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[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Obésité: physiopathologie complexe Afferent Ghreline PYY Insuline Amyline IL6 Leptine Adiponectine Efferent SN Sympathique Parasympathique Hormones thyroidiennes Candidate genes? Inserm U755 Hypothalamus
Arguments pour une susceptibilité génétique ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Obésités génétiques monogéniques ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Mutch & Clement, Plos Genetics2006
Energy balance Human mutations Les obésité monogéniques affectent la voies leptine/mélanocortine Mutch & Clement, Plos Genetics2006 Inserm U755 Leptin Insulin Ghrelin POMC PC1 PC2 α - MSH β - MSH Arcuate Nucleus Paraventricular  Nucleus MC4-R AGRP NPY AGRP LepR LepR IR GHR Adipose tissue Pancreas Stomach IR α - MSH β - MSH (?) + + - - + - HYPOTHALAMUS SIM1 BDNF TKRB ? Ventromedial Nucleus
Niveaux de leptine inappropriés par rapport à la corpulence (I) Inserm U755 Serum leptin concentration (ng ml -1 )  Ob1 and Ob2 heterozygote sibling normal siblings heterozygote mothers heterozygote fathers 95% confidence intervals of the mean normal children normal adults
Nature, 387, pp 903-908 June 26, 1997 Homozygous G del codon 133
Niveaux de leptine inappropriés par rapport à la corpulence (II) *Clément, Vaisse et al, Nature 1998 Inserm U755 100 80 60 40 20 0 0 200 400 600 800 BMI (kg/m 2) leptin ng/ml ? LEPR
Courbe d’IMC chez 3 sœurs déficientes en récepteur leptine Consanguineous family *Clément, et al, Nature 1998 Inserm U755
Anomalies endocrines associées aux mutations leptine et leptine récepteur ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Clément et al, Nature 1998 160 kg 17ans,  140 kg 13 ans 200 kg 22 ans OBRb 830 AAs Mutated LEPR Impulsivité alimentaire   Inserm U755 Ob-Rb Ob-Ra Ob-Rc Ob-Rd Mutation X X
Niveaux élevés de leptine  ?   ,[object Object],[object Object],White adipocytes Leptin receptor X LeptinR * mutation *Clément, Vaisse et al, Nature 1998 Inserm U755 Ob-Rb Ob-Ra Ob-Rc Ob-Rd Mutation X X
Modified by  Coll et al., 2004 POMC “processing” post-transcriptionnel PC1 site clivage  Hypothalamus PC2 site clivage Hypophyse NH 2 COOH N-teminal JP ACTH Β -LPHl γ 3 -MSH γ 1 -MSH α -MSH CLIP γ -LPH β -MSH β -end 1-27
Rôle de l’  MSH dérivée de POMC MC1-R MC4-R MC2-R Surrenale Hypothalamus peau Pigment Eumelanine Inhibition PA Glucorticoïdes POMC MSH s s
Mutations POMC MC1-R MC4-R MC2-R POMC  MSH ACTH MSH Surrenale Hypothalamus peau Pigment Eumelanine Inhibition PA Glucorticoïdes s s ,[object Object],[object Object],[object Object],(Krude et al, Nature genet, 1998) Et JCEM 2003
Déficience génétique complète en POMC  ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Clement & Leger unpublished Inserm U755
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Mutation de  Proconvertase 1   O’Rahilly et al, NEJM, 1995 &Jackson et al, Nature Genet 1997, Jackson, Nat Genet 2003 Inserm U755 Fraction Number
Mutation de novo de TrkB   Yeo et al , Nature Neuroscience, 7 (Nov 2004): 1187- 1189 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],TrkB est exprimé dans l’HT et est codé par le gène Ntrk2, c’est le récepteur du BDNF Brain-derived neurotrophic factor, facteur anorexigène (en aval de MC4R)
Récepteur aux Melanocortines de type 4  MC4R Vaisse, Clément ( Nat Genet  1998, JCI 2000)  Yeo & Farooqi ( Nat Genet  1998, JCI 2000) and B Dubern J Pediatr (2001)  Mutations MC4R identifiées  chez 2 à 4% des sujets obèses Très rares dans les populations non obèses Inserm U755
Plus de  90 mutations dans MC4R ….. 2-3% des obésités Inserm U755 305 E V F V T L G V I S L L E N I L V I V A I A N K N L S C I L L T I I I T E S G N S V S V L M D A V A F F Y D N V I D S V I C S S L L A S I C S L L S I A D R Y F F T I I T M F F T M L A L M A S L Y V H M F L M A R L H I K R I I G S V T C A A W I C S I I I G V R K V T L F F P A W C V V F V G I L I T L T I A G K M N A G Q R I L N Y A L F N L Y L I L I M C N S I I D P L I Y A H S P M S T T V N I A L Q Y H N M I I I S S Y D A S V I I C L V L P G T A G C P Q N P Y C V C F M S H Y P N S V F L E A S H L R Y S S Q F R S Q E L R K T F K E I I C C L P G L L G C D L S S R Y H L W N R G M H T S L V N S T H R M K G G L S E S C Y G G D S Y D S T F Q A D I L H S I Y F 5 249 10 15 20 25 151 131 120 127 70 63 42 80 90 97 105 137 145 163 174 168 195 179 211 253 242 260 281 298 55 185 267 235 201 216 30 35 40 K V 100 290 308 312 320 H S H L C F* M C S M L I D T P L T D I P W Q -- V T P S E I S S* Y S P H T W S T Q A V* S L K T S R K V L L C R N S S N R NH2 COOH Extracellular Intracellular
Conséquences Fonctionelles des mutations  MC4R AGRP AMPc ? X  MSH Prise alimentaire Homéostasie Energétique Prot Gs + - Données Françaises (Classification fonctionnelle) Expression Membranaire  Activité du récepteur  Associations Genotype-phenotype AC N C Retention Intracellulaire   => 56% des mutations ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Rétention Intracellulaire associée à l’obésité précoce Lubrano-Berthelier et al,  HMG  2003 Srinivasan et Lubrano-Berthelier et al  JCI  2004 Lubrano-Berthelier et al,  JCEM  2006
Perte de fonction associée à une obésité sévère ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Dubern In revision  Inserm U755 E V F V T L G V I S L L E N I L V I V A I A N K N L S C I L L T I I I T E S G N S V S V L M D A V A F F Y D N L N H S P M S T T V N I P N S V F L E A S H L R Y S S Q H L W N R G M H T S L V N S T H R M K G G L S E S C Y G G D S Y D S T F Q A D 5 10 15 20 25 120 70 63 42 80 90 97 105 55 30 35 40 K 100
Mutations MC4R  MC4R homozygote (   AG 346-347) MC4R homozygote (I166V) MC4R heterozygote  (13) Enfants Obeses (40) Clement Nature 1998 ; Dubern, J Pediatr 2001 and new data Mutation LEPR  Inserm U755 97P 1 2 3 4 5 6 97P 50P LepR Mutation LepR Mutation
Mutations MC4R et « binge eating » ? ,[object Object],[object Object],[object Object]
Mutations MC4R et croissance osseuse Farooqi, NEJM, 2003 Augmentation de la densité osseuse Baisse de la résorption Eleftriou Nature 2005 Ahn & Dubern Endocrinology 2006 Inserm U755
Mutation MC4R :   illustration de la problématique de la médecine prédictive dans l’obésité ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Pre-POMC NH 2 COOH JP PC2 ß-MSH ß-Endo CLI P α -MSH  -LPH  -MSH ACTH N-terminal peptide ß-LPH Asp53Gly Pro132Ala Phe144Leu Ala195Thr Glu214Gly Arg236Gly Phe87Leu Gly96Cys Leu209Pro Enfant Obèses: 3,7% Témoins; 2,2 % Dubern, soumis, 2006 Inserm U755 PC1 PC2 PC1 PC1 PC2 PC2 PC2 PC2
Conséquences fonctionnelles  de  la mutation Phe144Leu chez une enfant obèse ? Dubern et al, 2006,  soumis Inserm U755 Altération de l’activation de hMC4R en réponse à L144αMSH  Défaut de liaison de L144αMSH à hMC4R
12 ans Zscore IMC 2,7 DS Evolution du poids chez une patiente porteuse de la mutation fonctionnelle  Phe144Leu   Dubern et al, 2006, soumis Tanner 4 Leptine 20 ng/ml (N) Gly t0, Ins t0 et HGPO N Axe corticotrope  N Pigmentation N Inserm U755 97P POMC
Traitement du déficit en leptine before S Farooqi & S O’Rahilly Enfants déficients en leptine after 8 ans, 86 kg Homozygous G del codon 133 Montague, Nature, 1997
Traitement leptine chez les adultes homozygotes Cys105Thr (Licino, PNAS, 2004) C   B   A Y  40  35  27 Bmi 55  47  51 before WL  76  47.5  60 kg after   18 months treatment rmetHuLeptin (0.01_0.04 mg/kg) daily evening
ENPP1 GAD2 SLC6A14 272  études  (+)   40 études (-) 208 QTL - 90 candidats 22 retrouvées dans 5 études independentes Obésités polygéniques Human Obesity Gene Map, 2006 SNP Insig2 Inserm U755
Interaction alimentation-Genotype  Role de la mutation Pro12Ala de PPAR    Luan Diabetes 2001 24 25 26 27 ?0.39 ?0.51 ?0.66 >0.66 PPARG PPARG Pro Pro 12  12  Ala Ala BMI Provided by C Junien Ratio: Unsaturated fatty acids Saturated fatty acids
GAD2 nouveau gène d’obésité ?   ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],( Boutin et al, Plos, 2003)
Deux études de confirmation négative (Swarbick MM,  Plos, 2005) ,[object Object],[object Object],[object Object]
Polymorphismes et facteurs de risque Inserm U755 1.27-1.35  (Boutin, 2004) Obesity SLC6A14 (risk haplotype) 1.4  (Clément, 1996) High weight gain UCP1 (-3826 A/G)* 3-4  (Clément, 1996) High weight gain UCP1+   3-AR  1.30  (Boutin, PLOS, 2003) Morbid obesity GAD2 (risk haplotype) 1.49  (Coudreau, 2004) Obesity dyslipidemia PTP1b (risk haplotype) Odd ratios Phenotype Gene 1.7  (Clément, 1995) High weight gain  3-AR (Trp64Arg)* 1.53  (Eberlé, 2004) Morbid obesity Diabetes dyslipidemia SREBP (risk haplotype) 1.37 ( Meyre et al, 2005) Diabetes ENPP1 (risk haplotype) 1.5-1.6* (meta-analysis) Diabetes PPAR  (Pro12Ala)
Interactions complexes dans l’obésité polygénique Mutch D & Clement K, Plos genetics 2006 Inserm U755
Obésité: histoire naturelle weight Interaction Gene & Gene  Genes & Environement years Pathologie des systèmes Constitution Chronicité Aggravation Resistance/Reprise adaptation Tissus Type cellules & densité Phenotypes Biologie
INSERM U755 Nutriomique Génétique  C Lubrano, M Mencarelli, A Legall G Bonhomme Génomique  : R Cancello,  C Poitou, S Taleb , C Rouault, V Pelloux Etudes cellulaires  : D Lacasa, M Guerre-Millo BioInformatique  JD Zucker, M Courtine, A Benis, B Hanczar, C Henegar, R Temanni Equipes Cliniques  Hôtel-Dieu  A Basdevant  JM Oppert, C Poitou, B Guy Grand, M Gouillon  Trousseau  B Dubern P Tounian  Biochimie  C Coussieu, JM Lacorte Supports  : INSERM, AFERO, Alfédiam, APHP, Agnece Nationale de  Recherche Institut de Recherche Servier MC4R  : C Vaisse , C Lubrano (UCSF)  Expression  G Barsh (Stanford),  Analyse de données  S Dudoit (Berkeley) Integragen  : H Hager E Rochman Institut Pasteur : Ph Boutin P Froguel

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Presentation de Karine Clement

  • 1.
  • 2. Obésité: physiopathologie complexe Afferent Ghreline PYY Insuline Amyline IL6 Leptine Adiponectine Efferent SN Sympathique Parasympathique Hormones thyroidiennes Candidate genes? Inserm U755 Hypothalamus
  • 3.
  • 4.
  • 5. Energy balance Human mutations Les obésité monogéniques affectent la voies leptine/mélanocortine Mutch & Clement, Plos Genetics2006 Inserm U755 Leptin Insulin Ghrelin POMC PC1 PC2 α - MSH β - MSH Arcuate Nucleus Paraventricular Nucleus MC4-R AGRP NPY AGRP LepR LepR IR GHR Adipose tissue Pancreas Stomach IR α - MSH β - MSH (?) + + - - + - HYPOTHALAMUS SIM1 BDNF TKRB ? Ventromedial Nucleus
  • 6. Niveaux de leptine inappropriés par rapport à la corpulence (I) Inserm U755 Serum leptin concentration (ng ml -1 ) Ob1 and Ob2 heterozygote sibling normal siblings heterozygote mothers heterozygote fathers 95% confidence intervals of the mean normal children normal adults
  • 7. Nature, 387, pp 903-908 June 26, 1997 Homozygous G del codon 133
  • 8. Niveaux de leptine inappropriés par rapport à la corpulence (II) *Clément, Vaisse et al, Nature 1998 Inserm U755 100 80 60 40 20 0 0 200 400 600 800 BMI (kg/m 2) leptin ng/ml ? LEPR
  • 9. Courbe d’IMC chez 3 sœurs déficientes en récepteur leptine Consanguineous family *Clément, et al, Nature 1998 Inserm U755
  • 10.
  • 11.
  • 12. Modified by Coll et al., 2004 POMC “processing” post-transcriptionnel PC1 site clivage Hypothalamus PC2 site clivage Hypophyse NH 2 COOH N-teminal JP ACTH Β -LPHl γ 3 -MSH γ 1 -MSH α -MSH CLIP γ -LPH β -MSH β -end 1-27
  • 13. Rôle de l’  MSH dérivée de POMC MC1-R MC4-R MC2-R Surrenale Hypothalamus peau Pigment Eumelanine Inhibition PA Glucorticoïdes POMC MSH s s
  • 14.
  • 15.
  • 16.
  • 17.
  • 18. Récepteur aux Melanocortines de type 4 MC4R Vaisse, Clément ( Nat Genet 1998, JCI 2000) Yeo & Farooqi ( Nat Genet 1998, JCI 2000) and B Dubern J Pediatr (2001) Mutations MC4R identifiées chez 2 à 4% des sujets obèses Très rares dans les populations non obèses Inserm U755
  • 19. Plus de 90 mutations dans MC4R ….. 2-3% des obésités Inserm U755 305 E V F V T L G V I S L L E N I L V I V A I A N K N L S C I L L T I I I T E S G N S V S V L M D A V A F F Y D N V I D S V I C S S L L A S I C S L L S I A D R Y F F T I I T M F F T M L A L M A S L Y V H M F L M A R L H I K R I I G S V T C A A W I C S I I I G V R K V T L F F P A W C V V F V G I L I T L T I A G K M N A G Q R I L N Y A L F N L Y L I L I M C N S I I D P L I Y A H S P M S T T V N I A L Q Y H N M I I I S S Y D A S V I I C L V L P G T A G C P Q N P Y C V C F M S H Y P N S V F L E A S H L R Y S S Q F R S Q E L R K T F K E I I C C L P G L L G C D L S S R Y H L W N R G M H T S L V N S T H R M K G G L S E S C Y G G D S Y D S T F Q A D I L H S I Y F 5 249 10 15 20 25 151 131 120 127 70 63 42 80 90 97 105 137 145 163 174 168 195 179 211 253 242 260 281 298 55 185 267 235 201 216 30 35 40 K V 100 290 308 312 320 H S H L C F* M C S M L I D T P L T D I P W Q -- V T P S E I S S* Y S P H T W S T Q A V* S L K T S R K V L L C R N S S N R NH2 COOH Extracellular Intracellular
  • 20.
  • 21.
  • 22. Mutations MC4R MC4R homozygote (  AG 346-347) MC4R homozygote (I166V) MC4R heterozygote (13) Enfants Obeses (40) Clement Nature 1998 ; Dubern, J Pediatr 2001 and new data Mutation LEPR Inserm U755 97P 1 2 3 4 5 6 97P 50P LepR Mutation LepR Mutation
  • 23.
  • 24. Mutations MC4R et croissance osseuse Farooqi, NEJM, 2003 Augmentation de la densité osseuse Baisse de la résorption Eleftriou Nature 2005 Ahn & Dubern Endocrinology 2006 Inserm U755
  • 25.
  • 26. Pre-POMC NH 2 COOH JP PC2 ß-MSH ß-Endo CLI P α -MSH  -LPH  -MSH ACTH N-terminal peptide ß-LPH Asp53Gly Pro132Ala Phe144Leu Ala195Thr Glu214Gly Arg236Gly Phe87Leu Gly96Cys Leu209Pro Enfant Obèses: 3,7% Témoins; 2,2 % Dubern, soumis, 2006 Inserm U755 PC1 PC2 PC1 PC1 PC2 PC2 PC2 PC2
  • 27. Conséquences fonctionnelles de la mutation Phe144Leu chez une enfant obèse ? Dubern et al, 2006, soumis Inserm U755 Altération de l’activation de hMC4R en réponse à L144αMSH Défaut de liaison de L144αMSH à hMC4R
  • 28. 12 ans Zscore IMC 2,7 DS Evolution du poids chez une patiente porteuse de la mutation fonctionnelle Phe144Leu Dubern et al, 2006, soumis Tanner 4 Leptine 20 ng/ml (N) Gly t0, Ins t0 et HGPO N Axe corticotrope N Pigmentation N Inserm U755 97P POMC
  • 29. Traitement du déficit en leptine before S Farooqi & S O’Rahilly Enfants déficients en leptine after 8 ans, 86 kg Homozygous G del codon 133 Montague, Nature, 1997
  • 30. Traitement leptine chez les adultes homozygotes Cys105Thr (Licino, PNAS, 2004) C B A Y 40 35 27 Bmi 55 47 51 before WL 76 47.5 60 kg after 18 months treatment rmetHuLeptin (0.01_0.04 mg/kg) daily evening
  • 31. ENPP1 GAD2 SLC6A14 272 études (+) 40 études (-) 208 QTL - 90 candidats 22 retrouvées dans 5 études independentes Obésités polygéniques Human Obesity Gene Map, 2006 SNP Insig2 Inserm U755
  • 32. Interaction alimentation-Genotype Role de la mutation Pro12Ala de PPAR  Luan Diabetes 2001 24 25 26 27 ?0.39 ?0.51 ?0.66 >0.66 PPARG PPARG Pro Pro 12 12 Ala Ala BMI Provided by C Junien Ratio: Unsaturated fatty acids Saturated fatty acids
  • 33.
  • 34.
  • 35. Polymorphismes et facteurs de risque Inserm U755 1.27-1.35 (Boutin, 2004) Obesity SLC6A14 (risk haplotype) 1.4 (Clément, 1996) High weight gain UCP1 (-3826 A/G)* 3-4 (Clément, 1996) High weight gain UCP1+  3-AR 1.30 (Boutin, PLOS, 2003) Morbid obesity GAD2 (risk haplotype) 1.49 (Coudreau, 2004) Obesity dyslipidemia PTP1b (risk haplotype) Odd ratios Phenotype Gene 1.7 (Clément, 1995) High weight gain  3-AR (Trp64Arg)* 1.53 (Eberlé, 2004) Morbid obesity Diabetes dyslipidemia SREBP (risk haplotype) 1.37 ( Meyre et al, 2005) Diabetes ENPP1 (risk haplotype) 1.5-1.6* (meta-analysis) Diabetes PPAR  (Pro12Ala)
  • 36. Interactions complexes dans l’obésité polygénique Mutch D & Clement K, Plos genetics 2006 Inserm U755
  • 37. Obésité: histoire naturelle weight Interaction Gene & Gene Genes & Environement years Pathologie des systèmes Constitution Chronicité Aggravation Resistance/Reprise adaptation Tissus Type cellules & densité Phenotypes Biologie
  • 38. INSERM U755 Nutriomique Génétique C Lubrano, M Mencarelli, A Legall G Bonhomme Génomique : R Cancello, C Poitou, S Taleb , C Rouault, V Pelloux Etudes cellulaires : D Lacasa, M Guerre-Millo BioInformatique JD Zucker, M Courtine, A Benis, B Hanczar, C Henegar, R Temanni Equipes Cliniques Hôtel-Dieu A Basdevant JM Oppert, C Poitou, B Guy Grand, M Gouillon Trousseau B Dubern P Tounian Biochimie C Coussieu, JM Lacorte Supports : INSERM, AFERO, Alfédiam, APHP, Agnece Nationale de Recherche Institut de Recherche Servier MC4R : C Vaisse , C Lubrano (UCSF) Expression G Barsh (Stanford), Analyse de données S Dudoit (Berkeley) Integragen : H Hager E Rochman Institut Pasteur : Ph Boutin P Froguel