérase
nucléotidique
I Polymérase non
nucléotidique
Giléad GS-9451
GS-9857
Ledipasvir
Velpatasvir
Sofosbuvir GS-9669
Abbvie Paritaprévir/r Ombitasvir
ABT-530
Dasabuvir
Merck (MSD) Grazoprévir Elbasvir
MK-8408
Samatasvir
MK-3682
IDX-459
MK-8876
BMS Asunaprévir Daclatasvir Béclabuvir
Janssen (J&J) Siméprévir GSK-2336805 TMC-055/r
Achillion Sovaprévir ACH-3102 ACH-3422
Adapté de Lindenbach et al. Nature. 2005; 436(7053): 933-8.
Antiprotéases (anti-NS3/4A)
Liaison au récepteur
et endocytose
Transport et relargage
Réplication ARN
Assemblage des virions
Traduction et formation
de la polyprotéine
Fusion et
décapsidation
ARN (+)
Inhibition de la maturation
de la polyprotéine
Saalau-Bethell et al. Nat Chem Biol. 2012; 8(11): 920-5.
Mécanisme d’action des antiprotéases
Substrat / inhibiteur de la protéase
Partie C-terminale du domaine
hélicase
Linker flexible entre les domaines
hélicase et protéase
Conformation fermée
(auto-inhibée)
Conformation ouverte
(active)
Anti-protéase
Mécanismes
 Inhibe la sérine protéase NS3/NS4
responsable du développement de
la poly-protéine et de la production
de nouveaux virions
 G1a et 1b
 Faible barrière de résistance
 Effets II: anémie, prurit,
dysgueusie, rash, photosensibilité,
bilirubine
Molécules
 Siméprévir (Olysio®, Janssen)
 Bocéprévir, Télaprévir
 Asunaprévir (BMS)
 Paritaprevir/r (Abbvie)
 Grazoprevir (MSD)
 Sovaprevir (Achillion)
 GS-9451 (Gilead)
 GS-9857 (Gilead)
Anti-protéases: cinétique
virale
Tellinghuisen et al. Nature. 2005; 435(7040): 374-9.
Organisation de la protéine NS5A
Domaine I Domaine II Domaine III
1977 2003 2189 2226 2314 2328 2442
Association
membranaire
Nécessaire pour la localisation
des gouttelettes lipidiques
et l’assemblage viral
Nécessaire pour la co-localisation
avec la protéine Core sur les
gouttelettes lipidiques
et l’assemblage viral
Interaction
avec ApoE
Interaction
avec PI4K-IIIα
Nettles et al. J Med Chem. 2014; 57(23): 10031-43.
Interaction des anti-NS5A avec NS5A
Membrane du réticulum endoplasmique
Cytosol
Lumière
Liaison à la protéine Core
Eyre et al. Gastroenterology. 2014; 147(5): 959-62.
Sites d’action des inhibiteurs de NS5A
Lumière du réticulum
endoplasmique
Inhibiteurs
NS5A
NS3-4A
NS4B
NS5A
(dimère)
NS5B
PI4KIIIα
PI4P
Facteurs
hôtes
ARN VHC
cholestérol
Synthèse PI4P
Stabilité NS5A
Dimérisation NS5A
Multimérisation
NS5A
Formation vésicule
double membrane
Mécanismes d’action des anti-NS5A
Inhibiteurs anti-NS5A
Activité G1 & G4 et G3*
Autres génotypes variables
Faible barrière à la résistance
Activité pangénotypique
Plus forte barrière à la résistance
(/1ère)
1ère génération 2ème génération
Daclatasvir* Elbasvir ABT-530
Ledipasvir Velpatasvir ACH-3102
Ombitasvir
Polymérase virale: cibles des molécules
Anti-polymérases
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Adapté de Lindenbach et al. Nature. 2005; 436(7053): 933-8.
Inhibiteurs de la polymérase
Inhibition de la
réplication
Liaison au récepteur
et endocytose
Transport et relargage
Réplication ARN
Assemblage des virions
Traduction et formation
de la polyprotéine
Fusion et
décapsidation
ARN (+)
Inhibiteurs de la Polymérase
 Nucléosidiques:
 Analogues de substrats
naturels
 NS5B: très conservée
 Inhibition compétitive
 Liaison au site catalytique
 Tout génotype
 Haute barrière de résistance
 Non nucléosidiques
 Liaison à 1/5 sites allostériques
 Changement conformationnel du
site catalytique
 Génotype spécifique (1a et 1b)
 Faible barrière de résistance
 Sélection de mutants
Site A
Site B
Site D
Site C
Site actif
O'Farrell et al. J Mol Biol. 2003; 326(4): 1025-35.
Inhibiteurs nucléos(t)idiques
de la RdRp*
*ARN polymérase ARN dépendante
SOF
3’
AG C
C GA CGGG
C
5’
Brin matrice
Brin amorce
U
Les analogues nucléotidiques agissent
comme terminateurs de chaine
C
Blocage de l’élongation
de la chaîne d’ARN
Analogues
nucléotidiques
Sofosbuvir
MK-3682
ACH-3422
AL-335
Activité pangénotypique
Forte barrière à la résistance
Inhibiteurs nucléos(t)idiques
de la RdRp*
*ARN polymérase ARN dépendante
Diminution rapide de la charge virale chez des patients G1 traités par sofosbuvir
Lawitz et al. J Viral Hepat. 2013; 20(10): 699-707.
Puissance antivirale du sofosbuvir
Suivi (jours)
ARNVHC(logUI/mL)
GS-7977 en monothérapie GS-0938 + GS-7977
À J8
- Diminution significative du
taux d’ARN VHC : - 4,65 log
(médiane)
- 5 patients sur 8 (63 %) avaient
un ARN VHC < 15 UI/mL
GS-7977 : sofosbuvir
GS-0938 : inhibiteur nucléotidique de la polymérase NS5B
Site A (pouce I)
Site B (pouce
II)
Site D (paume II)
Site C (paume I)
Site actif
Inhibiteurs non-nucléosiques (INN)
de la RdRp*
*ARN polymérase ARN dépendante
O'Farrell et al. J Mol Biol. 2003; 326(4): 1025-35.
Site A Site B Site C
Beclabuvir GS-9669 Dasabuvir
Spectre étroit (G1)
Faible barrière à la résistance
Spectre étroit (G1)
Faible barrière à la résistance
Spectre étroit (G1)
Faible barrière à la résistance
Inhibiteurs non-nucléosidiques
de la RdRp
Inhibiteurs de la Polymérase
 Analogues nucléosidiques:
 Sofosbuvir
(Sovaldi®,Gilead)
 MK-3682 (MSD)
 IDX-459
 ACH-3422 (Achillion)
 Inhibiteurs non nucléosidiques
 Dasabuvir (Exviera®,Abbvie)
 Becabluvir (BMS)
 MK-8876 (MSD)
 TMC-055/r (Janssen)
Effets indésirables
Sans RBV
 Fatigue
 Céphalées
 Insomnie
 Nausées
 Toux
 Dysgueusie
 Arrêt de trt: <2-3%
 I Hépatique (Child-Pugh B et
C): Viekirax/Exviera®: C.I.
Avec RBV
 Anémie
 Dyspnée
 Prurit
Cas rares d’arythmies cardiaques
chez des patients traités par AVD
Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5
AVD
SOF + DCV SOF + DCV
+ RBV
SOF + SMV puis SOF +
RBV*
SOF + DCV SOF + DCV
Amiodarone Non Non Oui Non Non
Diagnostic
cardiologique
Dysfonction
sinusale
avec échappement
jonctionnel
FC = 30/mn
Tachycardie
jonctionnelle
FC = 172/mn
Dysfonction sinusale
FC = 30 /mn
syncopale
Récidive à la
réintroduction
BAV 1 avec
BAV3
paroxystique
syncopal
Flutter
auriculaire
Délai
d’apparition
J10 J14 J1 puis J6 J6 J5
Pace-maker Oui (J4) Non Oui (J6 de la récidive) Oui (J1) Non
Evolution
virologique
RVS12 RVS12 RVS12 RVS12 Échec
* Réintroduction du traitement par AVD
Fontaine H, Paris, AASLD 2015, Abs. 1194, actualisé
Inhibiteurs de la protéine
NS5A
• Daclatasvir
• Ledipasvir
• Ombitasvir
• ACH-3102
• GSK-805
• Elbasvir (MK-8742)
Antiprotéases (anti-NS3/4A)
• Boceprevir
• Telaprevir
• Simeprevir
• Asunaprevir
• Vaniprevir
• Paritaprevir
• Grazoprevir (MK-5172)
Inhibiteurs de la polymérase NS5B
• Sofosbuvir (nucleoside)
• MK-382 (nucleoside)
• Beclabuvir (INN-1, thumb 1)
• Deleobuvir (INN-1, thumb 1)
• VX222 (INN-2, thumb 2)
• Setrobuvir (INN-3, palm 1)
• Dasabuvir (INN-1, palm 1)
Position
V36
T54
V55
Q80
S122
R155
A156
V158
D168
M175
M28
Q30
L31
H58
Y93
S282
M414
L419
R422
M423
A421
P495
P496
V499
G554
D559
INN: inhibiteur non-nucléosidique
Tous les antiviraux directs peuvent
sélectionner des variants résistants (2/2)
Recherche de variants résistants par séquençage chez 312 malades naïfs de génotype 1
Mutations pré-thérapeutiques : NS3
Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395.
Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1a serait porteur de mutation de résistance
aux anti-NS3 dans environ un tiers des cas
Génotype 1a Génotype 1b
59
34,7 %
137
96,5 %
WT
Q80K
WT
Q80K
Q80K, D168E
D168E
111
65,3 %
3
2,1 %
1
0,7 %
1
0,7 %
Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
Niveaux de résistance aux antiprotéases
(in vitro, système replicon)
Fold change par rapport au type sauvage
Position RAVs génotype Simeprevir Asunaprevir Paritaprevir Vaniprevir
V36 V36M 1a 2 2
V36M+R155K 1a 55 79
V36M+R155K 1b 72
Q80 Q80K 1a 11 3
Q80K+R155K 1a 1830 60
Q80K+R155K 1b 420
Q80R+D168A 1b 2660
R155 R155K 1a 86 21 37 > 1000
A156 A156G 1b 19 16,0
D168 D168A 1a 23 50
D168A 1b 784 127 27
Mutations pré-thérapeutiques : NS5B
Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395.
Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1b serait porteur de mutation de résistance
aux anti-NS5B dans environ 20% des cas
Recherche de variants résistants par séquençage chez 312 malades naïfs de génotype 1
WT
C316Y
WT
C316H
C316H, S556G
C316N
C316Y, Y448H
S556G
S556N
S556R
C316N, S556G
S556G
Génotype 1a Génotype 1b
164
96,5 %
79
55,6 %
32
22,5 %
18
12,7 %
10
7 %
2
1,4 %
1
0,6 %
1
0,6 %
1
0,6 %
1
0,6 %
1
0,6 % 2
2,1 %
Fold change par rapport au type sauvage
Position RAVs Génotype Sofosbuvir (analogue nucléotidique)
L159 L159F 3a 1,2 - 1,8
S282 S282T
S282T
2a
2b
2
16
V321 V321A 3a 1
Niveaux de résistance au sofosbuvir
(in vitro, système replicon)
Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
Fold change par rapport au type
sauvage
Position RAVs Génotype Dasabuvir Beclabuvir
C316
C316Y
C316Y
1a
1b
1472
1569
M414
M414I
M414T
1a
1a
8
32
Y448 Y448H 1a 975
P495
P495A
P495L
P495 S
1a
1a
1a
12
31
67
A553 A553T 1a 152
G554 G554S 1a 198
S556
S556G
S556G
1a
1b
30
11
Niveaux de Résistance aux INN
(in vitro, système replicon)
Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
INN : inhibiteurs non-nucléosidiques
Mutations pré-thérapeutiques : NS5A
Génotype 1a Génotype 1b
Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395.
Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1b serait porteur de mutation de résistance
dans environ 20 % des cas
Recherche de variants résistants par séquençage chez 312 malades naïfs de génotype 1
Prévalence des RAVs NS5A détectés
en pré-thérapeutique (n=5397 pts, cut-off 1%)
Europe
1a: 25% (130/517)
1b: 25% (105/416)
Asie Pacifique
1a: 15% (4/27)
1b: 26% (150/570)
Océanie
1a: 27% (89/328)
1b: 26% (26/99)
Amérique du Nord
1a: 26% (686/2638)
1b: 23% (184/202)
USA
Canada
Porto Rico
Belgique
Suisse
République Tchèque
Allemagne
Espagne
France
Royaume Uni
Italie
Pays-Bas
Pologne
Chine
Inde
Japon
Corée
Russie
Taiwan
Australie
Nouvelle Zélande
Avec un cut-off de 15 % (“population sequencing”), la prévalence des RAVs NS5A était de 13 % et 16 % en
Amérique du Nord, 14 % et 17 % en Europe, 7 % et 20 % en Asie Pacifique, et 16 % et 19 % en Océanie, pour
les génotypes 1a et 1b respectivement
Fold change par rapport au type sauvage
Position RAVs Génotype daclatasvir ledipasvir ombitasvir
M28
M28T
M28V
1a
1a
205 61
8965
58
Q30
Q30E
Q30H
Q30R
1a
1a
1a
7500
435
365
5458
183
632 800
L31
L31M
L31V
L31M
L31V
1a
1a
1b
1b
105
1000
3
15
554
H58 H58D 1a 1127 243
Y93
Y93C
Y93H
Y93N
Y93H
1a
1a
1a
1b
555
1600
14 100
12
1602
1677
> 14 706
1675
41 383
66 740
77
Niveaux de résistance aux anti-NS5A
(in vitro, système replicon)
Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
AASLD 2014 - D’après Sarrazin C et al., abstr. 1926,
Polymorphismes NS5A: Impact clinique
SOF+LDV+/- RBV SOF+GS-5816+/- RBV
GT1 8-Wk Treatment
76%
with no NS5A
RAVs at
baseline: SVR
88%
SVR
86%
24%
with
NS5A
RAVs
GT2 8-Wk Treatment
SVR
81%
51% with
NS5A
RAVs
49%
with no NS5A
RAVs at
baseline: SVR
94%
Tran TT, et al. AASLD 2014. Abstract 80.
Taux de réponse plus faible chez les
patients de G2 avec RAV
La présence de mutations de résistance NS5A
avant traitement est peu prédictive d’échec
virologique sous SOF/LDV
Echecs thérapeutiques et résistance
Populations Traitement N
Échec
virologique
NS5A RAV lors
de l’échec
Daclatasvir1 G1/2/3/4 Rx-
naïve and -exp.
SOF+DCV±RBV
8, 12, 16 ou 24 sem.
616 33 (5.4%) 24 (73%)
Ledipasvir2 G1 Rx-naïve and -
exp.
SOF/LDV±RBV
8, 12 ou 24 sem.
1952 37 (1.9%) 29 (78%)
Ombitasvir3
G1/4 Rx-naïve and
-exp.
G2 Rx-exp.
2D ou 3D±RBV
8, 12 ou 24 sem.
2652 82 (3.1%) 73 (89%)
Elbasvir4 G1/4/6 Rx-naïve
and -exp.
GZR/ELV±RBV
12 sem.
1492 47 (3.1%) 42 (89%)
Velpatasvir5
G1/2/3/4/5/6 Rx-
naïve and
-exp.
SOF/VEL±RBV
12 ou 24 sem.
1623 35 (2.1%) 29 (83%)
1) ALLY-2, -3, AI4444040 2) ION-1, -2, -3 3) PEARL-I, -II, -III, -IV, AVIATOR, TURQUOISE-I, SAPPHIRE-II 4) C-SUFFER, C-EDGE, C-SALVAGE, C-WORTHY. 5)
ASTRAL-1, -2, -3, -4
Dvory-Sobol et al. EASL 2015. Abstract O059, actualisé.
98 100 98 100
95
86
0
20
40
60
80
100
VF Baseline FU12 FU24 FU48 FU96
PatientsavecdesRAVNS5A(%)
Persistance des variants résistants chez les
patients en échec d’un traitement par LDV
Les variants NS5A peuvent persister plus de 96 semaines après l’arrêt du traitement chez les patients
en échec de traitement à base de NS5A  fitness élevé des RAVs NS5A
Echec Baseline 12ème
semaine
de suivi
24 ème
semaine
de suivi
48 ème
semaine
de suivi
96 ème
semaine
de suivi
Persistance des variants résistants chez des
patients GT 1a en échec de traitement 3D
Krishnan et al. EASL 2015. Abstract O057, actualisé.
Les RAVs NS5A et NS5B sont encore détectables 48 semaines après l’arrêt du traitement
*TEV: treatment-emergent resistance-associated variants
46%
9%
0
20
40
60
80
100
PT24W PT48W
ProportiondepatientsavecTEV*
97% 96%
0
20
40
60
80
100
PT24W PT48W
75%
57%
0
20
40
60
80
100
PT24W PT48W
NS3 NS5A NS5B
24 semaines
après l’arrêt
du traitement
24 semaines
après l’arrêt
du traitement
24 semaines
après l’arrêt
du traitement
48 semaines
après l’arrêt
du traitement
48 semaines
après l’arrêt
du traitement
48 semaines
après l’arrêt
du traitement
RIBAVIRINE
 Analogue nucléosidique de la purine
 Forme active: ribavirine triphosphate
 Effet anti-viral:
 Réplication virale: faible ( 0,3 Log)
 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron
 Inhibition de l ’IMPDH
 Réduction de synthèse de GTP
 Mutations possibles (NS5b)
MECANISME D’ACTION
DE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
IMP (Inosine monophosphate)
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP
Ribavirine
Ribavirine - MP
RIBAVIRINE
Mécanismes d’action
Les autres molécules …
 Inhibiteurs Cyclophillines:
 CPI-431-32
 Inhibiteurs ARNmi:
 Miravirsen
 RG-101
ABT-493 (anti-NS3) + ABT-530 (anti-NS5a) 8 semaines
chez des patients de G1 (SURVEYOR 1)
 34 patients génotype 1 non cirrhotiques
Poordad F, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. LB14, actualisé
Caractéristiques
ABT-493 300 mg
+ ABT-530 120 mg
(n = 34)
Homme, n (%) 19 (56)
Age, médiane (range), années 54 (28-67)
IMC, médiane (range), kg/m² 27 (19-38)
G1a, n (%) 24 (71)
Génotype IL28B non-CC, n (%) 23 (68)
ARN VHC, médiane (range), log10 UI/ml 6,5 (2,9-7,5)
ARN VHC > 6 000 000 UI/ml 13 (38)
Patients naïfs, n (%) 29 (85)
En échec de PR , n (%) 5 (15)
Stade initial de fibrose, n (%)
F0-F1 24 (70)
F2 5 (15)
F3 5 (15)
0
20
40
60
80
100
RVS4 RVS12
100 97
34/34 33/34
RVS,patients(%)
Antiviraux
 Hépatite B
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides
 Interféron a
 Nouvelles cibles
 Hépatite C
 Anti-protéases
 Anti-polymérase: NS5B
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Anti-NS5a
 Ribavirine
 Interféron?
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs
Les molécules approuvées
 1991: Interféron α
 1998: Lamivudine
 2002: Adéfovir
 2005: Peg-Interféron; Entécavir
 2006: Telbivudine
 2008: Ténofovir
Les sites d’action
MOLECULES ANTIVIRALES
Analogues de nucléos(t)ides
Guanine
. Entécavir
Adénine
. Ara-MP
Analogues
fluorés
. FIAU
(Uracyl)
Phosphonates de nucléosides
acycliques
. Adéfovir, Ténofovir
Analogues de pyrophosphates
. Foscarnet
Analogues lévogyres de nucléosides
. Lamivudine (Cytidine)
. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
. L-dT (Telbivudine)
. LFD4C (Cytidine)
ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Efficacité
 Bonne captation cellulaire
 Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-
phosphate)
 Degré de compétition avec les nucléosides
naturels endo-cellulaires
 Efficacité de la liaison à la polymérase virale
et de son incorporation dans la chaine d ’ADN
naissante
INITIATION
Entécavir
3 ’
AAA
5 ’
A
A
T
G

TRANSLOCATION et ELONGATION
Lamivudine
Emtricitabine
Entécavir
3 ’
AAA
POL
5 ’
AATG
DR1
Adéfovir
Ténofovir
ENTECAVIR
 Analogue de la guanine
 Inhibiteur sélectif et puissant du
VHB
(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
 Agit à 3 niveaux de la polymérase:
Initiation
Synthèse ADN-dépendante
Reverse transcription
N
NH
N
N
OH
OH
O
CH2
NH2
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 1 2 3 4 6 8
Placebo
0.05 mg
0.1 mg
0.5 mg
1.0 mg
Dosing
Weeks
ENTECAVIR :ADN VHB
TENOFOVIR
 Analogue nucléotidique (monophosphorylé)
 Utilisé dans le VIH depuis 2000
 Inhibe l’ADN Polymérase
 Terminateur de chaine
 Plus efficace que l’Adéfovir
 Aucune mutation de résistance à 6 ans
 Tolérance rénale bonne mais:
 Clairance à surveiller
 Hypophosphorémie
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
ADV1
10 mg
ADV2
30 mg
LAM3 LdT3 ETV4 TDF5
-3,5
-4,8
-5,5
-6,5
-6,9
-6,4
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons
(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
Patients AgHBe-positifs
1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J.,
Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
Réductiondel’ADNduVHB
à1an(Log10)
845 a.a.
Terminal
protein
spacer Pol/RT RNaseH
A B C ED
1 183 349 692
YMDD
V173L
L180M M204I/V
GVGLSPFLLA
I(G) II(F)
(rt1) (rt 344)
MUTATIONS DE RESISTANCE
LAM / FTC
ETV T184G S202I M250V
ADV A181V N236T
LdT M204I
Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,
Colonno HepDart 2003
LVD1
ETV*5,6
LdT†2,3
ADV‡1
TDF§4
Résistance à 6 ans
§ Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne
peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible
Année 3
1.2%
0%
55%
11%
Année 4
1.2%
–
0%
71%
18%
Année 2
<1%
0%§
46%
3%
25%
Année 1
<1%
0%
23%
0%
5%
Année 5
–
0%
80%
29%
1.2%
Année 6
0%
–
–
–
72
SEMAINES
1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4,
2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral
–
1.2%
TOLERANCE
Rash
Tenofovir
Adefovir
Lamivudine
Telbivudine
Entecavir
Amylase,lipase
Peripheral
neuropathy
Myalgia,
rhabdomyolyse
CPK
Pancreatite
Nécrose
tubulaire
ClCréatinine
Hypophosph
atemie
Acidose
lactique
Thrombocyto
penie
Dyspnée
Malaise
Céphalées
Gastrointesti
nal
Vertige
Très fréquent:
1/10
Rare:
1/1,000-1/10,000
fréquent:
1/100-1/1,000
Très rare:
>1/10,000
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.
Tenofovir alafénamide
 Prodrogue
 Réduit la concentration sanguine
 Limite les effets II: osseux et rénaux
 DMO hanches et vertèbres
 DFG amélioré
 Demande d’autorisation: mars 2016?
64
94
67
93
Ag Hbe(+) Ag Hbe(-)
ADN VHB (-) à S48
TAF TDF
INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible
(récepteur)
. Expression de certains gènes :
 synthèse des ARNm et protéines
INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine
- oligomères activent endonucléase
- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1
- Sérine thréonine kinase
-  initiation de la synthèse protéique
INTERFERON ALPHA
Effet immunomodulateur
IFN
IFN
IFN
IFN
HLA II
Th0
Th2
Activation
Cellule B
Prolifération
Anticorps
IFN
Activation
IL12
rIL12
Th1
CTL NK
HLA I
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
 Taille: 40kDa
 Structure: branché
 Dose fixe
 Clairance hépatique
 Taille: 12kDa
 Structure: linéaire
 Dose adaptée au poids
 Clairance rénale
PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b
Les nouvelles thérapeutiques
Anti-viraux directs
 Approuvés:
 Inhibiteurs de polymérase
 Potentiels:
 Prodrogues de I.P.
 Inhibiteurs de l’AgHBs
 Inhibiteurs de capside
 Inhibiteurs de Rnase-H
 CRISPR/Cas9 système ciblant le
cccDNA
 Inhibiteurs d’attachement
Anti-viraux ciblant l’hôte
 Immunomodulateurs:
 Approuvé: Interféron
 Potentiels:
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  • 1. Anti-viraux Anti-viraux purs Analogues de nucléos(t)ides Anti-protéase anti-NS5a Anti-polymérase Immunomodulateurs Vaccination Agonistes Toll-like récepteurs Interférons: Alfa
  • 2.
  • 3. Antiviraux  Hépatite B  Analogues de:  Nucléosides  Nucléotides  Interféron a  Nouvelles cibles  Hépatite C  Anti-protéases  Anti-polymérase: NS5B  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Anti-NS5a  Ribavirine  Interféron?  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  • 4. Antiviraux  Hépatite B  Interféron α  Analogues de:  Nucléosides  Nucléotides  Hépatite C  Anti-protéases  Anti-polymérase:  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Ribavirine  Interféron?  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  • 5. Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67. C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B NS2/3 protéase Host signal peptidase Host signal peptide peptidase NS3/4A protéase Serine protéase Hélicase CofacteurSeri ne protéase ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines d’enveloppe Core Protéines structurales Protéines non-structurales Cadre de lecture TRADUCTION MATURATION 5’NCR 3’NCR NCR : Non Coding Region
  • 6. Adapté de Lindenbach et al. Nature. 2005; 436(7053): 933-8. Cibles des antiviraux directs (DAAs) Liaison au récepteur et endocytose Transport et relargage Réplication ARN Assemblage des virions Traduction et formation de la polyprotéine Inhibition de la réplication Inhibition de l’assemblage Fusion et décapsidation ARN (+) Inhibition de la maturation de la polyprotéine
  • 7. Les anti-viraux directs I protéase Anti-NS5a I polymérase nucléotidique I Polymérase non nucléotidique Giléad GS-9451 GS-9857 Ledipasvir Velpatasvir Sofosbuvir GS-9669 Abbvie Paritaprévir/r Ombitasvir ABT-530 Dasabuvir Merck (MSD) Grazoprévir Elbasvir MK-8408 Samatasvir MK-3682 IDX-459 MK-8876 BMS Asunaprévir Daclatasvir Béclabuvir Janssen (J&J) Siméprévir GSK-2336805 TMC-055/r Achillion Sovaprévir ACH-3102 ACH-3422
  • 8. Adapté de Lindenbach et al. Nature. 2005; 436(7053): 933-8. Antiprotéases (anti-NS3/4A) Liaison au récepteur et endocytose Transport et relargage Réplication ARN Assemblage des virions Traduction et formation de la polyprotéine Fusion et décapsidation ARN (+) Inhibition de la maturation de la polyprotéine
  • 9. Saalau-Bethell et al. Nat Chem Biol. 2012; 8(11): 920-5. Mécanisme d’action des antiprotéases Substrat / inhibiteur de la protéase Partie C-terminale du domaine hélicase Linker flexible entre les domaines hélicase et protéase Conformation fermée (auto-inhibée) Conformation ouverte (active)
  • 10. Anti-protéase Mécanismes  Inhibe la sérine protéase NS3/NS4 responsable du développement de la poly-protéine et de la production de nouveaux virions  G1a et 1b  Faible barrière de résistance  Effets II: anémie, prurit, dysgueusie, rash, photosensibilité, bilirubine Molécules  Siméprévir (Olysio®, Janssen)  Bocéprévir, Télaprévir  Asunaprévir (BMS)  Paritaprevir/r (Abbvie)  Grazoprevir (MSD)  Sovaprevir (Achillion)  GS-9451 (Gilead)  GS-9857 (Gilead)
  • 12. Tellinghuisen et al. Nature. 2005; 435(7040): 374-9. Organisation de la protéine NS5A Domaine I Domaine II Domaine III 1977 2003 2189 2226 2314 2328 2442 Association membranaire Nécessaire pour la localisation des gouttelettes lipidiques et l’assemblage viral Nécessaire pour la co-localisation avec la protéine Core sur les gouttelettes lipidiques et l’assemblage viral Interaction avec ApoE Interaction avec PI4K-IIIα
  • 13. Nettles et al. J Med Chem. 2014; 57(23): 10031-43. Interaction des anti-NS5A avec NS5A Membrane du réticulum endoplasmique Cytosol Lumière Liaison à la protéine Core
  • 14. Eyre et al. Gastroenterology. 2014; 147(5): 959-62. Sites d’action des inhibiteurs de NS5A Lumière du réticulum endoplasmique Inhibiteurs NS5A NS3-4A NS4B NS5A (dimère) NS5B PI4KIIIα PI4P Facteurs hôtes ARN VHC cholestérol Synthèse PI4P Stabilité NS5A Dimérisation NS5A Multimérisation NS5A Formation vésicule double membrane Mécanismes d’action des anti-NS5A
  • 15. Inhibiteurs anti-NS5A Activité G1 & G4 et G3* Autres génotypes variables Faible barrière à la résistance Activité pangénotypique Plus forte barrière à la résistance (/1ère) 1ère génération 2ème génération Daclatasvir* Elbasvir ABT-530 Ledipasvir Velpatasvir ACH-3102 Ombitasvir
  • 16. Polymérase virale: cibles des molécules
  • 18. Adapté de Lindenbach et al. Nature. 2005; 436(7053): 933-8. Inhibiteurs de la polymérase Inhibition de la réplication Liaison au récepteur et endocytose Transport et relargage Réplication ARN Assemblage des virions Traduction et formation de la polyprotéine Fusion et décapsidation ARN (+)
  • 19. Inhibiteurs de la Polymérase  Nucléosidiques:  Analogues de substrats naturels  NS5B: très conservée  Inhibition compétitive  Liaison au site catalytique  Tout génotype  Haute barrière de résistance  Non nucléosidiques  Liaison à 1/5 sites allostériques  Changement conformationnel du site catalytique  Génotype spécifique (1a et 1b)  Faible barrière de résistance  Sélection de mutants
  • 20. Site A Site B Site D Site C Site actif O'Farrell et al. J Mol Biol. 2003; 326(4): 1025-35. Inhibiteurs nucléos(t)idiques de la RdRp* *ARN polymérase ARN dépendante
  • 21. SOF 3’ AG C C GA CGGG C 5’ Brin matrice Brin amorce U Les analogues nucléotidiques agissent comme terminateurs de chaine C Blocage de l’élongation de la chaîne d’ARN
  • 22. Analogues nucléotidiques Sofosbuvir MK-3682 ACH-3422 AL-335 Activité pangénotypique Forte barrière à la résistance Inhibiteurs nucléos(t)idiques de la RdRp* *ARN polymérase ARN dépendante
  • 23. Diminution rapide de la charge virale chez des patients G1 traités par sofosbuvir Lawitz et al. J Viral Hepat. 2013; 20(10): 699-707. Puissance antivirale du sofosbuvir Suivi (jours) ARNVHC(logUI/mL) GS-7977 en monothérapie GS-0938 + GS-7977 À J8 - Diminution significative du taux d’ARN VHC : - 4,65 log (médiane) - 5 patients sur 8 (63 %) avaient un ARN VHC < 15 UI/mL GS-7977 : sofosbuvir GS-0938 : inhibiteur nucléotidique de la polymérase NS5B
  • 24. Site A (pouce I) Site B (pouce II) Site D (paume II) Site C (paume I) Site actif Inhibiteurs non-nucléosiques (INN) de la RdRp* *ARN polymérase ARN dépendante O'Farrell et al. J Mol Biol. 2003; 326(4): 1025-35.
  • 25. Site A Site B Site C Beclabuvir GS-9669 Dasabuvir Spectre étroit (G1) Faible barrière à la résistance Spectre étroit (G1) Faible barrière à la résistance Spectre étroit (G1) Faible barrière à la résistance Inhibiteurs non-nucléosidiques de la RdRp
  • 26. Inhibiteurs de la Polymérase  Analogues nucléosidiques:  Sofosbuvir (Sovaldi®,Gilead)  MK-3682 (MSD)  IDX-459  ACH-3422 (Achillion)  Inhibiteurs non nucléosidiques  Dasabuvir (Exviera®,Abbvie)  Becabluvir (BMS)  MK-8876 (MSD)  TMC-055/r (Janssen)
  • 27. Effets indésirables Sans RBV  Fatigue  Céphalées  Insomnie  Nausées  Toux  Dysgueusie  Arrêt de trt: <2-3%  I Hépatique (Child-Pugh B et C): Viekirax/Exviera®: C.I. Avec RBV  Anémie  Dyspnée  Prurit
  • 28. Cas rares d’arythmies cardiaques chez des patients traités par AVD Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 AVD SOF + DCV SOF + DCV + RBV SOF + SMV puis SOF + RBV* SOF + DCV SOF + DCV Amiodarone Non Non Oui Non Non Diagnostic cardiologique Dysfonction sinusale avec échappement jonctionnel FC = 30/mn Tachycardie jonctionnelle FC = 172/mn Dysfonction sinusale FC = 30 /mn syncopale Récidive à la réintroduction BAV 1 avec BAV3 paroxystique syncopal Flutter auriculaire Délai d’apparition J10 J14 J1 puis J6 J6 J5 Pace-maker Oui (J4) Non Oui (J6 de la récidive) Oui (J1) Non Evolution virologique RVS12 RVS12 RVS12 RVS12 Échec * Réintroduction du traitement par AVD Fontaine H, Paris, AASLD 2015, Abs. 1194, actualisé
  • 29. Inhibiteurs de la protéine NS5A • Daclatasvir • Ledipasvir • Ombitasvir • ACH-3102 • GSK-805 • Elbasvir (MK-8742) Antiprotéases (anti-NS3/4A) • Boceprevir • Telaprevir • Simeprevir • Asunaprevir • Vaniprevir • Paritaprevir • Grazoprevir (MK-5172) Inhibiteurs de la polymérase NS5B • Sofosbuvir (nucleoside) • MK-382 (nucleoside) • Beclabuvir (INN-1, thumb 1) • Deleobuvir (INN-1, thumb 1) • VX222 (INN-2, thumb 2) • Setrobuvir (INN-3, palm 1) • Dasabuvir (INN-1, palm 1) Position V36 T54 V55 Q80 S122 R155 A156 V158 D168 M175 M28 Q30 L31 H58 Y93 S282 M414 L419 R422 M423 A421 P495 P496 V499 G554 D559 INN: inhibiteur non-nucléosidique Tous les antiviraux directs peuvent sélectionner des variants résistants (2/2)
  • 30. Recherche de variants résistants par séquençage chez 312 malades naïfs de génotype 1 Mutations pré-thérapeutiques : NS3 Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395. Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1a serait porteur de mutation de résistance aux anti-NS3 dans environ un tiers des cas Génotype 1a Génotype 1b 59 34,7 % 137 96,5 % WT Q80K WT Q80K Q80K, D168E D168E 111 65,3 % 3 2,1 % 1 0,7 % 1 0,7 %
  • 31. Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32. Niveaux de résistance aux antiprotéases (in vitro, système replicon) Fold change par rapport au type sauvage Position RAVs génotype Simeprevir Asunaprevir Paritaprevir Vaniprevir V36 V36M 1a 2 2 V36M+R155K 1a 55 79 V36M+R155K 1b 72 Q80 Q80K 1a 11 3 Q80K+R155K 1a 1830 60 Q80K+R155K 1b 420 Q80R+D168A 1b 2660 R155 R155K 1a 86 21 37 > 1000 A156 A156G 1b 19 16,0 D168 D168A 1a 23 50 D168A 1b 784 127 27
  • 32. Mutations pré-thérapeutiques : NS5B Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395. Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1b serait porteur de mutation de résistance aux anti-NS5B dans environ 20% des cas Recherche de variants résistants par séquençage chez 312 malades naïfs de génotype 1 WT C316Y WT C316H C316H, S556G C316N C316Y, Y448H S556G S556N S556R C316N, S556G S556G Génotype 1a Génotype 1b 164 96,5 % 79 55,6 % 32 22,5 % 18 12,7 % 10 7 % 2 1,4 % 1 0,6 % 1 0,6 % 1 0,6 % 1 0,6 % 1 0,6 % 2 2,1 %
  • 33. Fold change par rapport au type sauvage Position RAVs Génotype Sofosbuvir (analogue nucléotidique) L159 L159F 3a 1,2 - 1,8 S282 S282T S282T 2a 2b 2 16 V321 V321A 3a 1 Niveaux de résistance au sofosbuvir (in vitro, système replicon) Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
  • 34. Fold change par rapport au type sauvage Position RAVs Génotype Dasabuvir Beclabuvir C316 C316Y C316Y 1a 1b 1472 1569 M414 M414I M414T 1a 1a 8 32 Y448 Y448H 1a 975 P495 P495A P495L P495 S 1a 1a 1a 12 31 67 A553 A553T 1a 152 G554 G554S 1a 198 S556 S556G S556G 1a 1b 30 11 Niveaux de Résistance aux INN (in vitro, système replicon) Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32. INN : inhibiteurs non-nucléosidiques
  • 35. Mutations pré-thérapeutiques : NS5A Génotype 1a Génotype 1b Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395. Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1b serait porteur de mutation de résistance dans environ 20 % des cas Recherche de variants résistants par séquençage chez 312 malades naïfs de génotype 1
  • 36. Prévalence des RAVs NS5A détectés en pré-thérapeutique (n=5397 pts, cut-off 1%) Europe 1a: 25% (130/517) 1b: 25% (105/416) Asie Pacifique 1a: 15% (4/27) 1b: 26% (150/570) Océanie 1a: 27% (89/328) 1b: 26% (26/99) Amérique du Nord 1a: 26% (686/2638) 1b: 23% (184/202) USA Canada Porto Rico Belgique Suisse République Tchèque Allemagne Espagne France Royaume Uni Italie Pays-Bas Pologne Chine Inde Japon Corée Russie Taiwan Australie Nouvelle Zélande Avec un cut-off de 15 % (“population sequencing”), la prévalence des RAVs NS5A était de 13 % et 16 % en Amérique du Nord, 14 % et 17 % en Europe, 7 % et 20 % en Asie Pacifique, et 16 % et 19 % en Océanie, pour les génotypes 1a et 1b respectivement
  • 37. Fold change par rapport au type sauvage Position RAVs Génotype daclatasvir ledipasvir ombitasvir M28 M28T M28V 1a 1a 205 61 8965 58 Q30 Q30E Q30H Q30R 1a 1a 1a 7500 435 365 5458 183 632 800 L31 L31M L31V L31M L31V 1a 1a 1b 1b 105 1000 3 15 554 H58 H58D 1a 1127 243 Y93 Y93C Y93H Y93N Y93H 1a 1a 1a 1b 555 1600 14 100 12 1602 1677 > 14 706 1675 41 383 66 740 77 Niveaux de résistance aux anti-NS5A (in vitro, système replicon) Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
  • 38. AASLD 2014 - D’après Sarrazin C et al., abstr. 1926, Polymorphismes NS5A: Impact clinique SOF+LDV+/- RBV SOF+GS-5816+/- RBV GT1 8-Wk Treatment 76% with no NS5A RAVs at baseline: SVR 88% SVR 86% 24% with NS5A RAVs GT2 8-Wk Treatment SVR 81% 51% with NS5A RAVs 49% with no NS5A RAVs at baseline: SVR 94% Tran TT, et al. AASLD 2014. Abstract 80. Taux de réponse plus faible chez les patients de G2 avec RAV La présence de mutations de résistance NS5A avant traitement est peu prédictive d’échec virologique sous SOF/LDV
  • 39. Echecs thérapeutiques et résistance Populations Traitement N Échec virologique NS5A RAV lors de l’échec Daclatasvir1 G1/2/3/4 Rx- naïve and -exp. SOF+DCV±RBV 8, 12, 16 ou 24 sem. 616 33 (5.4%) 24 (73%) Ledipasvir2 G1 Rx-naïve and - exp. SOF/LDV±RBV 8, 12 ou 24 sem. 1952 37 (1.9%) 29 (78%) Ombitasvir3 G1/4 Rx-naïve and -exp. G2 Rx-exp. 2D ou 3D±RBV 8, 12 ou 24 sem. 2652 82 (3.1%) 73 (89%) Elbasvir4 G1/4/6 Rx-naïve and -exp. GZR/ELV±RBV 12 sem. 1492 47 (3.1%) 42 (89%) Velpatasvir5 G1/2/3/4/5/6 Rx- naïve and -exp. SOF/VEL±RBV 12 ou 24 sem. 1623 35 (2.1%) 29 (83%) 1) ALLY-2, -3, AI4444040 2) ION-1, -2, -3 3) PEARL-I, -II, -III, -IV, AVIATOR, TURQUOISE-I, SAPPHIRE-II 4) C-SUFFER, C-EDGE, C-SALVAGE, C-WORTHY. 5) ASTRAL-1, -2, -3, -4
  • 40. Dvory-Sobol et al. EASL 2015. Abstract O059, actualisé. 98 100 98 100 95 86 0 20 40 60 80 100 VF Baseline FU12 FU24 FU48 FU96 PatientsavecdesRAVNS5A(%) Persistance des variants résistants chez les patients en échec d’un traitement par LDV Les variants NS5A peuvent persister plus de 96 semaines après l’arrêt du traitement chez les patients en échec de traitement à base de NS5A  fitness élevé des RAVs NS5A Echec Baseline 12ème semaine de suivi 24 ème semaine de suivi 48 ème semaine de suivi 96 ème semaine de suivi
  • 41. Persistance des variants résistants chez des patients GT 1a en échec de traitement 3D Krishnan et al. EASL 2015. Abstract O057, actualisé. Les RAVs NS5A et NS5B sont encore détectables 48 semaines après l’arrêt du traitement *TEV: treatment-emergent resistance-associated variants 46% 9% 0 20 40 60 80 100 PT24W PT48W ProportiondepatientsavecTEV* 97% 96% 0 20 40 60 80 100 PT24W PT48W 75% 57% 0 20 40 60 80 100 PT24W PT48W NS3 NS5A NS5B 24 semaines après l’arrêt du traitement 24 semaines après l’arrêt du traitement 24 semaines après l’arrêt du traitement 48 semaines après l’arrêt du traitement 48 semaines après l’arrêt du traitement 48 semaines après l’arrêt du traitement
  • 42. RIBAVIRINE  Analogue nucléosidique de la purine  Forme active: ribavirine triphosphate  Effet anti-viral:  Réplication virale: faible ( 0,3 Log)  2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron  Inhibition de l ’IMPDH  Réduction de synthèse de GTP  Mutations possibles (NS5b)
  • 43. MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA IMP (Inosine monophosphate) XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP Ribavirine Ribavirine - MP
  • 45. Les autres molécules …  Inhibiteurs Cyclophillines:  CPI-431-32  Inhibiteurs ARNmi:  Miravirsen  RG-101
  • 46. ABT-493 (anti-NS3) + ABT-530 (anti-NS5a) 8 semaines chez des patients de G1 (SURVEYOR 1)  34 patients génotype 1 non cirrhotiques Poordad F, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. LB14, actualisé Caractéristiques ABT-493 300 mg + ABT-530 120 mg (n = 34) Homme, n (%) 19 (56) Age, médiane (range), années 54 (28-67) IMC, médiane (range), kg/m² 27 (19-38) G1a, n (%) 24 (71) Génotype IL28B non-CC, n (%) 23 (68) ARN VHC, médiane (range), log10 UI/ml 6,5 (2,9-7,5) ARN VHC > 6 000 000 UI/ml 13 (38) Patients naïfs, n (%) 29 (85) En échec de PR , n (%) 5 (15) Stade initial de fibrose, n (%) F0-F1 24 (70) F2 5 (15) F3 5 (15) 0 20 40 60 80 100 RVS4 RVS12 100 97 34/34 33/34 RVS,patients(%)
  • 47. Antiviraux  Hépatite B  Analogues de:  Nucléosides  Nucléotides  Interféron a  Nouvelles cibles  Hépatite C  Anti-protéases  Anti-polymérase: NS5B  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Anti-NS5a  Ribavirine  Interféron?  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  • 48. Les molécules approuvées  1991: Interféron α  1998: Lamivudine  2002: Adéfovir  2005: Peg-Interféron; Entécavir  2006: Telbivudine  2008: Ténofovir
  • 50. MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)ides Guanine . Entécavir Adénine . Ara-MP Analogues fluorés . FIAU (Uracyl) Phosphonates de nucléosides acycliques . Adéfovir, Ténofovir Analogues de pyrophosphates . Foscarnet Analogues lévogyres de nucléosides . Lamivudine (Cytidine) . FTC ou Emtricitabine (Cytidine) . L-dT (Telbivudine) . LFD4C (Cytidine)
  • 51. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité  Bonne captation cellulaire  Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri- phosphate)  Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires  Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
  • 53. TRANSLOCATION et ELONGATION Lamivudine Emtricitabine Entécavir 3 ’ AAA POL 5 ’ AATG DR1 Adéfovir Ténofovir
  • 54. ENTECAVIR  Analogue de la guanine  Inhibiteur sélectif et puissant du VHB (EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)  Agit à 3 niveaux de la polymérase: Initiation Synthèse ADN-dépendante Reverse transcription N NH N N OH OH O CH2 NH2
  • 55. 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 0 1 2 3 4 6 8 Placebo 0.05 mg 0.1 mg 0.5 mg 1.0 mg Dosing Weeks ENTECAVIR :ADN VHB
  • 56. TENOFOVIR  Analogue nucléotidique (monophosphorylé)  Utilisé dans le VIH depuis 2000  Inhibe l’ADN Polymérase  Terminateur de chaine  Plus efficace que l’Adéfovir  Aucune mutation de résistance à 6 ans  Tolérance rénale bonne mais:  Clairance à surveiller  Hypophosphorémie
  • 57. Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 ADV1 10 mg ADV2 30 mg LAM3 LdT3 ETV4 TDF5 -3,5 -4,8 -5,5 -6,5 -6,9 -6,4 *Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes) Patients AgHBe-positifs 1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92. Réductiondel’ADNduVHB à1an(Log10)
  • 58. 845 a.a. Terminal protein spacer Pol/RT RNaseH A B C ED 1 183 349 692 YMDD V173L L180M M204I/V GVGLSPFLLA I(G) II(F) (rt1) (rt 344) MUTATIONS DE RESISTANCE LAM / FTC ETV T184G S202I M250V ADV A181V N236T LdT M204I Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
  • 59. LVD1 ETV*5,6 LdT†2,3 ADV‡1 TDF§4 Résistance à 6 ans § Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible Année 3 1.2% 0% 55% 11% Année 4 1.2% – 0% 71% 18% Année 2 <1% 0%§ 46% 3% 25% Année 1 <1% 0% 23% 0% 5% Année 5 – 0% 80% 29% 1.2% Année 6 0% – – – 72 SEMAINES 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral – 1.2%
  • 61. Tenofovir alafénamide  Prodrogue  Réduit la concentration sanguine  Limite les effets II: osseux et rénaux  DMO hanches et vertèbres  DFG amélioré  Demande d’autorisation: mars 2016? 64 94 67 93 Ag Hbe(+) Ag Hbe(-) ADN VHB (-) à S48 TAF TDF
  • 62. INTERFERONS . Protéines ou glycoprotéines . Spécifiques de l’espèce . Agissant sur la cellule cible (récepteur) . Expression de certains gènes :  synthèse des ARNm et protéines
  • 63. INTERFERON Action des principales enzymes induites : 1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : - catalyse synthèse d’oligomères d’adénine - oligomères activent endonucléase - destruction des ARN viraux 2°) Protéine kinase P1 - Sérine thréonine kinase -  initiation de la synthèse protéique
  • 64. INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur IFN IFN IFN IFN HLA II Th0 Th2 Activation Cellule B Prolifération Anticorps IFN Activation IL12 rIL12 Th1 CTL NK HLA I
  • 65. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG  Taille: 40kDa  Structure: branché  Dose fixe  Clairance hépatique  Taille: 12kDa  Structure: linéaire  Dose adaptée au poids  Clairance rénale PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b
  • 66. Les nouvelles thérapeutiques Anti-viraux directs  Approuvés:  Inhibiteurs de polymérase  Potentiels:  Prodrogues de I.P.  Inhibiteurs de l’AgHBs  Inhibiteurs de capside  Inhibiteurs de Rnase-H  CRISPR/Cas9 système ciblant le cccDNA  Inhibiteurs d’attachement Anti-viraux ciblant l’hôte  Immunomodulateurs:  Approuvé: Interféron  Potentiels:  Agonistes TLR  Vaccins  Cytokines, Interleukines  Fonction de l’hôte:  Approuvé:0  Potentiels:  Inhibiteurs d’entrée  Modificateurs épigénétiques
  • 67. Les molécules en développement
  • 68. Les molécules en développement

Notes de l'éditeur

  1. Le cycle viral du virus de l’hépatite C (VHC) comprend classiquement 3 étapes majeures: 1- Les étapes précoces correspondant à l’adsorption des particules virales à la surface des hépatocytes via l’interaction avec un complexe récepteur (HS, CD81, SRB-I, occludin et claudin-1, etc). Il s’ensuit un internalisation de la particule virale dans une vésicule d’endocytose qui après acidification va permettre la libération de la nucléocapside dans le cytoplasme. L’ARN de polarité positive va être pris en charge par les ribosomes cytosoliques. La traduction permettant ainsi la synthèse de la polyprotéine qui va subir une maturation co- et post-traductionnelle afin de générer les différentes protéines structurales (C, E1, E2) et non structurales (p7, NS2, NS3/4A, NS4B, NS5A, NS5B). 2- la réplication du génome viral au sein des complexes des réplication (« membranous web ») en association très étroite avec les membranes du RE et des protéines cellulaires (CYPA, PI4KIIIalpha, etc…). De nombreux copies identiques à la molécule parentale sont ainsi synthétisées 3- Les étapes tardives correspondant à la formation des nouvelles particules virales et leur maturation avec en particulier la glycosylation des protéines d’enveloppe E1 et E2. Les antiviraux directs (antiprotéases, anti-NS5A et anti-NS5B) sont capables de bloquer une ou plusieurs étapes du cycle viral aboutissant à une diminution drastique da la quantité de particules virales circulantes (diminution de la charge virale) Lindenbach BD, Rice CM. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function. Nature. 2005; 436(7053): 933-8.
  2. Lindenbach BD, Rice CM. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function. Nature. 2005; 436(7053): 933-8.
  3. Saalau-Bethell SM, Woodhead AJ, Chessari G, Carr MG, Coyle J, Graham B et al. Discovery of an allosteric mechanism for the regulation of HCV NS3 protein function. Nat Chem Biol. 2012; 8(11): 920-5.
  4. Tellinghuisen TL, Marcotrigiano J, Rice CM. Structure of the zinc-binding domain of an essential component of the hepatitis C virus replicase. Nature. 2005; 435(7040): 374-9.
  5. Les anti-NS5A (représenté en bleu-vert) lie le dimère NS5A-NS5A à la membrane du RE (réticulum endoplasmique) en interagissant avec les résidus Y93 des 2 molécules A et B (A-Y93-B). Les résidus en position 31 (L31) sont également impliqués dans cette interaction. Nettles JH, Stanton RA, Broyde J, Amblard F, Zhang H, Zhou L et al. Asymmetric binding to NS5A by daclatasvir (BMS-790052) and analogs suggests two novel modes of HCV inhibition. J Med Chem. 2014; 57(23): 10031-43.
  6. Plusieurs mécanismes d’action des anti-NS5A ont été décrits dans la littérature: 1-Inhibition de la formation des complexes de réplication 2- Inhibition du recrutement de la protéine kinase PI4KIII alpha 3- Augmentation de la stabilité de la protéine NS5A 4-Augmentation de la capacité de dimérisation de NS5A 5-Facilitation de la disruption des complexes NS5A Eyre NS, Beard MR. HCV NS5A inhibitors disrupt replication factory formation: a novel mechanism of antiviral action. Gastroenterology. 2014; 147(5): 959-62.
  7. Lindenbach BD, Rice CM. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function. Nature. 2005; 436(7053): 933-8.
  8. RdRp: RNA-dependent RNA polymerase Sites A, B, C et D : sites allostériques O'Farrell D, Trowbridge R, Rowlands D, Jäger J. Substrate complexes of hepatitis C virus RNA polymerase (HC-J4): structural evidence for nucleotide import and de-novo initiation. J Mol Biol. 2003; 326(4): 1025-35.
  9. SOF : sofosbuvir
  10. 48 patients au total 8 dans la cohorte 3 Lawitz EJ, Rodriguez-Torres M, Denning J, Mathias A, Mo H, Gao B et al. All-oral therapy with nucleotide inhibitors sofosbuvir and GS-0938 for 14 days in treatment-naive genotype 1 hepatitis C (NUCLEAR). J Viral Hepat. 2013; 20(10): 699-707.
  11. O'Farrell D, Trowbridge R, Rowlands D, Jäger J. Substrate complexes of hepatitis C virus RNA polymerase (HC-J4): structural evidence for nucleotide import and de-novo initiation. J Mol Biol. 2003; 326(4): 1025-35.
  12. Dietz J, Susser S, Berkowski C, Perner D, Zeuzem S, Sarrazin C. Consideration of Viral Resistance for Optimization of Direct Antiviral Therapy of Hepatitis C Virus Genotype 1-Infected Patients. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395.
  13. Lontok E, Harrington P, Howe A, Kieffer T, Lennerstrand J, Lenz O et al. Hepatitis C virus drug resistance-associated substitutions: State of the art summary. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
  14. Dietz J, Susser S, Berkowski C, Perner D, Zeuzem S, Sarrazin C. Consideration of Viral Resistance for Optimization of Direct Antiviral Therapy of Hepatitis C Virus Genotype 1-Infected Patients. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395
  15. Lontok E, Harrington P, Howe A, Kieffer T, Lennerstrand J, Lenz O et al. Hepatitis C virus drug resistance-associated substitutions: State of the art summary. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
  16. Lontok E, Harrington P, Howe A, Kieffer T, Lennerstrand J, Lenz O et al. Hepatitis C virus drug resistance-associated substitutions: State of the art summary. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
  17. Dietz J, Susser S, Berkowski C, Perner D, Zeuzem S, Sarrazin C. Consideration of Viral Resistance for Optimization of Direct Antiviral Therapy of Hepatitis C Virus Genotype 1-Infected Patients. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395.
  18. AASLD 2015 – D’après Zeuzem S, Mizokami M, Pianko S, Mangia A, Han KH, Martin R et al. Prevalence of Pre-Treatment NS5A Resistance Associated Variants in Genotype 1 Patients Across Different Regions Using Deep Sequencing and Effect on Treatment Outcome with LDV/SOF. Abtract 91.
  19. Lontok E, Harrington P, Howe A, Kieffer T, Lennerstrand J, Lenz O et al. Hepatitis C virus drug resistance-associated substitutions: State of the art summary. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
  20. Traduction dans les essais cliniques: Sur GT1a impact un peu plus important des mutations que sur 1b GS-5816, a Second-Generation HCV NS5A Inhibitor With Potent Antiviral Activity, Broad Genotypic Coverage, and a High Resistance Barrier  EC50 augmente dans G2 si M en position 31 Ppx polymorphisms chez G1= L31M, Y93C/H et L31M chez >50% des G2, A30K in GT3
  21. 1) ALLY-2, -3, AI4444040 2) ION-1, -2, -3 3) PEARL-I, -II, -III, -IV, AVIATOR, TURQUOISE-I, SAPPHIRE-II 4) C-SUFFER, C-EDGE, C-SALVAGE, C-WORTHY 5) ASTRAL-1, -2, -3, -4
  22. EASL 2015 – D’après Dvory-Sobol H, Wyles D, Ouyang W, Chodavarapu K, McNally J, Cheng W et al. Long-term persistence of HCV NS5A variants after treatment with NS5A inhibitor ledipasvir. Abstract O059, actualisé.
  23. Du fait des taux de RVS élevés, la persistance des variants viraux n’a été évaluée que chez les patients de génotype 1a Plus de 3 500 patients GT 1 inclus dans l’étude, 93 (2,6 %) n’ont pas eu de RVS 85 patients GT 1a 8 patients GT 1b Suivi pendant 48 semaines Les variants de résistance ont été détectés par des analyses de séquençage de population ou de clonage-séquençage EASL 2015 – D’après Krishnan P, Tripathi R, Schnell G, Reisch T, Beyer J, Dekhtar T et al. Long-term follow-up of treatment emergent resistance-associated variants in NS3, NS5A and NS5B with paritaprevir/r-, ombitasvir- and dasabuvir-based regimens. Abstract O057, actualisé.
  24. ABT-493 : inhibiteur NS3/4a pangénotypique. ABT-530 : inhibiteur NS5a pangénotypique. Cette étude de phase IIb est la suite de l’étude SURVEYOR-1 et confirme que cette nouvelle association pangénotypique très puissante permet d’envisager des traitements courts avec une bonne tolérance chez les patients de génotype 1.