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Tumeurs stromales
    gastro-intestinales GIST
* Diagnostic
* Traitement
* Perspectives

               Pr Olivier Bouché
                CHU de REIMS

                                      Reims
                                   30 mars 2012
GIST = Tumeurs stromales gastro-intestinales
             nouvelle entité
                    95% KIT (CD117) +
                    Mazur et al. Am J Surg Pathol 1983




                                     279:577 -580, 1998




                        08/10/2004
Epidémiologie

Incidence      10 à 20 cas/million/an

Localisation
                        US Armed Forces Institute of Pathology   Am J Surg Pathol


• estomac        60 %

• intestin grêle 25%

• côlon-rectum    5 à 10 %

• oesophage, mésentère-épiploon < 5%
                        08/10/2004
GIST Circonstances de découverte

                                                                       Am J Surg Pathol 2005




                                             obstruction
Diamètre                          masse      1%
                                     5%
médian                                    rupture                         89 mm
Nilsson et al. Cancer 2005                    2%
                               douleur
                                 17%
                                                          hémorragie
                                fortuit                      54%
                                  19%
                             27 mm
                                             08/10/2004
GIST Diagnostic endoscopique ?

      1                         5


           2
                            4




               08/10/2004
                            3
GIST       Diagnostic écho - endoscopique

                    1 GIST                    5


                                                            L. Palazzo

                        2                                  lipome
                                          4



   métas
                                                    rate
                                                  GIST
       L. Palazzo                 3 GIST
                             08/10/2004            L. Palazzo
Comment diagnostiquer ?
    Diagnostic différentiel = écho-endoscopique
1ère étape diagnostic différentiel facile entre
     1. compressions extrinsèques
         • structures normales : rachis, aorte, rate, vésicule…
         • pathologies ganglionnaires ou tumorales
     2. pseudo-tumeurs
         • anomalies vasculaires (varices), kyste pariétal, duplication digestive
     3. tumeurs sous-muqueuses


2ème étape diagnostic différentiel entre GIST et autres TSM
     pancréas aberrant, lipome,                      léiomyome, schwannome… ?




                                        08/10/2004   L. Palazzo
GIST endo-gastrique = diagnostic écho-endos
    GIST exo-gastrique = diagnostic TDM


Endoscopie et EE peu contributives => TDM




                                         CHU REIMS
                      08/10/2004
GIST        Quel bilan ?
Examens systématiques                              niveau B
 • endoscopie, échoendoscopie
 • TDM abdomen-pelvis 3 temps + 1 passage thoracique


Examens non systématiques                      accord experts
 • TEP-scan si doute sur métas            ou résécabilité ou
               si chirurgie mutilante (imatinib pré-op)
 • IRM si tumeur rectale

                             08/10/2004       TNCD www.snfge.org.fr
Tumeur sous muqueuse fundique
d’environ 2 cm, de découverte fortuite


 échoendoscopie =>




  1. Surveillance ?
  2. Chirurgie ?
  3. Biopsie sous écho-endos ?
                     08/10/2004
Peut-on surveiller une petite GIST ?


                 Années 2002-2007 …

• Il n’y a pas de GIST bénigne … (accord d ’experts)
                                                            Fletcher 2002

• Toutes   les GIST doivent être opérées (accord d’experts)
                                               NCNN 2004 ; ESMO 2005

• 50 % des patients perdus de vue à 2 ans
                                     Nickl et al. GI Endosc Clin N Am 2005


                               08/10/2004
Surveiller ou opérer ?
   Micro-GIST fundiques non évolutives fréquentes
gastrectomies cancer                          35% GIST       25% léiomyome
Kawanowa et al. Hum Pathol 2006


autopsies (> 50 ans)                          22% GIST «tumorlets »
Agaimy et al Am J Surg Pathol 2007

            • estomac proximal de 1 à 10 mm
            • hyalinisation et calcification => régression




                                                08/10/2004
Am J Surg Pathol 2005




GIST < 2 cm bénigne ?




 08/10/2004
Surveiller
ou opérer ?


      à discuter selon symptômes,
      terrain et localisation rendant
      simple ou complexe
      sa résection.




Groupe d’experts : B Landi, O Bouché, R Guimbaud, JA
Chayvialle, T Aparicio, A Berger, S Bonvalot, B Buecher,
JY Blay, C Boustière, JM Coindre, JF Emile, M Giovannini,
T Lecomte, A Le Cesne, G Monges, B Napoléon, L Palazzo
GCB 2010
                                                            08/10/2004
Surveiller ou opérer petite GIST ?
                   Comment surveiller ?


• GIST gastrique     < 2 cm =>       surveillance possible
   Surveillance par endoscopie ou au mieux échoendoscopie
                   par exemple à 6 mois, 18 mois puis tous les 2 ans
                   À adapter à terrain et croissance tumorale

                                                     (avis d’experts)

• GIST du grêle, du rectum ou du duodénum
  Résection chirurgicale quelle que soit la taille


                                  08/10/2004
                                                   TNCD www.tncd.org
Tumeur sous muqueuse fundique
d’environ 2 cm, de découverte fortuite


 échoendoscopie =>




        Faut-il biopsier ?

                     08/10/2004
Faut-il biopsier ?

biopsies endoscopiques               rarement +

ponction-aspiration sous EE
• délicate (fermes et paucicellulaires)
• pas de valeur histo-pronostique



Indications pour éviter chirurgie inutile ou mutilante
• doute diagnostique sur autre TSM,
• localisation cardiale
• risque opératoire élevé
• non si < 1 cm, délicate si 1 à 2 cm (22 gauges?)
• tumeur non résécable

             Landi et al. GCB 2010     08/10/2004    TNCD www.tncd.org
GIST pré-pylorique hémorragique
d’environ 5 cm




             CHU REIMS



  1. Gastrectomie partielle?
  2. Résection atypique (wedge)?
  3. Coelioscopie ?
                         08/10/2004
Comment opérer une GIST gastrique?
     Objectifs & principes de résection

• Macroscopiquement complète en mono-bloc
• Sans effraction tumorale
• Marge de sécurité de 1 cm suffisante
• Curage ganglionnaire non systématique

• Résection segmentaire
• Énucléations déconseillées


• Laparoscopie possible si < 5 cm à séreuse intacte
                          08/10/2004
                                         Novitsky et al. Ann Surg 2006
Traitement chirurgical des GIST gastriques
    résection atypique ou segmentaire
      Gastrectomie                        Gastrectomie


                 atypique

                 à estomac                segmentaire
                                                  MD. Diébold
                 fermé                    base d’implantation

                 ou
                 gastrotomie




                                              cardiale
                     08/10/2004
                           A.G.   Weber
GIST non gastriques           résection anatomique
                          TNCD www.tncd . org.fr
  • grêle        résection segmentaire        E Stoeckle




  • œsophage résection complète
  • rectum    résection antérieure ou amputation
  • mésentère omentectomie



                                                   MD Diébold

  • énucléation - si intramurale < 2 cm
                    - si œsophage ou duodénum
                       - chez patient informé et surveillé
                               08/10/2004
GIST pré-pylorique
• 52 mm
• 3 mitoses / 50 champs FG




                                              MD Diébold
                                         CHU REIMS     MD Diébold   HESx40
    1. Faible risque de rechute?
    2. Risque intermédiaire de rechute ?
    3. Imatinib post-opératoire (adjuvant) ?
                            08/10/2004
GIST localisées
          Classifications pronostiques
• Avant 2002 : De Mattéo
 − taille de la tumeur

• 2002 : Fletcher (NIH)                                        Hum Pathol 2002

 − taille de la tumeur, index mitotique

• 2005 : Miettinen (AFIP)                               Semin Diagn Pathol 2006

 − taille de la tumeur, index mitotique, localisation

• 2008 : Joensuu                                             Human Pathol 2008

 − taille de la tumeur, index mitotique, localisation, rupture tumorale

• 2012 + génotype moléculaire ?
                                     08/10/2004
selon Fletcher NIH




                                              • 52 mm
                                              • 3 mitoses / 50 CFG




 selon
Miettinen
  AFIP


                                 08/10/2004
Imatinib post-op?
Etude randomisée après résection R0 GIST localisée

   Objectif principal : Survie Sans Rechute
   Objectif secondaire : Survie Globale

                          Placebo × 1 an
                                                                                      S
 GIST       Résection                                                                 U
                                                                                      I
localisée    complète                             imatinib si rechute                 V
 KIT+       14-70 jours                                                               I
            précédents
≥3 cm
                          Imatinib 400 mg
                               × 1 an



                                                            De Matteo et al. Lancet 2009
                                     08/10/2004
GIST de 3 à 6 cm




                                                   GIST de 6 à 10 cm
risque de rechute diminué de 65%
  HR 0,35 (0,22-0,53) P<0,0001




                                                   GIST > 10 cm


       De Matteo et al. Lancet 2009   08/10/2004
FDA Approval December 19, 2008
EMEA CMPH Recommendation March 19, 2009




                           si risque significatif de récidive
                           La durée optimale n’est pas
 GIST localisée ≥ 3 cm     encore arrêtée.
                         08/10/2004
Twelve vs. 36 months
                of adjuvant imatinib
          as treatment of operable GIST
          with a high risk of recurrence:
Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO)

  H. Joensuu, M. Eriksson, J.Hartmann, K. Sundby Hall,
  J. Schütte, A. Reichardt, M. Schlemmer, E. Wardelmann,
  G. Ramadori, S. Al-Batran, B.E.Nilsson, O. Monge,
  R. Kallio, M. Sarlomo-Rikala, P. Bono, M. Leinonen,
  P. Hohenberger, T.Alvegård, P. Reichardt




                              08/10/2004
SSGXVIII: Recurrence-free survival (ITT)
             % 100                           86.6%
                                                                                  36 Months
                      80                                                          12 Months
                                                                    65.6%

                      60                     60.1%
                                                               47.9%
                      40        Hazard ratio 0.46                           Median follow-up
                                (95% CI, 0.32-0.65)                         time 54 months
                      20        P <.0001

                        0
No. at risk (n=397)         0       1       2         3        4       5     6     7    Years
36 Months of imatinib       198    184     173    133          82      39    8      0
12 Months of imatinib       199    177     137        88       49      27   10      0

                                                  08/10/2004
SSGXVIII: Overall survival (ITT)
                                            96.3%              92.0%
           %       100
                                            94.0%
                      80                                       81.7%

                      60                                                         36 Months
                                Hazard ratio 0.45
                                                                                 12 Months
                      40        (95% CI, 0.22-0.89)

                                P = .019
                      20

                        0
No. at risk (n=397)         0       1       2         3       4        5    6    7    Years
36 Months of imatinib       198    192     184    152         100      56   13    0
12 Months of imatinib       199    188     176    140          87      46   20    0

                                                 08/10/2004
Imatinib en adjuvant
      pour qui et combien de temps ?

  Classification AFIP de Miettinen (avis d’expert)

RECOMMANDATION
Imatinib pendant 3 ans si haut risque (grade A)

OPTIONS
Imatinib pendant au moins 1 an si risque
intermédiaire de récidive (grade B)

                          08/10/2004   TNCD www.tncd.org
Imatinib post-op?
52 mm et 3 mitoses/ 50 CFG

                                                         non


16 cm (1,3 kg) et 20 mitoses/50 CFG
        CHU Reims MD Diébold   JP Palot




                                                       Imatinib 400 mg/j
                                                            3 ans

                                          08/10/2004
GIST localisées : quelle prise en charge et surveillance?
                      Exérèse complète (coelioscopie possible si < 5 cm)
                      • sans curage ganglionnaire
                      • sans rupture tumorale (mono-bloc)
                      • avec des marges saines (résection R0)




       GIST                  GIST faible                  GIST risque                  GIST risque
très faible risque             risque                    intermédiaire                    élevé



                                                             Imatinib 400mg            Imatinib 400 mg

Pas de surveillance
                                                              au moins 1 an                  3 ans
                      Quelle surveillance?
                         Examen clinique
                   Scanner abdomino-pelvien à            Examen clinique                Examen clinique
                  6mois puis annuels jusqu’à 5ans
                                                    Scanner abdomino-pelvien         Scanner AP / 3-4 mois
                                                       à 3 mois puis /6 mois      pendant 3 ans puis / 6 mois
                                                    jusqu’à 5 ans, puis annuels   jusqu’à 5 ans, puis annuels.

   TNCD www.tncd.org/                                Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009
                                                       08/10/2004
GIST rectale « localisée »




                           IGR Dr S. Bonvalot




 Imatinib pré-op 400 mg
 Oui mais quand opérer ?
              08/10/2004
GIST « de résécabilité douteuse
                  ou mutilante »
                                                  TNCD www.tncd.org/

• Discuter imatinib 400 mg/j en néo-adjuvant
• Vérifier qu'il n'y a pas de résistance primaire => TEPscan
• Résection chirurgicale secondaire à discuter
  au maximum de RO = après 6 à 12 mois d'imatinib




      GIST rectale     après 6 mois d’imatinib
                                     08/10/2004      IGR Dr S. Bonvalot
CHU REIMS                   CHU REIMS




• découverte fortuite (bilan de fièvre)
• pas de symptôme digestif
• biopsie hépatique = GIST

1. Résection tumeur primitive ?
2. Imatinib 400 mg/j ?
3. Imatinib 800 mg/j ?
                       08/10/2004
GIST du grêle métastatique
              asymptomatique

RECOMMANDATIONS
• Imatinib 400 mg/j (grade A)
• Exérèse de la tumeur primitive à discuter si signes
  de complication (occlusion, hémorragie) (accord d'experts)




                               08/10/2004    TNCD www.tncd.org
GIST du grêle métastatique
               asymptomatique

RECOMMANDATIONS




OPTIONS
• Imatinib 800 mg/j d’emblée si mutation de l’exon 9 connue
                                               (avis d'experts)




                                08/10/2004
                                             TNCD www.tncd.org/
Génotypage tumoral
           *sur fragments congelés ou bloc (fixé formol)
       * plus facile sur congelé => état frais ou RNA-later




Extra membranaire




Membrane


Intra membranaire




                                 Corless & Heinrich. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586.
                                  08/10/2004
MétaGIST : dose imatinib et type de mutation
      Mutation KIT exon 9 : Survie Sans progression

100
 90                             KIT exon 9 mutants (n = 91 pts)
 80
                                SSP Médiane (mois )                6 / 19
 70                             P value ( logrank test)            0.017
 60
 50
 40                                       Autres pts: 400 mg 800 mg
 30
 20
          KIT exon 9
 10       400 mg / 800 mg
  0
      0         1           2         3             4          5
                                                                            Mutation KIT exon 9 : Survie globale

                                                        100                 Autres pts: 400 mg 800 mg
                                                          an
                                       08/10/2004                                                           KIT   exon 9 mutants (n = 91 pts)
                                                          90

                                                          80                                            SG Médiane (mois )              28 / 35
                                                          70
                                                                                                        P value ( logrank test)          0.15
                                                          60

                                                          50

                                                          40

                                                          30

                                                          20       KIT exon 9 mutants: 400 mg / 800 mg
                                                          10

                                                           0
 Van Glabbecke et al., ASCO 2007                               0              1            2    3            4             5
                                                                              08/10/2004                                           Ann é es
avec imatinib
                                     50% en vie à 5 ans




avant imatinib
50% en vie à 1 an

                                              Blanke et al. J Clin Oncol 2008




    Imatinib : arrêt si stabilité ou réponse
                à 1, 3 ou 5 ans ?
                        08/10/2004
Imatinib : arrêt si stabilité ou réponse
            à 1, 3 ou 5 ans ?
                              Étude BFR14 - randomisation à 5 ans

                        1.0

                        0.9                                                 CONT group
                        0.8
                                                                            0 evt / 12 patients

                        0.7
 Survival probability




                                                                                               P= 0.031
                        0.6                                                              P = 0.0317
                        0.5

                        0.4
                                  STOP group
                        0.3
                                  7 evts / 13 patients
                        0.2
                                  median PFS : 12.6 months
                        0.1

                        0.0
                              0               6                12                      18                 24
                                                             Months


                                                               08/10/2004
                                                                                            Ray-Coquard et al, ASCO 2010
GIST Métastatique
      traitée par imatinib 400mg/j
     avant                  après 3 mois




                CHU REIMS                  CHU REIMS




Progression ? Que proposez-vous ?
                            08/10/2004
GIST Métastatique
résistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ?


        Exceptionnelle = < 10%
   • Fausse progression ? => radio
   • Interaction ? Observance ? => PK
   • Faux Diagnostic ? => ana path


                        08/10/2004
GIST
Progression sous imatinib ?




              08/10/2004
                              P Casali
Critères d’évaluation par imagerie
Recommandations
• Scanner abdomino-pelvien + mesure densité des lésions / 3 mois
(accord d'experts)

Options
• Echo-Doppler avec injection de produit de contraste
  pré-thérapeutique puis réalisable dès J7 ou J28, puis / 3 mois
(en cours d’évaluation, accord d'experts)
• TEP au FDG (pré-thérapeutique puis dès J7 ou J28, puis / 3 mois)
• (accord d'experts)
                                                               TNCD www.tncd.org

 Critères de CHOI ?
 Choi et al. AJR 2004;183:1619-1628.   Choi et al. JCO 2007;25:1753-1759.
                                              08/10/2004
GIST Métastatique
résistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ?


        Exceptionnelle = < 10%
   • Fausse progression ? => radio
   • Interaction ? Observance ? => PK
   • Faux Diagnostic ? => ana path


                        08/10/2004
N° 60-3937
        Identification du prescripteur


                                                                                                                 L’étiquette du patient
                                                                                                                     est à coller ici




                         Prescriptions relatives au traitement de l’affection de longue durée reconnue (liste ou hors liste)
                                                          (AFFECTION EXONERANTE)



    Date :
Faire prise de sang sur (1 tube hépariné 7,5 ml) AVANT LA PRISE (= résiduelle)
pour dosage de l’imatinib (Glivec*)
• prélèvement à transmettre au Dr …                                              au laboratoire de pharmacologie
• compléter horaire du prélèvement sur fiche jointe
• prélèvement du plasma après centrifugation
                                                                                                                   Prélèvement :
                                                                                                                   - Date : ……../…….../….….
                                                                                                                   - Heure : ……………………..
                                         Prescriptions SANS RAPPORT avec l’affection de longue durée
                                                        (MALADIES INTERCURRENTES)                                  Dernière prise d’Imatinib :
                                                                                                                   - Date : …..../…….../……..
                                                                                                                   - Heure : ………………….…
                                                                                              08/10/2004

                                                                                                                                                 23
                                                                                              08/10/2004
CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE BORDEAUX
     LABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE CLINIQUE ET TOXICOLOGIE
                                     Pr M. MOLIMARD
                          Centre Hospitalier Pellegrin – Tripode
               Plateau Technique 2 e étage – 33076 BORDEAUX CEDEX
                Tel : +33 (0)5 56 79 59 91 – Fax : + 33 (0)5 56 79 47 95
                               imatinib @chu -bordeaux. fr
         DEMANDE DE DOSAGE D ’IMATINIB (GLIVEC ® ) GIST
  suspicion de mauvaise observance
  suspicion d’interactions médicamenteuses
  progression sous traitement
  effets indésirables (préciser)

Conditions de transport : plasma acheminé à température ambiante (inf à + 30 °C)




                 Seuil 760 ou 1000 ng/ml
                                           Demetri et al. J Clin Oncol 2009
                                                  Molimard et al. ASCO 2011
                                               08/10/2004

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                                               08/10/2004
Effets secondaires des thérapies ciblées
        devoir du médecin = droits des malades

     Education = informer, communiquer, rassurer
Examen poids, cutané

Conseils poids hebdomadaire puis mensuelle ; crèmes émollientes

Surveillance oedèmes, cutanée, troubles digestifs, douleurs

Surveillance biologique : NFS-plaquettes et bilan hépatique hebdo.,
                         mensuelles puis trimestrielles
• CPK et phospho-calcémie      si douleurs ostéo-arthro-musculaires +++
• TSH                          si asthénie
• pro-BNP                      si œdème et dyspnée

Interactions : paracétamol et type cytochrome P-3A4, -2D6 et -2C9
                                         08/10/2004
GIST Métastatique
résistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ?


        Exceptionnelle = < 10%
   • Fausse progression ? => radio
   • Observance ? 40% => PK
   • Faux Diagnostic ? => ana path


                        08/10/2004
Diagnostics différentiels

Sarcomes
• Léimyosarcomes      KIT & CD34 -, h-caldesmone+, AML+, desmine+

• Liposarcome dédifférencié MDM2 +, CDK4 +,      KIT -, CD34 +/-AML & desmine +/-

• Sarcome du stroma endométrial         KIT & CD34 -, RH & CD10 +

• Angiosarcome, …



Tumeurs malignes non conjonctives KIT +
• Séminomes, mélanomes, carcinomes (sein, utérus, poumon, rein, thyroïde…)
• Hémopathies : mastocytoses, leucémies


                                              08/10/2004
GIST Métastatique
             sous imatinib 400mg/j
M9       M12                       Que proposez-vous ?
                              CHU REIMS




M9                   M15                  M18




Progression focale lésions hypervasculaires = 50 % des cas
           Délai 6 mois avant progression RECIST
                               08/10/2004             CHU REIMS
Nouveaux concepts
            de progression tumorale
Progression focale ou partielle              OPTIONS TNCD
• Résection ou radiofréquence voire embolisation des
métastases et augmentation de l'imatinib à 800 mg/j si
possible (avis d'experts)


Progression multifocale ou diffuse REFERENCE TNCD
• Augmentation imatinib à 800 mg/j (accord d'experts)
• Sunitinib en 2ième intention si échec ou impossibilité
  d'augmentation de dose d'imatinib (grade A)



                                08/10/2004   TNCD www.tncd.org/
Progression multifocale : options thérapeutiques


Options
  - nilotinib, sorafenib,
Molécules en développement
   - masitinib, dovitinib, pazopanib…
Associations à l’étude
  - Imatinib + inhibiteurs de mTOR
   - Imatinib + nilotinib
   - Imatinib + bévacizumab …

                            08/10/2004
Prise en charge des GIST
                  Messages pour la maison
• La fin du concept « toute GIST doit être réséquée »
        • < 2 cm : surveillance possible si gastrique
        • > 2 cm : résection chirurgicale R0 monobloc sans effraction
• Imatinib post-op :
       • si intermédiaire   = au moins 1 an
       • si haut risque     = 3 ans
• Métas ou non résécables : imatinib 400 ou 800 mg selon génotype

• Si résistance : fausse progression? observance? dg différentiels ?

• Discussion RCP du réseau RENATEN-NETSARC
• Utiliser le TNCD www.tncd.org

• Avenir : impact pronostique et prédictif du génotype tumoral …?
                                     08/10/2004
RFS For Exon        11-Mutant Cases by Arm                                                   RFS For Wild-Type Cases by Arm
                                    100                                                                                   100
                                         90
           % Recurrence-Free and Alive




                                                                                                                           90
                                         80
                                                                                      Imatinib (n=173)                     80
                                         70                                                                                                                                            Placebo (n=32)
                                                                                                                           70
                                         60
                                                                                      Placebo (n=173)                      60
                                         50                                                                                                                                           Imatinib (n=32)
                                         40                                                                                50
                                         30                                                                                40
                                         20                                  P<0.0001 at 24 months                         30
                                         10       Treatment                  HR 3.42 (95% CI 1.93 - 6.06)                  20
                                          0
                                              0       6       12   18   24    30    36     42        48        54        60 10       Treatment                                     P=0.6126 at 24 months
                                                                         Time in Months                                     0
                                                                                                                                 0          6        12   18   24    30      36       42    48      54     60


                                              RFS for Exon         18 PDGFRA-D842V                         by Arm                           RFS For Exon       9-Mutant Cases by Arm
                  100                                                                                                       100
                                                                               Imatinib (n=15)
                                         90                                                                                  90                                                    Placebo (n=22)
                                                                               Placebo (n=13)
% Recurrence-Free and Alive




                                         80                                                                                  80

                                         70                                                                                  70
                                                                                                                             60                                     Imatinib (n=13)
                                         60
                                         50                                                                                  50

                                         40                                                                                  40

                                         30                                                                                  30

                                         20                                                                                  20

                                         10                                                                                  10
                                                                                                                                         Treatment                             P=0.8443 at 24 months
                                         0                                                                                       0
                                              0      6        12   18   24     30     36        42        48        54               0       6       12   18   24      30     36      42    48      54     60
                                                                                                                                                                 Time in Months
                                                                                                                                 08/10/2004                                 Corless et al. ASCO 2010
Réseau de Référence clinique des Sarcomes des Tissus Mous et des Viscères

                                                                                         Lille
 NETSARC
                                                                         Rouen

                                                         Caen                                Reims
                                                                                                         Nancy

                                      Brest                                                                     Strasbourg
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                                                                             Tours
                                                           Nantes                                Dijon          Besançon
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                                                                           Limoges
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                                                                                                         Lyon

                                                                                     Ferrand

    Villejuif
    APHP-St Louis GHU Nord                                 Bordeaux
    I Curie APHP Cochin GHU Ouest                                                                                     Nice
    APHP Pitié Salp GHU Est                                                          Montpellier
                                                                                                          Marseille
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                                    DOM:
                                    ● St Pierre de la Réunion
                                                         08/10/2004
RCP centres experts du réseau NETSARC
      (référentiels ou essai clinique)



                                TNCD www.tncd.org




                   08/10/2004
GIST métastatique ou inextirpable : quelle prise en charge ?
                        Discussion en RCP dans centre de référence ou de compétence

                 Imatinib 400 mg/j           (800 mg/j si mutation KIT exon 9)
                                                                                                                         Observance ?
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                                                                                              < 10%                      Diagnostic ?
           Stabilité ou réponse

                                                                Résistance secondaire                          Observance ?
                                                                                                               Interaction ?
   Poursuite Imatinib 400 mg                                                                                  => pharmacocinétique


                                                        Progression générale                  Progression focale

Chirurgie à discuter si :
• Masse nécrotique à risque de rupture
• Lésion primitive M0 initialement non résécable
                                                            Imatinib 800 mg                    Imatinib 800 mg     + destruction locale
                                                                                                                      • résection
                                                                                                                      • radiofréquence




                                                         Progression générale                        Stabilité ou réponse




                                          Sunitinib   50 mg/j 4 semaines / 6
                                                                                                     Poursuite Imatinib 800 mg
                                                      ou 37, 5 mg/j en continu

  TNCD www.tncd.org/                                    Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009
                                                                 08/10/2004
Joensuu
08/10/2004        et al, human pathology 2008
La classification de Joensuu semble être la plus pertinente
pour définir un groupe de patients à haut risque qui
bénéficieront d’un traitement adjuvant



 NIH-FLETCHER                                 AFIP-Miettinen




                     NIH modifiée/Joensuu




                                08/10/2004

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  • 2. GIST = Tumeurs stromales gastro-intestinales nouvelle entité 95% KIT (CD117) + Mazur et al. Am J Surg Pathol 1983 279:577 -580, 1998 08/10/2004
  • 3. Epidémiologie Incidence 10 à 20 cas/million/an Localisation US Armed Forces Institute of Pathology Am J Surg Pathol • estomac 60 % • intestin grêle 25% • côlon-rectum 5 à 10 % • oesophage, mésentère-épiploon < 5% 08/10/2004
  • 4. GIST Circonstances de découverte Am J Surg Pathol 2005 obstruction Diamètre masse 1% 5% médian rupture 89 mm Nilsson et al. Cancer 2005 2% douleur 17% hémorragie fortuit 54% 19% 27 mm 08/10/2004
  • 5. GIST Diagnostic endoscopique ? 1 5 2 4 08/10/2004 3
  • 6. GIST Diagnostic écho - endoscopique 1 GIST 5 L. Palazzo 2 lipome 4 métas rate GIST L. Palazzo 3 GIST 08/10/2004 L. Palazzo
  • 7. Comment diagnostiquer ? Diagnostic différentiel = écho-endoscopique 1ère étape diagnostic différentiel facile entre 1. compressions extrinsèques • structures normales : rachis, aorte, rate, vésicule… • pathologies ganglionnaires ou tumorales 2. pseudo-tumeurs • anomalies vasculaires (varices), kyste pariétal, duplication digestive 3. tumeurs sous-muqueuses 2ème étape diagnostic différentiel entre GIST et autres TSM pancréas aberrant, lipome, léiomyome, schwannome… ? 08/10/2004 L. Palazzo
  • 8. GIST endo-gastrique = diagnostic écho-endos GIST exo-gastrique = diagnostic TDM Endoscopie et EE peu contributives => TDM CHU REIMS 08/10/2004
  • 9. GIST Quel bilan ? Examens systématiques niveau B • endoscopie, échoendoscopie • TDM abdomen-pelvis 3 temps + 1 passage thoracique Examens non systématiques accord experts • TEP-scan si doute sur métas ou résécabilité ou si chirurgie mutilante (imatinib pré-op) • IRM si tumeur rectale 08/10/2004 TNCD www.snfge.org.fr
  • 10. Tumeur sous muqueuse fundique d’environ 2 cm, de découverte fortuite échoendoscopie => 1. Surveillance ? 2. Chirurgie ? 3. Biopsie sous écho-endos ? 08/10/2004
  • 11. Peut-on surveiller une petite GIST ? Années 2002-2007 … • Il n’y a pas de GIST bénigne … (accord d ’experts) Fletcher 2002 • Toutes les GIST doivent être opérées (accord d’experts) NCNN 2004 ; ESMO 2005 • 50 % des patients perdus de vue à 2 ans Nickl et al. GI Endosc Clin N Am 2005 08/10/2004
  • 12. Surveiller ou opérer ? Micro-GIST fundiques non évolutives fréquentes gastrectomies cancer 35% GIST 25% léiomyome Kawanowa et al. Hum Pathol 2006 autopsies (> 50 ans) 22% GIST «tumorlets » Agaimy et al Am J Surg Pathol 2007 • estomac proximal de 1 à 10 mm • hyalinisation et calcification => régression 08/10/2004
  • 13. Am J Surg Pathol 2005 GIST < 2 cm bénigne ? 08/10/2004
  • 14. Surveiller ou opérer ? à discuter selon symptômes, terrain et localisation rendant simple ou complexe sa résection. Groupe d’experts : B Landi, O Bouché, R Guimbaud, JA Chayvialle, T Aparicio, A Berger, S Bonvalot, B Buecher, JY Blay, C Boustière, JM Coindre, JF Emile, M Giovannini, T Lecomte, A Le Cesne, G Monges, B Napoléon, L Palazzo GCB 2010 08/10/2004
  • 15. Surveiller ou opérer petite GIST ? Comment surveiller ? • GIST gastrique < 2 cm => surveillance possible Surveillance par endoscopie ou au mieux échoendoscopie par exemple à 6 mois, 18 mois puis tous les 2 ans À adapter à terrain et croissance tumorale (avis d’experts) • GIST du grêle, du rectum ou du duodénum Résection chirurgicale quelle que soit la taille 08/10/2004 TNCD www.tncd.org
  • 16. Tumeur sous muqueuse fundique d’environ 2 cm, de découverte fortuite échoendoscopie => Faut-il biopsier ? 08/10/2004
  • 17. Faut-il biopsier ? biopsies endoscopiques rarement + ponction-aspiration sous EE • délicate (fermes et paucicellulaires) • pas de valeur histo-pronostique Indications pour éviter chirurgie inutile ou mutilante • doute diagnostique sur autre TSM, • localisation cardiale • risque opératoire élevé • non si < 1 cm, délicate si 1 à 2 cm (22 gauges?) • tumeur non résécable Landi et al. GCB 2010 08/10/2004 TNCD www.tncd.org
  • 18. GIST pré-pylorique hémorragique d’environ 5 cm CHU REIMS 1. Gastrectomie partielle? 2. Résection atypique (wedge)? 3. Coelioscopie ? 08/10/2004
  • 19. Comment opérer une GIST gastrique? Objectifs & principes de résection • Macroscopiquement complète en mono-bloc • Sans effraction tumorale • Marge de sécurité de 1 cm suffisante • Curage ganglionnaire non systématique • Résection segmentaire • Énucléations déconseillées • Laparoscopie possible si < 5 cm à séreuse intacte 08/10/2004 Novitsky et al. Ann Surg 2006
  • 20. Traitement chirurgical des GIST gastriques résection atypique ou segmentaire Gastrectomie Gastrectomie atypique à estomac segmentaire MD. Diébold fermé base d’implantation ou gastrotomie cardiale 08/10/2004 A.G. Weber
  • 21. GIST non gastriques résection anatomique TNCD www.tncd . org.fr • grêle résection segmentaire E Stoeckle • œsophage résection complète • rectum résection antérieure ou amputation • mésentère omentectomie MD Diébold • énucléation - si intramurale < 2 cm - si œsophage ou duodénum - chez patient informé et surveillé 08/10/2004
  • 22. GIST pré-pylorique • 52 mm • 3 mitoses / 50 champs FG MD Diébold CHU REIMS MD Diébold HESx40 1. Faible risque de rechute? 2. Risque intermédiaire de rechute ? 3. Imatinib post-opératoire (adjuvant) ? 08/10/2004
  • 23. GIST localisées Classifications pronostiques • Avant 2002 : De Mattéo − taille de la tumeur • 2002 : Fletcher (NIH) Hum Pathol 2002 − taille de la tumeur, index mitotique • 2005 : Miettinen (AFIP) Semin Diagn Pathol 2006 − taille de la tumeur, index mitotique, localisation • 2008 : Joensuu Human Pathol 2008 − taille de la tumeur, index mitotique, localisation, rupture tumorale • 2012 + génotype moléculaire ? 08/10/2004
  • 24. selon Fletcher NIH • 52 mm • 3 mitoses / 50 CFG selon Miettinen AFIP 08/10/2004
  • 25. Imatinib post-op? Etude randomisée après résection R0 GIST localisée Objectif principal : Survie Sans Rechute Objectif secondaire : Survie Globale Placebo × 1 an S GIST Résection U I localisée complète imatinib si rechute V KIT+ 14-70 jours I précédents ≥3 cm Imatinib 400 mg × 1 an De Matteo et al. Lancet 2009 08/10/2004
  • 26. GIST de 3 à 6 cm GIST de 6 à 10 cm risque de rechute diminué de 65% HR 0,35 (0,22-0,53) P<0,0001 GIST > 10 cm De Matteo et al. Lancet 2009 08/10/2004
  • 27. FDA Approval December 19, 2008 EMEA CMPH Recommendation March 19, 2009 si risque significatif de récidive La durée optimale n’est pas GIST localisée ≥ 3 cm encore arrêtée. 08/10/2004
  • 28. Twelve vs. 36 months of adjuvant imatinib as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence: Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO) H. Joensuu, M. Eriksson, J.Hartmann, K. Sundby Hall, J. Schütte, A. Reichardt, M. Schlemmer, E. Wardelmann, G. Ramadori, S. Al-Batran, B.E.Nilsson, O. Monge, R. Kallio, M. Sarlomo-Rikala, P. Bono, M. Leinonen, P. Hohenberger, T.Alvegård, P. Reichardt 08/10/2004
  • 29. SSGXVIII: Recurrence-free survival (ITT) % 100 86.6% 36 Months 80 12 Months 65.6% 60 60.1% 47.9% 40 Hazard ratio 0.46 Median follow-up (95% CI, 0.32-0.65) time 54 months 20 P <.0001 0 No. at risk (n=397) 0 1 2 3 4 5 6 7 Years 36 Months of imatinib 198 184 173 133 82 39 8 0 12 Months of imatinib 199 177 137 88 49 27 10 0 08/10/2004
  • 30. SSGXVIII: Overall survival (ITT) 96.3% 92.0% % 100 94.0% 80 81.7% 60 36 Months Hazard ratio 0.45 12 Months 40 (95% CI, 0.22-0.89) P = .019 20 0 No. at risk (n=397) 0 1 2 3 4 5 6 7 Years 36 Months of imatinib 198 192 184 152 100 56 13 0 12 Months of imatinib 199 188 176 140 87 46 20 0 08/10/2004
  • 31. Imatinib en adjuvant pour qui et combien de temps ? Classification AFIP de Miettinen (avis d’expert) RECOMMANDATION Imatinib pendant 3 ans si haut risque (grade A) OPTIONS Imatinib pendant au moins 1 an si risque intermédiaire de récidive (grade B) 08/10/2004 TNCD www.tncd.org
  • 32. Imatinib post-op? 52 mm et 3 mitoses/ 50 CFG non 16 cm (1,3 kg) et 20 mitoses/50 CFG CHU Reims MD Diébold JP Palot Imatinib 400 mg/j 3 ans 08/10/2004
  • 33. GIST localisées : quelle prise en charge et surveillance? Exérèse complète (coelioscopie possible si < 5 cm) • sans curage ganglionnaire • sans rupture tumorale (mono-bloc) • avec des marges saines (résection R0) GIST GIST faible GIST risque GIST risque très faible risque risque intermédiaire élevé Imatinib 400mg Imatinib 400 mg Pas de surveillance au moins 1 an 3 ans Quelle surveillance? Examen clinique Scanner abdomino-pelvien à Examen clinique Examen clinique 6mois puis annuels jusqu’à 5ans Scanner abdomino-pelvien Scanner AP / 3-4 mois à 3 mois puis /6 mois pendant 3 ans puis / 6 mois jusqu’à 5 ans, puis annuels jusqu’à 5 ans, puis annuels. TNCD www.tncd.org/ Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009 08/10/2004
  • 34. GIST rectale « localisée » IGR Dr S. Bonvalot Imatinib pré-op 400 mg Oui mais quand opérer ? 08/10/2004
  • 35. GIST « de résécabilité douteuse ou mutilante » TNCD www.tncd.org/ • Discuter imatinib 400 mg/j en néo-adjuvant • Vérifier qu'il n'y a pas de résistance primaire => TEPscan • Résection chirurgicale secondaire à discuter au maximum de RO = après 6 à 12 mois d'imatinib GIST rectale après 6 mois d’imatinib 08/10/2004 IGR Dr S. Bonvalot
  • 36. CHU REIMS CHU REIMS • découverte fortuite (bilan de fièvre) • pas de symptôme digestif • biopsie hépatique = GIST 1. Résection tumeur primitive ? 2. Imatinib 400 mg/j ? 3. Imatinib 800 mg/j ? 08/10/2004
  • 37. GIST du grêle métastatique asymptomatique RECOMMANDATIONS • Imatinib 400 mg/j (grade A) • Exérèse de la tumeur primitive à discuter si signes de complication (occlusion, hémorragie) (accord d'experts) 08/10/2004 TNCD www.tncd.org
  • 38. GIST du grêle métastatique asymptomatique RECOMMANDATIONS OPTIONS • Imatinib 800 mg/j d’emblée si mutation de l’exon 9 connue (avis d'experts) 08/10/2004 TNCD www.tncd.org/
  • 39. Génotypage tumoral *sur fragments congelés ou bloc (fixé formol) * plus facile sur congelé => état frais ou RNA-later Extra membranaire Membrane Intra membranaire Corless & Heinrich. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586. 08/10/2004
  • 40. MétaGIST : dose imatinib et type de mutation Mutation KIT exon 9 : Survie Sans progression 100 90 KIT exon 9 mutants (n = 91 pts) 80 SSP Médiane (mois ) 6 / 19 70 P value ( logrank test) 0.017 60 50 40 Autres pts: 400 mg 800 mg 30 20 KIT exon 9 10 400 mg / 800 mg 0 0 1 2 3 4 5 Mutation KIT exon 9 : Survie globale 100 Autres pts: 400 mg 800 mg an 08/10/2004 KIT exon 9 mutants (n = 91 pts) 90 80 SG Médiane (mois ) 28 / 35 70 P value ( logrank test) 0.15 60 50 40 30 20 KIT exon 9 mutants: 400 mg / 800 mg 10 0 Van Glabbecke et al., ASCO 2007 0 1 2 3 4 5 08/10/2004 Ann é es
  • 41. avec imatinib 50% en vie à 5 ans avant imatinib 50% en vie à 1 an Blanke et al. J Clin Oncol 2008 Imatinib : arrêt si stabilité ou réponse à 1, 3 ou 5 ans ? 08/10/2004
  • 42. Imatinib : arrêt si stabilité ou réponse à 1, 3 ou 5 ans ? Étude BFR14 - randomisation à 5 ans 1.0 0.9 CONT group 0.8 0 evt / 12 patients 0.7 Survival probability P= 0.031 0.6 P = 0.0317 0.5 0.4 STOP group 0.3 7 evts / 13 patients 0.2 median PFS : 12.6 months 0.1 0.0 0 6 12 18 24 Months 08/10/2004 Ray-Coquard et al, ASCO 2010
  • 43. GIST Métastatique traitée par imatinib 400mg/j avant après 3 mois CHU REIMS CHU REIMS Progression ? Que proposez-vous ? 08/10/2004
  • 44. GIST Métastatique résistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ? Exceptionnelle = < 10% • Fausse progression ? => radio • Interaction ? Observance ? => PK • Faux Diagnostic ? => ana path 08/10/2004
  • 45. GIST Progression sous imatinib ? 08/10/2004 P Casali
  • 46. Critères d’évaluation par imagerie Recommandations • Scanner abdomino-pelvien + mesure densité des lésions / 3 mois (accord d'experts) Options • Echo-Doppler avec injection de produit de contraste pré-thérapeutique puis réalisable dès J7 ou J28, puis / 3 mois (en cours d’évaluation, accord d'experts) • TEP au FDG (pré-thérapeutique puis dès J7 ou J28, puis / 3 mois) • (accord d'experts) TNCD www.tncd.org Critères de CHOI ? Choi et al. AJR 2004;183:1619-1628. Choi et al. JCO 2007;25:1753-1759. 08/10/2004
  • 47. GIST Métastatique résistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ? Exceptionnelle = < 10% • Fausse progression ? => radio • Interaction ? Observance ? => PK • Faux Diagnostic ? => ana path 08/10/2004
  • 48. N° 60-3937 Identification du prescripteur L’étiquette du patient est à coller ici Prescriptions relatives au traitement de l’affection de longue durée reconnue (liste ou hors liste) (AFFECTION EXONERANTE) Date : Faire prise de sang sur (1 tube hépariné 7,5 ml) AVANT LA PRISE (= résiduelle) pour dosage de l’imatinib (Glivec*) • prélèvement à transmettre au Dr … au laboratoire de pharmacologie • compléter horaire du prélèvement sur fiche jointe • prélèvement du plasma après centrifugation Prélèvement : - Date : ……../…….../….…. - Heure : …………………….. Prescriptions SANS RAPPORT avec l’affection de longue durée (MALADIES INTERCURRENTES) Dernière prise d’Imatinib : - Date : …..../…….../…….. - Heure : ………………….… 08/10/2004 23 08/10/2004
  • 49. CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE BORDEAUX LABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE CLINIQUE ET TOXICOLOGIE Pr M. MOLIMARD Centre Hospitalier Pellegrin – Tripode Plateau Technique 2 e étage – 33076 BORDEAUX CEDEX Tel : +33 (0)5 56 79 59 91 – Fax : + 33 (0)5 56 79 47 95 imatinib @chu -bordeaux. fr DEMANDE DE DOSAGE D ’IMATINIB (GLIVEC ® ) GIST suspicion de mauvaise observance suspicion d’interactions médicamenteuses progression sous traitement effets indésirables (préciser) Conditions de transport : plasma acheminé à température ambiante (inf à + 30 °C) Seuil 760 ou 1000 ng/ml Demetri et al. J Clin Oncol 2009 Molimard et al. ASCO 2011 08/10/2004 25 08/10/2004
  • 50. Effets secondaires des thérapies ciblées devoir du médecin = droits des malades Education = informer, communiquer, rassurer Examen poids, cutané Conseils poids hebdomadaire puis mensuelle ; crèmes émollientes Surveillance oedèmes, cutanée, troubles digestifs, douleurs Surveillance biologique : NFS-plaquettes et bilan hépatique hebdo., mensuelles puis trimestrielles • CPK et phospho-calcémie si douleurs ostéo-arthro-musculaires +++ • TSH si asthénie • pro-BNP si œdème et dyspnée Interactions : paracétamol et type cytochrome P-3A4, -2D6 et -2C9 08/10/2004
  • 51. GIST Métastatique résistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ? Exceptionnelle = < 10% • Fausse progression ? => radio • Observance ? 40% => PK • Faux Diagnostic ? => ana path 08/10/2004
  • 52. Diagnostics différentiels Sarcomes • Léimyosarcomes KIT & CD34 -, h-caldesmone+, AML+, desmine+ • Liposarcome dédifférencié MDM2 +, CDK4 +, KIT -, CD34 +/-AML & desmine +/- • Sarcome du stroma endométrial KIT & CD34 -, RH & CD10 + • Angiosarcome, … Tumeurs malignes non conjonctives KIT + • Séminomes, mélanomes, carcinomes (sein, utérus, poumon, rein, thyroïde…) • Hémopathies : mastocytoses, leucémies 08/10/2004
  • 53. GIST Métastatique sous imatinib 400mg/j M9 M12 Que proposez-vous ? CHU REIMS M9 M15 M18 Progression focale lésions hypervasculaires = 50 % des cas Délai 6 mois avant progression RECIST 08/10/2004 CHU REIMS
  • 54. Nouveaux concepts de progression tumorale Progression focale ou partielle OPTIONS TNCD • Résection ou radiofréquence voire embolisation des métastases et augmentation de l'imatinib à 800 mg/j si possible (avis d'experts) Progression multifocale ou diffuse REFERENCE TNCD • Augmentation imatinib à 800 mg/j (accord d'experts) • Sunitinib en 2ième intention si échec ou impossibilité d'augmentation de dose d'imatinib (grade A) 08/10/2004 TNCD www.tncd.org/
  • 55. Progression multifocale : options thérapeutiques Options - nilotinib, sorafenib, Molécules en développement - masitinib, dovitinib, pazopanib… Associations à l’étude - Imatinib + inhibiteurs de mTOR - Imatinib + nilotinib - Imatinib + bévacizumab … 08/10/2004
  • 56. Prise en charge des GIST Messages pour la maison • La fin du concept « toute GIST doit être réséquée » • < 2 cm : surveillance possible si gastrique • > 2 cm : résection chirurgicale R0 monobloc sans effraction • Imatinib post-op : • si intermédiaire = au moins 1 an • si haut risque = 3 ans • Métas ou non résécables : imatinib 400 ou 800 mg selon génotype • Si résistance : fausse progression? observance? dg différentiels ? • Discussion RCP du réseau RENATEN-NETSARC • Utiliser le TNCD www.tncd.org • Avenir : impact pronostique et prédictif du génotype tumoral …? 08/10/2004
  • 57. RFS For Exon 11-Mutant Cases by Arm RFS For Wild-Type Cases by Arm 100 100 90 % Recurrence-Free and Alive 90 80 Imatinib (n=173) 80 70 Placebo (n=32) 70 60 Placebo (n=173) 60 50 Imatinib (n=32) 40 50 30 40 20 P<0.0001 at 24 months 30 10 Treatment HR 3.42 (95% CI 1.93 - 6.06) 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 10 Treatment P=0.6126 at 24 months Time in Months 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 RFS for Exon 18 PDGFRA-D842V by Arm RFS For Exon 9-Mutant Cases by Arm 100 100 Imatinib (n=15) 90 90 Placebo (n=22) Placebo (n=13) % Recurrence-Free and Alive 80 80 70 70 60 Imatinib (n=13) 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 Treatment P=0.8443 at 24 months 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time in Months 08/10/2004 Corless et al. ASCO 2010
  • 58. Réseau de Référence clinique des Sarcomes des Tissus Mous et des Viscères Lille NETSARC Rouen Caen Reims Nancy Brest Strasbourg 3 Centres coordonnateurs Rennes Angers Tours Nantes Dijon Besançon 5 Centres experts missionnés Limoges 17 Centres experts Clermont Lyon Ferrand Villejuif APHP-St Louis GHU Nord Bordeaux I Curie APHP Cochin GHU Ouest Nice APHP Pitié Salp GHU Est Montpellier Marseille Toulouse DOM: ● St Pierre de la Réunion 08/10/2004
  • 59. RCP centres experts du réseau NETSARC (référentiels ou essai clinique) TNCD www.tncd.org 08/10/2004
  • 60. GIST métastatique ou inextirpable : quelle prise en charge ? Discussion en RCP dans centre de référence ou de compétence Imatinib 400 mg/j (800 mg/j si mutation KIT exon 9) Observance ? Résistance primaire < 10% Diagnostic ? Stabilité ou réponse Résistance secondaire Observance ? Interaction ? Poursuite Imatinib 400 mg => pharmacocinétique Progression générale Progression focale Chirurgie à discuter si : • Masse nécrotique à risque de rupture • Lésion primitive M0 initialement non résécable Imatinib 800 mg Imatinib 800 mg + destruction locale • résection • radiofréquence Progression générale Stabilité ou réponse Sunitinib 50 mg/j 4 semaines / 6 Poursuite Imatinib 800 mg ou 37, 5 mg/j en continu TNCD www.tncd.org/ Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009 08/10/2004
  • 61. Joensuu 08/10/2004 et al, human pathology 2008
  • 62. La classification de Joensuu semble être la plus pertinente pour définir un groupe de patients à haut risque qui bénéficieront d’un traitement adjuvant NIH-FLETCHER AFIP-Miettinen NIH modifiée/Joensuu 08/10/2004