Biosistesis de nucleotidos

1. BIOSÍNTESIS DE
NUCLEÓTIDOS
 SÍNTESIS DE NOVO
 VÍAS DE RECUPERACIÓN

2. SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA Y
PIRIMIDINA
 Síntesis de novo: a partir de aminoácidos, ribosa 5-
fosfato, CO2 y formilo. (requiere mucha energía)
 Vías de recuperación: bases ya preformadas de
purinas y pirimidinas pueden ser reutilizadas.(“se
reciclan los nucleósidos y bases libres”)
 Regulación de la síntesis y degradación: enzimas
alostéricas; por los mismos nucleótidos.
 En la rutas de salvamento (recuperación), las bases
obtenidas a partir del recambio normal de los
ácidos nucléicos celulares o (en menor medida) a
partir de la alimentación se reconvierten en
nucleótidos.

3.  El anillo de purina se construye a partir de unos
pocos átomos y en unión a la ribosa.
 El anillo pirimídico se sintetiza en forma de orotato
y luego se une a la ribosa produciéndose
nucleótidos de pirimidina.
 El fosfo-ribosil-pirofosfato (PRPP) es el primer
precursor importante en la síntesis de novo tanto de
nucleótidos púricos como de nucleótidos pirimídicos.
SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA Y
PIRIMIDINA

4. NUCLEÓTIDOS DE PURINA
 El hígado es el sitio principal de la biosíntesis de
nucleótidos de purina, proporciona purinas y nucleótidos
de purina para los sitios que no son capaces de
biosintetizarlos:
1. El cerebro humano: disminución de amidotransferasa
2. Eritrocitos y leucocitos: no sintetizan 5 fosforribosilamina

5. BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA
 La síntesis de novo de los nucleótidos de
purina comienza con la formación de 5-
fosfo-alfa-D- ribosil-1- pirofosfato (PRPP)
catalizada por la ribosa-5-fofato
pirofosfoquinasa (PRPP sintetasa).
 El sustrato de esta reacción es la alfa-D-
ribosa-5-fosfato, un producto de la ruta
de las pentosas fosfato.

6. Formación de PRPP
PRPP
SINTETASA

7. Formación de PRPP y su regulación

8. PASO 1: Formación de 5-fosforibosilamina
 Al PRPP se le une un grupo amido donado por la
GLUTAMINA

9.  Paso 2: Formación de
enlace amida entre
carboxilo (glicina) y
amino (P-ribosilamina)
 Paso 3: el amino (G) es
formilado por el
N10formiltetrahidrofolato

12. Formación de IMP
Inositato,
Inosina o
Hipoxantina
monofosfato

13. Origen de los átomos del anillo
purínico

14. Conversión de IMP a AMP

15. Formación de GMP

16. Síntesis de GMP y AMP a partir de IMP y
su regulación

17. NUCLEÓTIDOS DE PURINA
 El determinante principal de la rapidez de la
biosíntesis es la concentración de PRPP
 La rapidez de síntesis de PRPP depende de la
disponibilidad de la ribosa 5-fosfato y de la
actividad de la PRPP sintetasa
 El PRPP se convierte a inosina monofosfato
(inosinato) IMP primer nucleótido de purina

18. Vías de recuperación de nucleótidos púricos
 Conversión de purinas, ribonucleósidos y desoxirribonucleósidos
en mononucleótidos
 La fosforilación mediante PRPP de una purina libre para formar un
5´-mononucleótido de purina (mecanismo más importante)
 Transferencia de fosforilo desde ATP a un ribonucleósido de purina
(es otro tipo de reacción), ejem: AMP + ATP  2 ADP por
adenilato quinasa o NMP + ATP  NDP + ADP por nucleósido
monofosfato quinasas

19. Regulación de la biosíntesis de
los nucleótidos de purina
- La PRPP sintetasa una enzima sensible a la
inhibición por retroalimentación que ejercen ADP y
GDP
- La glutamina-PRPP amidotransferasa es inhibida
por AMP, GMP e IMP
- El AMP Y GMP inhiben por retroalimentación la
adenil-succinato sintasa y la IMP deshidrogenasa
- La conversión de IMP a AMP requiere de
GTP; la conversión de IMP en GMP requiere de ATP
- AMP, IMP Y GMP inhiben a la hipoxantinaguanina
fosforribosiltransferasa (HGPRT)

20. Biosíntesis de novo de
nucleótidos pirimídicos
 El anillo de pirimidina se ensambla primero y luego se liga a la
ribosa fosfato.
 Los átomos de carbono y nitrógeno del anillo vienen de:
bicarbonato (CO2), aspartato y glutamina.
 La orotidina 5´-fosfato (OMP) es el primer nucleótido de la ruta;
se forma por reacción del orotato con el PRPP
 EL UMP que es un precursor de los nucleótidos de pirimidina, UTP
y CTP, se forma por descarboxilación del OMP

21. Síntesis de novo de nucleótidos
pirimídicos

22. PROTEÍNAS MULTIFUNCIONALES DE LA VÍA
BIOSINTÉTICA DE LAS PIRIMIDINAS
 Las primeras tres enzimas se
encuentran en la misma
proteína citoplasmática como
proteína trifuncional o
poliproteína.
 La deshidrogenasa se localiza
en la cara externa de la
membrana mitocondrial
interna.
 Las últimas dos enzimas
están en el citoplasma como
proteína bifuncional

23. Origen de los átomos del anillo
pirimídico

24. Regulación de la síntesis de nucleótidos
pirimídicos
 Carbamoilfosfato sintetasa II es inhibida
por el UTP
 OMP descarboxilasa es inhibida por el UMP
 CTP sintetasa, que produce CTP a partir de
UTP, es probablemente inhibida por su
producto

25. Vías de recuperación de
nucleótidos pirimídicos
La citosina no es
sustrato de esta
enzima

26. Síntesis de d-ribonucleótidos
TR TR: tiorredoxina
reductasa
NDP: ribonucleotido
difosfato
dNDP: desoxi
ribonucleótido difosfato

27. Regulación de la síntesis de d-
ribonucleótidos
Las flechas color morado indican la estimulación
de la vía y las flechas rojas inhibición de las vías

28. Síntesis de dTMP

29. Síntesis de Tetrahidrofolato (THF)

30. Inhibidores de la biosíntesis de
nucleótidos
Según su mecanismo de acción:
 Antimetabolitos
 Antifolatos
 Inhibidores de la glutamidatransferasas

31. Antimetabolitos

32. Antimetabolitos

33. Antifolatos

35. • Las sulfanilamidas son análogos estructurales y
antagonistas competitivos del acido p- aminobenzoico.
• Impiden que la bacteria utilice de manera normal el
PABA en la síntesis de acido fólico.

36. Antagonistas de la glutamina
 En la conversión de
IMP a GMP y de UTP a
CTP
 Inhiben la enzima
irreversiblemente.
 Tienen múltiples sitios
de inhibición (tóxicos)

37. Agentes antivirales
ACICLOVIR

38. Aciclovir
 Es un análogo de purina.
 Es activado a aciclovir MP por
una quinasa específica
codificada por el genoma del
HSV
 Luego es fosforilado a aciclovir
TP, este sirve de sustrato para
la ADN polimerasa viral.
 Especificidad: sólo las células
infectadas pueden formar
aciclovir MP

39. AZT
 Es un análogo de pirimidina
 Es fosforilado por quinasas a
AZT-TP; éste bloquea la
replicación de HIV inhibiendo la
ADN polimerasa viral (ARN
dependiente)
 Especificidad: en las células
infectadas la ADN polimerasa
del HIV es 100 veces más
sensible al AZT-TP que la ADN
polimerasa (ADNdependiente)
de la célula