(ELVITEGRAVIR / COBICISTAT /EMTRICITABINA / TENOFOVIR DISOPROXIL)

1. STRIBILD
(ELVITEGRAVIR / COBICISTAT /
EMTRICITABINA / TENOFOVIR
DISOPROXIL)
Mª Paz Quesada Sanz
FEA Farmacia Hospitalaria.
UGC de Farmacia AGSCG.
Febrero 2014

2. STRIBILD
(ELVITEGRAVIR / COBICISTAT / EMTRICITABINA /
TENOFOVIR DISOPROXIL)
NUEVAS TENDENCIAS DEL TAR
CUÁNDO INICIAR EL TAR
PAUTAS PREFERENTES DE INICIO
STRIBILD. MECANISMO DE ACCIÓN
E-102 Y E-103

3. NUEVAS TENDECIAS TAR: ESQUEMAS MÁS
SIMPLES Y MENOS TÓXICOS
La eficacia de los regímenes antirretrovirales todavía no es
absoluta, y depende de una serie de factores, relacionados
tanto con el paciente como con las características del
tratamiento y el propio virus
1.Dependen del paciente: Adherencia (predictor Rvirológica)
2.Dependen del tto: potencia, efectos secundarios,
problemas relacionados con la absorción, interacciones y los
errores de medicación
3. Dependen del virus: mutaciones de resistencias primarias

4. NUEVAS TENDECIAS TAR: ESQUEMAS MÁS
SIMPLES Y MENOS TÓXICOS
Entre las estrategias para mejorar la adherencia del
paciente a los regímenes combinados se encuentran:
o Simplificación del régimen de tratamiento
o Uso de fármacos coformulados
o Anticipación y manejo de los efectos adversos

5. ¿CUÁNDO INICIAR TAR?

6. PAUTAS PREFERENTES DE INICIO
Actualmente, las pautas preferentes de tratamiento antirretroviral de inicio
consisten en:
Una combinación de 2 ITIAN (TDF/FTC o 3TC/ABC*) + 1 ITINAN,
Una combinación de 2 ITIAN + 1 IP/r ó
Una combinación de 2 ITIAN + 1 InInt

7. Documento consenso GESIDA/Plan Nacional
sobre el SIDA. Actualizado enero 2014

8. COSTE MENSUAL DISTINTOS TAR DE
INICIO

9. ¿Qué es Stribild?
El primer STR basado en un inhibidor de la integrasa, primer STR “dual-target”
Cada comprimido de Stribild contiene:
Inh. Integrasa – Elvitegravir (150 mg)
Potenciador PK – Cobicistat (150 mg)
ITIAN – Emtricitabina (200 mg)
ITIAN(t) – Tenofovir Disoproxil (245 mg) como fumarato

10. Fusion
Reverse
transcription
3’-processing
Transcription Translation
Assembly
Budding
Viral DNA
Nucleus
RNA
Viral RNA
Protein chains
Viral proteins
Viral DNA
Pre-Integration
Complex
Uncoating
Integration (strand
transfer))
Integrase
Inhibitors
Human Genomic DNA

11. ¿Qué es Stribild?
La integrasa es una enzima esencial para la replicación del VIH
Cataliza el proceso complejo de insertar el ADN viral en el genoma del huesped
La integrasa no tiene un homólogo humano
Los INI se espera que tengan una alta selectividad
● ELVITEGRAVIR
Inhibidor de la transferencia de hebras de la integrasa
Potente actividad anti VIH in vitro (CI50 = 0.2 nM)
CI50 ajustada para unión a proteínas (PBMCs) = 16 nM
Forma complejos con iones metálicos en el centro activo
Kearney BP. 7th Int Workshop on Clinical Pharmacology. April 2006; Lisbon, Portugal.

12. Inhibidor selectivo de CYP3A4 (y débil CYP2A6) que inhibe el trasportador
renal MATE-1 pudiendo provocar un aumento de la creatinina sérica sin
alteración de la función glomerular. Inhibe la secreción tubular de la
creatinina
Cobicistat
¿Qué es Stribild?

13. Tenofovir and Creatinine Utilize Distinct
Renal Transport Pathways
13
Proximal Tubule Cell
CrFilteredFrom
Glomerulus
CrFilteredFrom
Glomerulus
OCT2 MATE1
OAT1
OAT3
MRP4
Urinary SpaceBlood Vessel
CobicistatTenofovir
• TDF undergoes active tubular secretion with uptake via OAT1/OAT3 and secretion by
MRP4. COBI does not inhibit these transporters1,2
• Inhibition of tubular secretion of creatinine by COBI is dose dependent3
Creatinine
1 German P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61:32-40; 2 Lepist EI, Ray AS. Expert Opin
Drug Metab Toxicol. 2012;8:433-448; 3 Data on file. Gilead Sciences, Inc. 2013.
For illustrative purposes only.
‡

14. La creatinina sérica es el marcador de FG más habitual en la práctica clínica
Producto metabólicamente inerte del músculo
La creatinina sérica no es un predictor exacto del FG debido a que su
concentración se ve influida por otros factores además del FG
La masa muscular influye en la generación de creatinina
Edad, sexo, raza, peso, amputaciones, consumo de esteroides
La ingesta de proteínas en la dieta influye en la generación de
creatinina
Secrección tubular
• Mayor secreción cuando se reduce el FG
• La secreción se ve inhibida por determinados fármacos (p. ej.,
cimetidina, trimetoprim)
Variabilidad en las determinaciones de laboratorio
Variabilidad intraindividual 7-20%
Evaluación de la función renal: filtrado glomerular (FG)

15. Clase Ejemplos Referencias
Antiácidos Cimetidina van Acker BA, et al. Lancet. 1992
Antibióticos
Trimetroprim Naderer O, et al. Antimicrob Agents Chemother.
1997
DX-619 Imamura Y, et al. Clin Pharm Ther. 2011
PA-824 Ann M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009
Antiparasitarios Pirimetamina Opravil M, et al. Antimicrob Agents Chemother.
1993
Antivirales
Dolutegravir Van Lunzen J, et al. 6th IAS. 2011
Rilpivirina Edurant Product Label
Potenciadores PK
Cobicistat German P, et al. 51st ICAAC. 2011
Ritonavir Cohen C, et al. 17th CROI. 2010
Cardiovascular
Ranolazina Renexa Product Label
Dronedarona Tschuppert Y, et al. Br J Clin Pharmacol. 2007
Amiodarona Pollak P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2004
Antitrombótico AZD0837 Schützer K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2010
Fármacos que inhiben el aclaramiento de creatinina sin afectar al FG
real:

16. Close farmacológica Fármaco
Agentes reductores del ácido gástrico Antiácidos (separar Stribild y el antiácido al
menos 4 h)⁴
Omeprazol¹ (2 h antes de Stribild), Famotidina¹
Inhibidores de HMG CoA reductasa Rosuvastatina², Pravastatina⁴, Fluvastatina⁴
Atorvastatina⁴: Dar la dosis menor posible de
atorvastatina y monitorizar la seguridad.
Contracepción hormonal El anticonceptivo hormonal debería contener al
menos 30 μg de etinilestradiol y contener
Norgestimato como progestágeno³
Antibióticos macrólidos Claritromicina⁴. Se recomienda realizar una
monitorización clínica si ClCr < 90 mL/min. Si
ClCr < 60 mL/min, considerar antibacterianos
alternativos.
Analgésicos narcóticos Metadona⁵, Buprenorfina⁵, Naloxona⁵
Inhibidores PDE 5 Sildenafilo⁴ (no más de 25mg en 48 h)
Vardenafilo⁴ (no más de 2,5mg en 72 h)
Tadalafilo⁴ (no más de 10mg en 72 h )
Fármacos comunes que pueden usarse con STRIBILD

17. Fármacos contraindicados con STRIBILD¹
Clase farmacológica Fármaco
Antagonista adrenérgico alfa-1 Alfuzosina
Antiarritmicos Amiodarona, Quinidina
Antiepilépticos Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína
Antimicobacterianos Rifampicina
Derivados ergóticos Dihidroergotamina, Ergometrina,
Ergotamina
Estimulantes de la motilidad intestinal Cisaprida
Productos de herbolario Hierba de San Juan (Hypericum
perforatum)
Inhibidores de la HMG CoA reductasa Lovastatina, Simvastatina
Neurolépticos Pimozida
Inhibidores de la PDE 5 Sildenafilo (para HTA pulmonar)
Sedantes/hipnóticos Triazolam, midazolam vía oral
1.FT de Stribild

18. • Si el valor de fosfato sérico es < 0,48 mmol/L (1,5 mg/dL) o el Clcr disminuye a < 70 mL/min, la
evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de glucosa y
potasio en sangre y concentraciones de glucosa en orina.
• Se recomienda NO INICIAR tratamiento con Stribild en los pacientes con un Clcr <70 mL/min, a
menos que se considere que el beneficio potencial de esta combinación de fármacos
antirretrovirales para el paciente individual supera los posibles riesgos de continuar el tratamiento
• SUSPENDER Si el Clcr se reduce a < 50 ml/min, ya que no es posible efectuar ajustes del intervalo de
dosis necesarios con este comprimido de combinación a dosis fija
• COBI inhibe la secreción tubular de creatinina , y puede causar un escaso aumento de la creatinina
sérica y una escasa reducción del aclaramiento de creatinina.
• Se debe monitorizar el Clcr, fosfato sérico, y niveles de glucosa y proteínas en la orina cada 4
semanas durante el primer año y luego cada tres meses durante el tratamiento con Stribild.
ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

19. Otros aspectos relevantes de la FT de STRIBILD®
Efecto de los alimentos:
• STRIBILD debe tomarse una vez al día CON ALIMENTOS
Pacientes con insuficiencia hepática:
• No se requiere ajustar la dosis de STRIBILD en pacientes con insuficiencia hepática
leve o moderada
• No se ha estudiado STRIBILD en pacientes con insuficiencia hepática grave. NO se
recomienda el uso de STRIBILD en pacientes con insuficiencia hepática grave
Población pediátrica:
• Para niños menores de 18 años de edad, no hay suficientes datos de seguridad
disponibles. STRIBILD no está recomendado en esta población
Pacientes de edad avanzada:
• STRIBILD no se ha estudiado en > de 65 años. En los pacientes > de 65 años es más
probable que la función renal esté disminuida (USAR CON PRECAUCIÓN)
CATEGORÍA B DEL EMBARAZO SEGÚN LA FDA

20. Stribild: EVG-COBI-TDF-FTC
Stribild® está indicado para el tratamiento de la infección VIH-
1 en adultos ≥ 18 años que nunca han recibido tratamiento
antirretroviral o que están infectados por un VIH-1 sin
mutaciones conocidas asociadas con resistencia a ninguno de
los tres fármacos antirretrovirales de Stribild®.
La demostración del beneficio de la combinación de
elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir disoproxil
fumarato en la terapia antirretroviral se basa en datos de
eficacia y seguridad a 48 semanas de dos estudios clínicos
pivotales de fase III, aleatorizados, doble-ciego y controlados,
en pacientes adultos sin tratamiento antirretroviral previo.

21. Paciente Naïve
GS -102/GS-103

22. STRIBILD: ENSAYOS 102 Y 103
Objetivo 1º: Demostrar la no inferioridad de Stribild frente a :
- EFV/FTC/TDF en el estudio 102
- ATV/r + FTC/TDF en el estudio 103
Criterio de valoración: % sujetos con CV< 50 copias/ml en la semana 48 (éxito
virológico)
Objetivos 2º:
- De eficacia: Proporción de pacientes que consiguen y mantienen supresión
virológica, proporción de pacientes con fracaso virológico puro
. De seguridad: Incidencia y gravedad de eventos adversos. En el Ensayo 103,
se incluyó un subestudio de la densidad mineral ósea
- En el ensayo 103 se obtuvieron muestras para estudio farmacocinético y
farmacodinámico de elvitagrevir

23. GS-102 & GS-103
Study Design
Randomized, double-blind, double dummy, active-controlled study
STB QD
ATR placebo QHS
ATR QHS
STB placebo QD
n=348
n=352ART-naïve subjects
HIV RNA ≥5,000 c/mL
No CD4 restrictions
eGFR ≥70mL/min
Stratification by
HIV RNA (> or ≤100,000 c/mL)
STB QD
ATV+RTV+TVD placebos QD
ATV+RTV+TVD QD
STB placebo QD
n=353
n=355
Primary Endpoint: Non-inferiority (12% margin) of STB to comparator arm by FDA snapshot analysis HIV-1 RNA
<50 copies/mL at 48 weeks
Secondary Endpoints: Efficacy, safety, and tolerability observed through Week 96 and 144
GS-1021
GS-1032
1. Cohen C, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #PE7/13
2. Clumeck N, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #LBPS7/2
STB = Stribild = EVG/COBI/FTC/TDF
ATR = Atripla = EFV/FTC/TDF
TVD = Truvada = FTC/TDF

24. RESULTADOS
La proporción y los motivos de interrupción del tratamiento asignado fueron similares
en todos los grupos.
RESISTENCIAS: La proporción de resistencias fue poco frecuente en todos los grupos
salvo en la rama ATV/r+ FTC/TDF del ensayo 103, en la que no hubo ningún caso
documentado. Los pacientes con resistencia a Elvitegravir presentaron resistencia
cruzada a Raltegravir.

25. RESULTADOS DE EFICACIA
EFICACIA: Ambos estudios demostraron la no inferioridad de Stribild vs al régimen de
referencia a las 48 semanas para los criterios de valoración 1º y 2º de eficacia (%
pacientes con CV <50 copias/ml en la semana 48 > 84 % (ITT).
En los 2 estudios, la respuesta fue significativamente más rápida en la rama de Stribild
en las primeras 16 semanas ( > potencia)

26. RESULTADOS DE SEGURIDAD
SEGURIDAD: Todos los regímenes usados en los estudios fueron bien tolerados, siendo
la mayoría de los eventos adversos leves o moderados
En comparación con Atripla, el ahorro de EFV, se tradujo en una incidencia
significativamente < en eventos adversos del SNC y rash, así como un mejor perfil
lipídico, aunque con una incidencia mayor de nauseas.
Por otra parte, en comparación con ATZ/r + FTC/TDF, el ahorro se ATV, se reflejó en
una < incidencia de hiperbilirrubinemia (clínica y de laboratorio), y una < elevación de
los TG
En ambos estudios, el grupo Stribild tuvo un incremento mayor de la creatinina sérica
y una disminución mayor de la tasa de filtración glomerular estimada en comparación
con los pacientes que recibieron FTC/TDF/EFV (ambos estadísticamente significativos).
Estos cambios ocurrieron fundamentalmente en las 2 primeras semanas con muy poca
progresión a partir de entonces

27. 0
5
10
15
20
25
0
5
10
15
20
25Abnormal Dreams Dizziness
PatientswithAE(%)
Weeks Weeks
• Incidence (bar): Patients with new onset AEs at each 4-week window
• Prevalence (line): Patients with AEs at each 4-week window
9% 8%
1% 1%
14% 14%
5% 4%
48 96 144 48 96 144
8%
15%
1%
5%
STB (n=348) ATR (n=352)
Study 102 (STB vs. ATR) – Week 144
Incidence/Prevalence of Common Neuropsychiatric Adverse Events
(AEs)
Cohen C, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #PE7/13
Most were of Grade 1 severity
•abnormal dreams (STB 96% vs. ATR 86%)
•dizziness (93% vs. 87%)

28. Stribild presenta efectos antivirales comparables, con incrementos asociados en
el recuento de los CD4, a Atripla y a ATZ/r + TVD (no inferioridad). Sin embargo
hay que tener en cuenta que Atripla no está indicado en la UE en pacientes
naïve y que ATZ/r + TVD no es una terapia de inicio recomendada
Rápidez de la respuesta virológica: ventaja adicional para ↓ el riesgo de
transmisión del VIH en las etapas precoces del tratamiento, al conseguir
negativizar la CV más rápidamente que los fármacos de referencia.
Stribild es el primer fármaco coformulado que incluye un inhibidor de la
integrasa que puede tomarse una vez al día, lo que conlleva una simplificación
del tratamiento.
Al facilitar el cumplimiento (1 comp/día), se debería reducir la aparición de
resistencias en comparación con otros regímenes, sin embargo, el no tomar
Stribild diariamente, expone a los pacientes con periodos intermitentes sin
ningún agente antirretroviral y el desarrollo de resistencia a Elvitegravir supone
resistencia cruzada a Raltegravir.
TFV + COBI → mayor riesgo de reacciones adversas renales
CONCLUSIONES (I)

29. CONCLUSIONES (II)
Los pacientes que han discontinuado previamente el tratamiento con TFV por toxicidad renal
no deberían iniciar tto con Stribild
Antes y durante el tratamiento con Stribild, monitorizar: Clcr y los niveles de glucosa y
proteínas en orina
No iniciar terapia con Stribild si Clcr< 70 ml/min, de hecho, en pacientes con Clcr < 90 ml/min,
se recomienda no iniciar tto salvo que no haya otras alternativas disponibles.
COBI inhibe la secreción tubular de creatinina lo que puede producir modestos aumentos de
los nievles de creatinina sérica y modestos descensos del Clcr sin afectación de la función renal.
Datos insuficientes en pacientes VIH avanzados y en mujeres
Menor incidencia de eventos neuropsiquiátricos (mareos, pesadillas…) y cutáneos (Rash), así
como mejor perfil lipídico comparado con TDF/FTC/EFV
Menor inicdencia de hiperbilirrubinemia clínica y de laboratorio y < elevación de TG en
comparación con ATV/r+ FTC/TDF.
Mayor incidencia de naúseas y diarrea (ns) en comparación con TDF/FTC/EFV
Elevado coste: PVL = 810 € (Atripla = 465 €)