Este documento resume el estado actual del tratamiento farmacológico de los trastornos del espectro autista. Explica que los ensayos clínicos controlados son difíciles de realizar debido a la heterogeneidad de los síntomas y la falta de sujetos. Revisa los medicamentos que se han estudiado, incluidos los antipsicóticos como la risperidona y el aripiprazol, que han demostrado cierta eficacia para reducir la irritabilidad. También menciona otros como estimulantes, antidepresivos y anticonv
2. DSM 5 (2013)
Trastornos del Espectro Autista (TEA)
F84.0
A: Deficiencias persistentes en la Comunicación
social y en la Interacción social Todas presentes (3
de 3)
1. Deficiencia en reciprocidad socio-emocional en múltiples
contextos. Varios ejemplos. (diálogo, compartir intereses, compartir
emociones, iniciar o responder al contacto social..)
2. Dificultades en comunicación no verbal en la interacción social
3. Dificultad en hacer, mantener o entender las relaciones sociales,
(hacer amigos, juego interactivo, imaginativo o simbólico, ignorar o
falta de interés en pares)
3. DSM 5 (2013)
Trastornos del Espectro Autista (TEA)
F84.0
B:Patrones restrictivos y repetitivos de
comportamiento, intereses, o actividades (2 de 4)
1. Movimientos estereotipados y repetitivos (alinear
objetos, ecolalia, frases repetitivas..)
2. Insistencia en la invarianza, inflexible, rituales, verbal o
no verbal, angustia ante cambios.
3. Intereses restringidos, apego inflexible a objetos
4. Hiper o hiporeactividad a estímulos sensoriales o
interés inusual o conducta inapropiada ante estímulos,
temperatura, sonidos, tocar/oler objetos, luces, objetos
que giran, texturas…
4. Tratamiento Farmacológico
Aspecto menos estudiado en TEA
Dificultades para lograr ensayos RPCT
1. Dificultad en encontrar sujetos para los ensayos y
la heterogeneidad del cuadro
2. Instrumentos de seguimiento (ABC)/Síntomas a
tratar
3. Costo de los RPCT: Fase 3 (ensayo clínico: FDA)
4. Difícil separar “mejoría” de los avances en
“Desarrollo”
5. Alto efecto Placebo en TEA 35-40%
5. Encontrar pacientes que no reciban
tratamientos de base
1. Dietas: libre de gluten, libre de levaduras,
restricción alérgenos..
2. Suplementos: Vitaminoterapia,
probióticos, triptófano, omega 3,
carnosina.
3. Medicación: Secretina, Inmunoglobulinas,
Oxitocina nasal, psicofármacos, otros…
6. Actualmente 500 medicamentos en estudio
pero muy pocos RPCT (Ensayos
controlados)
Omega 3
Atomoxetina
Arbaclofeno (agonista GABA)
Glutiation (tripétido antioxidante) Sind de fatiga crónica
Riluzol (antagonista glutamato-NMDA) ELA
Rapamicina (inmunosupresor-sirolimus-tumoraciones en Esclerosis
tuberosa)
Oxitocina
Donepezilo, vitamina D (serotonina intestinal)
N-acetilcisteína, Minociclina
Propanolol, antidepresivos, antipsicóticos (loxapina) y muchos más…
7. El tratamiento Farmacológico es solo una
parte de un tratamiento integral
Aumento del costo en tratamiento de TEA luego del año
2000 (medicación).
27-45% de los niños y 75% de adultos con TEA
En niños depende del acceso a una cobertura de
atención integral a servicios de salud
Acceso y calidad de la oferta educativa/Integración
La oferta de medicamentos (RPCT) es muy limitada.
8. ¿Qué tratamos?
1-¿Síntomas Core? (Diana, Nucleares o Primarios)
Criterio A: Deficiencias persistentes en la Comunicación social y en la
Interacción social
2-¿Síntomas Target? Síntomas que no son necesariamente
criterios diagnósticos de TEA.
Gran heterogeneidad del cuadro/Espectro
1. Genotípica
2. Fenotípica
9. Heterogeneidad genotípica
1. Sindromes genéticos conocidos: Trastornos Simples
Frágil X, Esclerosis Tuberosa, Sindrome de Rett
2. Variantes de copias CNV (Stephan Sanders, et al, 2015)
Formación sináptica: 16p11.2 , 15q11.2-13, 22q11.2 13 y otros,
(incluye SHANK 3)…
3. SNP: Polimorfismo de nucleótido simple.
4. Variantes Raras:Shank3 (Phelan McDermid), PTEN loss
Hamartoma -Cowden síndrome (cluster con Esclerosis Tuberosa)….
Teratógenos (No solo un cuadro genético)
Acido Valproico, Fenilcetonuria, Rubeola congénita
11. Tratamiento Farmacológico TEA
Generalidades
Cada paciente es UNICO
Tratamiento individualizado e integral
Requiere evaluación permanente/Equipo
Factores externos o psicosociales: Conflictos
familiares, maltrato, inserción escolar
inadecuada, bullying, calidad del tratamiento,
terapeutas, pubertad, enfermedades médicas….
12. Preguntas antes de medicar
Cómo está este niño/familia en este momento?
¿Qué tratamientos indico ahora?
¿Hay estudios que me revelen enfermedades
tratables o que modificarían el tratamiento?
¿Qué síntomas podría medicar que mejorarían el
funcionamiento del niño y su familia y su calidad
de vida? Riesgo/ Eficacia/Beneficio
Hay consenso familiar para medicar?
13. Actitud parental
Prejuicios cognitivos
Padres que rechazan el uso de fármacos
Los que ponen toda la expectativa en
ello
El rol de los profesionales médicos, de los
terapeutas y la escuela. Trabajo en equipo.
14. Evaluación dinámica del paciente
DSM-5 2013 - El Diagnóstico es CLINICO
ADI-R, ADOS, Escalas
Nivel del Desarrollo/Discapacidad Intelectual
Evaluación de competencias académicas /
aprendizaje
Observación del juego
Entrevista con padres
Informes escolares y de terapeutas
Examen físico/neurológico: Determinación de otros
cuadros médicos/genéticos /neurológicos
16. Estudios Farmacológicos en TEA
Ensayo Controlado Doble Ciego (RPCT)
Grado de Evidencia
1. Secretina: Alta evidencia de ser ineficaz (+10.000 niños fueron
medicados)
2. Antipsicóticos: Algunos altamente eficaces
3. Metilfenidato/Estimulantes: eficacia intermedia
4. Antidepresivos (SSRI): eficacia intermedia/más en adolescentes
y adultos/no eficaz en niños
5. Anticonvulsivantes/Estabilizadores del ánimo
6. Otros (Oxitocina en estudio, hasta ahora con moderados
resultados…)
El Efecto Placebo en Autismo es muy alto
17. Antipsicóticos atípicos
Efecto mixto: Antagonista receptores Dopamina y de serotonina
(5-HT2A ) en corteza frontal. Menor incidencia de síntomas
extrapiramidales (Disquinesia, distonía).
Risperidona y Aripiprazol: Aprobados FDA en TEA
Otros Antipsicóticos atípicos: pocos RPCT
Quetiapina: no muestra mucha efectividad. Puede aumentar
agresividad. Alto costo.
Olanzapina: Mucho aumento de peso 8kg/3 meses
Otros: Pimozida -Tourette, Ziprazidona- ECG, QT, Clozapina:
poco usado, agranulocitosis
18. Risperidona
Aprobado por FDA en 1993 para esquizofrenia
Aprobado por FDA en niños con TEA - 2006
para Irritabilidad, agitación y agresividad en TEA.
Eficaz en disminución de hiperactividad y
conductas repetitivas.
Presentación: Solución 1mg/ml, comp. 0.25,
0.50, 1,2,3,4 mg. Vía oral. Dosis usual 0,25 a 3,5
mg/d (0,3-0,10 mg/kg/d)
19. Risperidona Efectos Adversos
Somnolencia
Aumento de peso (5kgs en 3 meses)
Síndrome metabólico
Aumento de prolactina
Síntomas extrapiramidales
Eneuresis
20. Risperidona
RPCT (Ensayos controlados)
Estudio RUPP 2002: Research Unit in Pediatric
Pharmacology. N: 101(5-17 a). Dosis: 0.5-3.5 mg/d.
Media 1.8 mg/d. Estudio multicéntrico de 8 semanas
(NEJM)y otro estudio de 24 semanas Open label, N:
63 (2005).
Mostró muy alto grado de evidencia de eficacia en
disminuir irritabilidad y conducta agresiva (80%).
21. Risperidona
RPCT (Estudios controlados)
Números necesarios a tratar: 2 (vs 10-15 de otros
medicamentos).
Otro estudio RPCT RUPP (2005) debió
suspenderse ya que todos los niños tuvieron gran
regresión conductual al pasar a placebo.
Kent et al 2013: RPCT. N: 96 (5-17a) 6 sem. Menos
efectos adversos con bajas dosis. (0.125/0.175
mg/d vs 1.25/1.75 mg/d), pero menos diferencia con
placebo con bajas dosis.
Aún más efectivo al asociarse con Programa
estructurado de Orientación Familiar.
22. Aripiprazol
Aprobado por FDA en niños con TEA 2009: Para
irritabilidad, agitación y agresividad. Eficaz en
disminución de hiperactividad, irritabilidad y
conductas repetitivas.
Presentación: comp. 2 mg, 5mg, 10 mg, 15 mg.
Efectos Secundarios: Sedación, insomnio, temblor,
efectos gastrointestinales. Menos aumento de peso.
Mas extrapiramidal.
23. Aripiprazol RPCT
Marcus et al. 2009 N: 218 (6-17a) Dosis fijas.
Efectivo.
Findling et al. 2014 estabilización 13-26 sem (N
157) y RPCT D/C 8 semanas (N 85) Número a
tratar: 6
En general similar a risperidona
24. Metilfenidato RPCT
1-Estudio RUPP MPD (2005): N: 72 entre 5 y 14 años. Estudio 4-8 semanas
(Open label) comenzando con muy bajas dosis.
40-50% respondieron (hiperactividad). Comp.10mg, 2 a 3 dosis diarias.
15% descontinuaron el tratamiento por efectos adversos, aumento de
irritabilidad, desbordes conductuales, aislamiento, empeoraron las
estereotipias-Jahromi et al , 2009: N:33, 18% descontinuaron.
3-Pearson et al, 2013: Metilfenidato ER: 10-40 mg, eficaz para HA, problemas
del sueño, pérdida de peso
Otros estimulantes: Clonidina, Guanfacina, Atomoxetina en estudio.
TEA requieren menor dosis que TDAH
25. Antidepresivos SSRI
RPCT (estereotipias-TOC)
Fluoxetina y Fluvoxamina: Beneficio significativo
en adultos en funcionamiento global y
estereotipias. Hollander et al. Am J Psych, 2012
Sertralina: Pocos RPCT
Citalopram: No mostró diferencia con placebo en
niños: STAART Autism Network, Estudio
multicéntrico. King et al. 2009
26. Antidepresivos SSRI en TEA
Generalidades
No son efectivos en reducir conductas
repetitivas en niños y puede provocar
agitación
En general requieren dosis muy bajas
incluso en adultos.
28. Oxitocina
Hormona sintética, hipotalámica
Rol en “pair bonding” (apego íntimo)
Spray nasal: dosis de 12 a 24 UI/d para TEA
Algunos RPCT. Resultados variables : Guastella et al
2010, 2015; Dadds et al 2014, pocos en niños
Pocos efectos adversos
Podría ser beneficioso previo a la implementación de
programa de aprendizaje social
29. El Futuro del Tratamiento
Farmacológico en TEA
GENOTIPO
Gen
Proteínas
Sinapsis/Tiempo del desarrollo
Circuitos neuronales
Conductas
FENOTIPO
30. El Desafío
¿Qué es el Autismo/s?
Lograr saber el síntoma conductual primario
“Core Symptom” o si son secundarios a una
alteración previa.
Lograr un tratamiento farmacológico temprano
que apunte a mejorar el funcionamiento de la
proteína defectuosa, del síntoma primario o el gen
desregulado combinado con los mas efectivos
tratamientos psicoeducativos.