Son yıllarda etkin maddelerin yan etkilerini azaltmak ve hedeflendirme sağlamak için nanopartiküler ilaç sistemleri geliştirilmiştir. Ancak bu sistemler insan vücudunda her zaman istenen etkiyi sağlayamamaktadır. Bunun nedenlerinden biride immun sistemdir.
5. Toll benzeri reseptörler (Toll-like receptors;
TLR)
C-tipi lektin reseptörleri (C-type lectin-like
receptors; CLR)
Nükleotid bağlayan oligomerizasyon domenli
protein benzeri reseptörler ( nucleotide-
binding oligomerization domain protein-like
receptors; NOD protein-like receptors; NLR)
RIG-I-benzeri reseptörler (RIG-I-like
receptors; RLR)
AIM-2 reseptörleri (Absence in melanoma 2-
like receptors; ALR).
PRR’leri beş ana grupta sınıflandırma
olasıdır
6. Nanopartiküler sistemlerle ilaç
hedeflenmenin üç temel faydası
vardır
1)Bölge odaklı hedefleme sağlar.
2)İn vivo ve in vitro stabilite artar.
3)İlaç yan etkileri azaltılır.
İn-vivo uygulanan nanopartiküllerin
tasarımında immun sistemle etkileşimi iyi
değerlendirilmelidir.
7. Nanopartiküller ve İmmun
Sistem Etkileşimi
Partiküller kan dolaşımına katıldığında immun
sistemle 3 temel etkileşime girme ihtimalleri
söz konusudur.
1)Partiküller immun sistemin savunma
mekanizmasını aktive ederek yıkıma
uğrarlar ve vucuttan hızla elimine edilirler.
2)İmmun sisteme toksik etkileri bulunabilir
ve patolojik değişikliklere sebep olabilirler.
3)Herhangi bir immun sistem elemanını
uyarmazlar ve böylece vucutta beklenen
etkinliği gösterebilirler.
8.
9. Nanopartiküller ve İmmun
Sistem Etkileşimi
Nanopartiküller kan dolaşımına
girdiklerinde hücre, protein ve
çözünmüş maddelerden oluşan
biyolojik bir sıvıyla karşılaşırlar. Bu sıvı
içerisine enjekte edilmiş
nanopartiküllerin yüzeyine büyüklük,
şekil ve yüzey özelliklerinin sonucu
olarak afinite gösteren proteinler
adsorbe olur ya da bağlanır.
12. Nanopartiküller ve İmmun
Sistem Etkileşimi
Nanopartiküllerin etrafını sarmış olan korona tabakası
materyalin vücut içerisindeki son çapı ve final
fayda/zarar etkilerini belirler.
Hidrodinamik çap NP’nin çapından oldukça büyüktür.
Böbreklerden filtrasyon hızında partikülün çapı
önemlidir. HD ne kadar büyük olursa filtrasyon hızı o
kadar düşer ve kanda kalış süresi uzar.
HD< 5 nm
13. Nanopartiküller ve İmmun
Sistem Etkileşimi
İmmun sistem hücrelerinin içerisine
alındıktan sonra NP’ler inflazom adı
verilen ve inflamatuar cevabı başlatan
sitoplazmik multiproteinleri aktive
edebilir.
Bu kompleksler
inflamatuar sitokin
prokürsörlerin
proteolizini hızlandırır
ve inflamatuar yanıtı
oluşturacak gerekli
biyoaktif mediatörlerin
salgılanmasını sağlar.
Bundan sonra
makrofajlar ve dentritik
hücreler tarafından
gerekli enzimler
salınmaya başlar.
14. Nanopartiküler Sistemin
Özellikleri ve İmmun Yanıt
Nanopartiküllerin şekil, boyut, yük,
hidrofobik ya da hidrofilik oluşları,
yüzey özellikleri gibi fizikokimyasal
özellikleri immun sistem ile
etkileşimlerini farklılaştırmaktadır.
Özellikle nanopartiküllerin yüzey
elektriksel yükleri immun sistem
yanıtlarını belirleme açısından bize
önemli ipuçları verir.
15. 1)Partiküllerin Yükü
Pozitif yüklü partiküller negatif yüklü ya da nötral
partiküllerden daha toksiklerdir
Yapısındaki fosfolipitler nedeni ile negatif yüklü olan
hücre plazma membranına pozitif yüklü partiküller daha
etkili bağlanırlar.
Hücre içerisine endositoz yolu ile alınarak lipozomlara
endozomların içerisinde taşınır,
Bu sırada pozitif yükleri endozomların asidizasyonunu
azaltır ve dolayısı ile endozom-lizozom transferi
geciktiriler.
Pozitif yükleri nedeni ile plazma membranının yapısını
bozabilir, güçlü mitokondriyal, lizozomal hasara ve
otofagositoza sebep olabilirler.
DNA’nın negatif yüklü olması nedeniyle genetik materyale
hasar verebilirler.
18. 3)Partiküllerin Yüzey
Özellikleri ve Şekli
Partiküllerin yüzey özellikleri, immun
sistemden nanopartiküllerin
kaçmasına ya da kolayca
tanınmasına sebep olabilir, immun
sistemin vereceği tepkinin yolağını
değiştirebilir. Antikor kaplanmış çubuk
biçimindeki partiküller küresel
olanlarına göre farklı yollar ile
makrofajlar tarafından elimine
edilmiştir(daha yüksek spesifik alım,
daha düşük spesifik olmayan alım).
19.
20. 4)Partiküllerin Boyutu
500 nm den büyük nanopartiküllerin kendisi ile aynı yüzey
özelliklerine ve birleşime sahip olanlardan daha hızlı makrofajlar
tarafından tutulduğu gözlenmiştir.
Özellikle virus-boyutlu(20-200 nm) arasındaki partiküller hızlı ve
etkili bir şekilde makrofajlar tarafından tutulmaktadırlar.
25 nm boyutu gibi küçük partiküller 100 nm gibi görece daha
büyük partiküllere göre daha lenfatik sistemde daha rahat
dolaşabilirler. 100 nm boyutunda nanopartiküller dolaşımda iken
dentritik hücreleri uyarırlar ve immun sistemi aktive ederler.
23. 1)İmmunsupresif etki
Nanopartiküllerin neden olduğu
immunsupresyon vucudun enfeksiyon
ve kanser hücrelerine karşı
direncini azaltabilir.
Diğer taraftanda allerji ve otoimmun
hastalıkların tedavisinde ve organ
reddinin önlenmesinde bir avantaj
haline dönmektedir.
24. 2)İmmunsitimulan etki
Son çalışmalar kompleman sistemin tümör
bölgesinde aktive olması sonucunda tümörle
ilişkili immun hücrelerin aktive olacağı ve bunların
tümor destekleyen fenotiplerine dönüşeceği
böylece kanserin ilerlemesini sitimule edeceğini
göstermektedir.
Diğer bir taraftan eğer partiküller sub-
kütan ve intradermal yolla uygulandı
ise ve aşılama yapılmak isteniyorsa
partiküllerin kompleman sistemi
uyarması aşılamanın gerçekleşmesi
için faydalı olacaktır.
25. Nanopartiküllerin immunojenesite özellikleri büyük ilgi
toplamaktadır. Nanopartiküller antijenik etki
gösterebildikleri için zayıf antijenlerle formüle edilerek
adjuvan olarak işlev görürler. Aşı formülasyonlarında
kullanılarak etkinlik arttırılabilmektedir.Birçok immun stimulan etki sitokin
salınımı ile ortaya çıkmaktadır. Altın
koloit, dendrimer, polimer ve lipit
nanopartiküller ile yapılan çalışmalarda
sitokin salımınının gerçekleştiği
görülmüştür. Nanopartikül büyüklüğünün
sitokin salımının
başlatılmasında esas sebep
olduğu belirtilmektedir. Karbon
nanotüplerinin uzunluğu ile
sub-kütan inflamasyonun
şiddeti arasında korelasyon
olduğu görülmüştür.
34. 100 mg PLGA
5 mL
Diklorometan/aseto
n
20 mL
2,5 mg/mL
PVA
20 mL
6 mg/mL
kitozan
35. 50 mg PLGA
5 mL etil asetat
50 mg PLGA
5 mL asetonitril
10 mg/mL
PF68
15 ml su
36.
37.
38.
39.
40.
41. SONUÇ
Nanopartiküllerin mutlaka in-vivo
çalışması yapılmalı.
Sitokin salınımı ve T lenfositlerin
toksisitesi değerlendirilmeli.
Taşıyıcı sistemin ilaçsız güvenilirliği
test edilmeli.
42. KAYNAKLAR
Minireview: Nanoparticles and the Immune System, Banu S. Zolnik, A´ frica Gonza´ lez-Ferna´
ndez, Nakissa Sadrieh,and Marina A. Dobrovolskaia, Endocrinology 151: 458– 465, 2010
Bağışıklık Sistemi ve Yetersizlikleri, İ. Ü. Cerhhapaşa Tıp Fakültesi Sürekli Eğitim
Sempozyumu, Y. Camcıoğlu, 2013, İstanbul
Nanoparticles and Immunsystem; Safety and Effects, Diana Boraschi, Albert Duschl, 2014,
Oxford,
Factors Controlling Nanoparticle Pharmacokinetics: An Integrated Analysis and Perspective,
S.M. Moghimi,1 A.C. Hunter,2 and T.L. Andresen3, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2012.
52:481–503.
Manipulating the antigen-specific immune response by the hydrophobicity of amphiphilic
poly(g-glutamic acid) nanoparticles Fumiaki Shima , Takami Akagi ,Tomofumi Uto , Mitsuru
Akashi , Biomaterials 34 (2013) 9709-9716.
Biomedical Nanoparticles: Overview of Their Surface Immune-Compatibility Olimpia Gamucci,
Alice Bertero, Mariacristina Gagliardi and Giuseppe Bardi, Coatings 2014, 4, 139-159.
Metal-Based Nanoparticles and the Immune System: Activation, Inflammation, and Potential
Applications, Yueh-Hsia Luo, Louis W. Chang and Pinpin Lin, Hindawi Publishing,2014.
Liposome promotion of tumor growth is associated with angiogenesis and inhibition of
antitumor immune responses, Manoj K. Sabnani, Robin Rajan, Bradley Rowland, Vikram
Mavinkurve, Laurence M. Wood,Alberto A. Gabizon, MD, PhDb, Ninh M. La-Beck, PharmaDa,
Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 11 (2015) 259–262.
43. KAYNAKLAR
Surface coating mediates the toxicity of polymeric nanoparticles towards human-like macrophages
Nadège Grabowski , Hervé Hillaireau, Juliette Vergnaud, Nicolas Tsapis, Marc Pallardy, Saadia
Kerdine-Römer, Elias Fattal, International Journal of Pharmaceutics 482 (2015) 75–83.
Clear and present danger Engineered, Nanoparticles and the immune system, Bengt Fadeel, Current
opinion, 2012.
Preparation of immunostimulatory single-walled carbon nanotube/CpG DNA complexes and evaluation
of their potential in cancer immunotherapy Shuwen Zhou, Yasuhiko Hashida, Shigeru Kawakami, Junya
Mihara, Tomokazu Umeyama, Hiroshi Imahori, Tatsuya Murakami, Fumiyoshi Yamashita, Mitsuru
Hashida, International Journal of Pharmaceutics 471 (2014) 214–223.