K le malicot méthodologie 13 10-12

La méthodologie des essais
thérapeutiques d’un point de vue
statistique

Karine Le Malicot

DES Dijon - 13 Octobre 2012

Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?

Comment lire un article ?
• Deux objectifs principaux:
– Apprécier la validité interne de l’étude
• quelle est la crédibilité des résultats ?
– Apprécier la validité externe de l’étude
• Résultats généralisables : puis-je les utiliser dans ma pratique ?
• Etude applicable : puis-je appliquer cette méthode ?
• Intérêt de santé publique
• Grille de Lecture existe
• Référence : Grille de Gilles Landrivon, adaptée du Critical Apraisal
Worksheet du «Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics "
(Newcastle University)


Présentation de la Grille
• 8 critères d’évaluation sont définis :
• objectif(s)
• type d’étude
• facteur(s) étudié(s) ou intervention
• critère(s) de jugement
• population de l’étude
• biais et facteurs de confusion
• analyse statistique et présentation des résultats
• discussion et conclusion.


Les objectifs
• Objectif principal et des objectifs secondaires précis
• Identifier clairement l'hypothèse initiale : étude de supériorité,
d‘équivalence, ou de non infériorité.
• Des objectifs en accord avec la phase de l’étude :
– phase I : dose maximale tolérée
– phase II : efficacité et toxicité (nombre « limité » de patients)
– phase III : comparaison d’efficacité
– phase IV: effets secondaires rares et complications tardives

• Disposer d'un rationnel scientifique suffisant :
• l‘étude est-elle justifiée ?


Type d’étude
• 4 sortes d’études :
• Etude Transversale :
» Description de la fréquence d’une maladie (caractéristiques et
facteurs de risque) dans une population déterminée et à un
temps déterminé
• Etude Cas-Témoin :
» Etude observationnelle, rétrospective où l’on compare les
caractéristiques de patients malades à celles de patients non
malades,
• Etude de Cohorte :
» Etude observationnelle, prospective ou l’on suit pdt une
période de temps des sujets exposés à des facteurs de risque.
On compare le tx d’incidence de la maladie de ce groupe à celui
du groupe témoin (non exposé aux facteurs de risque)
• Essai randomisé :
» Etude où l’on compare les effets d’un traitement sur des
patients recevant ce trt à des patients recevant un autre trt
(placebo ou autre )


Type d’étude
• Adapté à la question posée :


Le traitement ou l’intervention
• Description complète de l'intervention pour la
reproductibilité et la comparaison des
résultats :
– Ie type d'intervention
– Ia(es) dose(s) utilisée(s)
– Ia durée, fréquence, intervalle de temps
– Ie lieu : pays


Les critères de jugement
• Décrire la mesure du critère de jugement
• S’assurer de la reproductibilité des examens et
analyses pour la mesure du critère de jugement :
» les critères RECIST pour l’évaluation de la réponse
radiologique.

• Mesurer de manière identique le critère de jugement
dans les différents groupes pour éviter le biais de
mesure :
» même délai par rapport à l’inclusion
» le double aveugle ou le simple aveugle: mesurer le critère
de résultat sans être influencé.


La population
• Attention à distinguer :
– La population générale de l’étude:
» Patients de plus de 75 ans avec un CCR métastatique
– La population ciblée de l’étude
» Les critères d’inclusion/non inclusion
– Cela doit être dans l’article et vous permettra de connaitre la
population théorique traitée (Validité externe)
– La population réelle :
» Regarder les caractéristiques à l’inclusion
» Regarder (si faisable) les déviations au protocole
– (Les sous-populations étudiées:
» Patients pouvant bénéficier du traitement )


La population


Les populations « stats »
• Population ITT, Population per-protocole (PP)
• ITT : patients analysés dans le traitement alloué à l’inclusion ou
par la randomisation quels que soient les critères d’inclusion/de
non inclusion
• Safety : patients analysés dans le traitement alloué par la
randomisation ou réellement reçu ayant reçu au moins une dose
de traitement
• PP : patients analysés dans le traitement réellement reçu et
respectant les critères d’inclusion majeurs de l’étude
• Type d’analyse/type d’étude
• Essai de supériorité : Analyse principale : ITT. Une analyse de
sensibilité PP peut être faite.
• Essai d’équivalence/Non infériorité : Analyse principale : PP.
Analyse de sensibilité : ITT


Les biais
• Définition :
• Toute erreur qui s’introduit dans une étude, à la conception du
protocole, à la collecte des données ou à l’interprétation des
résultats et qui contribue à donner des estimations erronées des
paramètres de l’étude

• Biais principaux :
• Biais de mesure :
– les techniques de mesures sont incorrectes
• Biais de sélection :
– une erreur systématique faite lors de la sélection des sujets à étudier
• Biais de confusion


Biais et facteurs de confusion
– Un facteur de confusion modifie les effets du facteur
étudié sur le critère de jugement, du fait de son lien à la
fois avec le facteur étudié et le critère de jugement.


Biais et facteurs de confusion
• Solutions :
– La randomisation et la stratification
• Solution pour les biais de sélection et de confusion
• La stratification équilibre les facteurs pronostiques majeurs et
connus dans les bras de traitement
• La randomisation équilibre les facteurs pronostiques non connus
• Tout biais identifié et non pris en compte doit être
discuté en indiquant dans quel sens il influence les
résultats
• Biais important = remise en cause des résultats


Analyse Statistiques et résultats
• Risques α et β


• Interprétation des résultats ?
– Réduction de 50% du risque ?
• Diminution absolue => 70% - 20% = 50% ??
• Diminution relative => 100*(0,75 – 1,5)/1,5 = 50% ??
• Ampleur de l’effet du traitement doit être donné
– Intervalle de confiance à 95% par exemple
– Sd si on a un effet moyen
• Attention à la taille de la population
– Diminution relative de 50% dans un essai de 10 patients et
dans un essai de 500 patients => pas la même chose


• La « p-value »
– probabilité d'obtenir par hasard (pas d'effet), une
différence plus grande ou égale à celle observée
– lorsqu’elle est inférieure au seuil retenu (1% ou 5%) il
existe une différence statistique entre les groupes étudiés
• pour un seuil de 5 %, si la p-value est inférieure à 0,05, l'efficacité
du traitement est déclarée, avec toutefois 5 chances sur 100 de se
tromper.
– « p-value » = outil mathématique


– MAIS :
• Une différence statistiquement significative est-elle cliniquement
pertinente ?
– Pas forcément
• Et inversement…….
– Résultats négatifs de l’étude :
• Le sont-ils réellement ? Manque de puissance ?
– Puissance = P (différence/différence existe réellement)
• Regarder la justification du calcul du nombre de sujets et les
hypothèses associées (cliniques et stats)
– Attention à la multiplicité des tests stats !
• + le nombre de comparaisons ↗ + la probabilité qu’un test soit
significatif ↗


Discussion
• Les limites de l’étude et l’intérêt clinique doivent
être discutés
• Réponse à la question posée par l’étude ?
• Y a-t-il un changement d’objectif en fonction des
résultats de l’étude ?


Conclusion
• S’assurer que tous les points de la grille sont
identifiés dans la publication
• Si ce n’est pas le cas, quelles sont les implications en
terme de validité interne et externe de l’étude ?


Question(s) ?
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