Correct.final

7 039 vues

Publié le

journées de DES Besançon mars 2013

Publié dans : Santé & Médecine
  • Soyez le premier à commenter

Correct.final

  1. 1. Journées DES Hépato-gastroentérologie 15 et 16 mars 2013 Besançon Fredérick MORYOUSSEF
  2. 2. Contexte (1) Cancer colo-rectal  Métastatique dans 50% des cas  Traitements actuels  cytotoxiques : fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotécan  thérapies ciblées: bevacizumab, cetuximab ou panitumumab selon statut tumoral KRAS  Quid quand chimiorésistance? NCCN Guidelines. Colon cancer. v.2.2012. Van Cutsem E et al. ESMO Guidelines 2010 TNCD,2011
  3. 3. Progression sous fluropyrimidines, irinotécan, oxaliplatine, bevacizumab et panitumumab ou cetuximab si KRAS sauvage TNCD ,2011  Options  Réintroduction de l’oxaliplatine  Fluoropyrimidines-mytomicine  Chimiothérapie intra-artérielle hépatique par LV5FU2-oxaliplatine  Références  Soins de support  Essai thérapeutique
  4. 4. Contexte (2) Régorafenib  Mécanisme d’action  Cibles moléculaires  Dev. oncogenèse  Dev. stromal  Dev . néoangiogenèse  Mode d’administration : oral  Phase Ib : taux de contrôle de 74% / toxicités tolérables
  5. 5. Contexte (3) Etude CORRECT Démontrer l’efficacité et la tolérance du REGORAFENIB chez patients atteints de CCRm après échec des thérapies standards.
  6. 6. Matériels et méthodes (1) Type d’étude  Phase III  Internationale multicentrique d’avril 2010 à mars 2012  Randomisée par blocs ( 6 par 6 )  Contrôlée vs placebo et double aveugle  En intention de traiter  Analyse intermédiaire prévue  Stratifiée  traitement antérieur par anti-VEGF  temps requis pour le diagnostic de métastases  zone géographique
  7. 7. Matériels et méthodes (2) Critères d’inclusion  Adénocarcinome colorectal métastatique confirmé histologiquement  En progression depuis moins de 3 mois après la dernière chimiothérapie ou arrêt pour toxicité  Ayant reçu tous les traitements disponibles incluant obligatoirement :  5FU/oxaliplatine/irinotecan /bevacizumab  cetuximab ou panitumumab si statut KRAS sauvage  En bon état général (OMS 0 ou 1)
  8. 8. Matériels et méthodes (3) Critère de jugement principal  Survie globale Critères de jugement secondaires  Survie sans progression  Taux de réponse tumorale  Taux de contrôle de la maladie  Auto-questionnaires de qualité de vie
  9. 9. Matériels et méthodes (4) Hypothèse statistique  Pour amélioration de 33,3% de médiane de survie globale (HR=0,75) soit 4,5 mois sur l’étude globale  690 patients pour 582 évènements  Puissance de 90% - test log rank  = 0,025α  Deux analyses intermédiaires  Futilité  Futilité+efficacité  Analyse de futilité devait être arrêtée si HR>0.9  Analyse d’efficacité devait être arrêtée si HR<0,78
  10. 10. Matériels et méthodes (5)
  11. 11. Matériels et méthodes (4) N=760 R 2:1 N=505 Regorafenib per os 160mg/j 3sem/4 + BSC N=255 Placebo per os 1/j 3sem/4 + BSC Suivi toutes les 2 semaines TDM toutes les 8 semaines  Jusqu’à progression  Jusqu’à toxicité inacceptable  Décision patient/soignant de se retirer
  12. 12. Caractéristiques des patients (1)
  13. 13. Caractéristiques des patients (2)
  14. 14. Résultats (critère principal) Survie globale 432 événements(AI) Régorafenib Placebo Médiane de survie 6,4 mois 5 mois HR (0.95) p 0,77 (0,64-0,74) 0,0052
  15. 15. Résultats (critère principal) Survie globale (sous groupe)
  16. 16. Résultats Survie globale (sous groupe)
  17. 17. Résultats (critère secondaire) Survie sans progression Régorafenib Placebo Médiane de survie 1,9 mois 1,7 mois HR (0.95) P 0,49 (0,42-0,58) <0,0001
  18. 18. Résultats (critère secondaire) Taux de réponse Taux de contrôle de la maladie Régorafenib Placebo p Taux (%) 1 0,4 0,19 Régorafenib Placebo p Taux (%) 41 15 <0,0001
  19. 19. Résultats (toxicités)
  20. 20. Résultats (toxicités) Décès toxiques : 3% dans bras regorafenib versus 1% dans bras placebo
  21. 21. Résultats (qualité de vie) Auto-questionnaire Comparaison des scores avant et en fin de traitement  Détérioration au cours du traitement identique dans les deux groupes EORTC QLQ 30 EQ-5D Avant tt Après tt Avant tt Après tt Régorafenib 62,6 48,9 0,73 0,59 Placebo 64,7 51,9 0,74 0,34
  22. 22. Discussion (1) Validité interne • Essai randomisé, contrôlé, effectif large, multicentrique, double aveugle • Intention de traiter • Définition claire de la population • Nombre de sujets nécessaires calculé • Critère jugement principal pertinent • Analyses intermédiaires prévues • Stratification sur le centre • Significatif : p=0,0052 positif • Pas de relecture indépendante de la progression à l’inclusion limites
  23. 23. Discussion (2) •Profil de patients : similaires dans les deux groupes •Pertinence clinique/médiane de survie : impasse thérapeutique pour patients en bon état général: 1,4 mois •Toxicités accessibles à une prise en charge/tolérables sans toxi hématologique significative Echelles de qualité de vie non différents positif • Profil de patients : trop sélectionnés ? Etat général (OMS 0 =52/57%) Jeunes : 60 ans Progression lente • Pertinence clinique/médiane de survie : 1,4 mois pour un cout très élevé •Toxicités plus importantes( grade 3-4) Pas d’amélioration de qualité de vie/palliatif Echelles de qualité de vie incomplètes (sd pied main/rash) limites Pertinence clinique
  24. 24. Conclusion  Amélioration significative de la survie globale chez patients atteints de CCRm après échec des traitements standards  Bénéfice dans la plupart des sous groupes  Qualité de vie pas plus altérée avec profil de tolérance acceptable  Régorafenib (Stivarga® ) a l’AMM (ATU) comme seule option thérapeutique après échec des traitements standards FDA et EMA
  25. 25. Perspectives  Biomarqueurs prédictifs ?  Pharmacocinétique ?  Elargissement des indications ?  L1 ou L2 ?  en entretien après chimiothérapie ?  adjuvant ?  monothérapie ou association ?
  26. 26. Merci…

×