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IntroductionIntroduction
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Marqueurs non invasifs de FibroseMarqueurs non invasifs de Fibrose
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But de l’étudeBut de l’étude
• Evaluer l’intérêt d’un dépistage systématiqueEvaluer l’intérêt d’un dépistage systématique
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Patients et méthodesPatients et méthodes
• Etude monocentrique, en intention de diagnostiquer,Etude monocentrique, en inte...
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Analyse statistiqueAnalyse statistique
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Résultats (1)Résultats (1)
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Résultats (3) Variabilité des scoresRésultats (3) Variabilité des scores
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Résultats (4) Caractéristiques des 101Résultats (4) Caractéristiques des 101
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Résultats (6) Patients vus en consultationRésultats (6) Patients vus en consultation
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Résultats (8) Données de la consultationRésultats (8) Données de la consultation
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Conclusions (1)Conclusions (1)
• Calcul automatisé des scores APRI, Fib-4 et FornsCalcul automatisé des scores APRI, Fib-4...
Conclusions (2)Conclusions (2)
• Possibilités d’amélioration ?Possibilités d’amélioration ?
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Depistage cirrhose

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journées de DES Besançon mars 2013

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Depistage cirrhose

  1. 1. Dépistage automatisé de laDépistage automatisé de la fibrose hépatique sévèrefibrose hépatique sévère chez les patients hospitalisés:chez les patients hospitalisés: une expérience pragmatiqueune expérience pragmatique Mémoire DES d’Hépato-Gastro-EntérologieMémoire DES d’Hépato-Gastro-Entérologie 16 mars 201316 mars 2013 Laure LAVAILL, BESANCONLaure LAVAILL, BESANCON
  2. 2. IntroductionIntroduction • La fibrose hépatique est unLa fibrose hépatique est un processus lent etprocessus lent et asymptomatiqueasymptomatique • Ayant de lourdesAyant de lourdes conséquences pronostiquesconséquences pronostiques
  3. 3. Evaluation de la fibrose hépatiqueEvaluation de la fibrose hépatique • Gold standard = PBH, mais inconvénientsGold standard = PBH, mais inconvénients • Nouveaux outils de dépistage de la fibroseNouveaux outils de dépistage de la fibrose hépatiquehépatique – Biomarqueurs (FibroTestBiomarqueurs (FibroTest11 , Fibromètre, Fibromètre22 , Hepascore, Hepascore33 ,, etc.)etc.) – Mesure de l’élasticité hépatique (FibroScan)Mesure de l’élasticité hépatique (FibroScan)44 1 Imbert-Bismut et al, Lancet 2001 2 Calès et al, Hepatology 2005 3 Adams et al, Clin Chem 2005 4 Sandrin et al, UMB 2003
  4. 4. Marqueurs non invasifs de FibroseMarqueurs non invasifs de Fibrose hépatiquehépatique • Validés dans la plupart des affections chroniques du foieValidés dans la plupart des affections chroniques du foie • Deux études en population généraleDeux études en population générale (1,2)(1,2) ont évalué laont évalué la prévalence de la fibrose hépatique à l’aide de marqueursprévalence de la fibrose hépatique à l’aide de marqueurs non invasifsnon invasifs • MAIS: Aucune étude n’est disponible chez des patientsMAIS: Aucune étude n’est disponible chez des patients hospitaliséshospitalisés • Or:Or: • La prévalence de facteurs de risque de maladie chronique du foieLa prévalence de facteurs de risque de maladie chronique du foie semble plus élevée chez ces patients (alcool, surpoids et obésité)semble plus élevée chez ces patients (alcool, surpoids et obésité) • De nombreux tests biochimiques réalisés couramment chez lesDe nombreux tests biochimiques réalisés couramment chez les patients hospitalisés s’intègrent dans des scores non invasifs depatients hospitalisés s’intègrent dans des scores non invasifs de FibroseFibrose 1 Roulot et al, Gut 2011 2 Poynard et al BMC Gastroenterol 2010
  5. 5. But de l’étudeBut de l’étude • Evaluer l’intérêt d’un dépistage systématiqueEvaluer l’intérêt d’un dépistage systématique automatisé de la fibrose hépatique avancéeautomatisé de la fibrose hépatique avancée • A l’aide de trois scores biochimiques de fibroseA l’aide de trois scores biochimiques de fibrose gratuitsgratuits etet faciles d’accèsfaciles d’accès (ne nécessitant pas de dosage dédié)(ne nécessitant pas de dosage dédié)  APRIAPRI  Fib-4Fib-4  FornsForns • Dans une population de patientsDans une population de patients hospitaliséshospitalisés, sans, sans affection hépatique préalablement connueaffection hépatique préalablement connue
  6. 6. Patients et méthodesPatients et méthodes • Etude monocentrique, en intention de diagnostiquer,Etude monocentrique, en intention de diagnostiquer, chez tous les patients hospitalisés consécutivementchez tous les patients hospitalisés consécutivement entre le 1entre le 1erer juillet et le 30 septembre 2010 au Centrejuillet et le 30 septembre 2010 au Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (France)Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (France) • Réalisée en deux étapes (rétrospective puisRéalisée en deux étapes (rétrospective puis prospective)prospective) • Promotion institutionnelle (CHRU Besançon)Promotion institutionnelle (CHRU Besançon) • Obtention de l’accord du CPP Est II et de l’ANSMObtention de l’accord du CPP Est II et de l’ANSM
  7. 7. Patients et méthodesPatients et méthodes Etape rétrospective (1)Etape rétrospective (1) • Extraction de résultats biologiques via un serveurExtraction de résultats biologiques via un serveur informatique de résultats (‘REXAL’) entre le 1er juillet etinformatique de résultats (‘REXAL’) entre le 1er juillet et le 30 septembre 2010le 30 septembre 2010 • A chaque patient correspond un ‘NuméroA chaque patient correspond un ‘Numéro d’Identification Patient ou NIP’, et à chaqued’Identification Patient ou NIP’, et à chaque hospitalisation un ‘Numéro CPAGE’ permettant d’yhospitalisation un ‘Numéro CPAGE’ permettant d’y rattacher les résultatsrattacher les résultats • Exclusion des patients décédés, ayant séjourné enExclusion des patients décédés, ayant séjourné en Hépatologie ou étant déjà porteur d’une affectionHépatologie ou étant déjà porteur d’une affection hépatique connue (données PMSI)hépatique connue (données PMSI)
  8. 8. Patients et méthodesPatients et méthodes Etape rétrospective (2)Etape rétrospective (2) • Calcul informatique des 3 scores de fibroses APRI, Fib-4Calcul informatique des 3 scores de fibroses APRI, Fib-4 et Fornset Forns • Identification des patients avecIdentification des patients avec APRI ≥ 2APRI ≥ 2 (définissant(définissant Fibrose F4 d’après METAVIR) et parmi eux des patientsFibrose F4 d’après METAVIR) et parmi eux des patients avecavec Fib-4 > 3.25Fib-4 > 3.25 (≥ F3) et(≥ F3) et Forns > 6.9Forns > 6.9 (≥ F2)(≥ F2) • Quand plusieurs calculs de scores disponibles: calcul duQuand plusieurs calculs de scores disponibles: calcul du ratio Nombre de test positif/Nombre total de tests:ratio Nombre de test positif/Nombre total de tests: ratio APRI positif, ratio Fib-4 positif, ratio Forns positif,ratio APRI positif, ratio Fib-4 positif, ratio Forns positif, et des valeurs minimale, maximale, moyenne etet des valeurs minimale, maximale, moyenne et médiane de chaque testmédiane de chaque test Wai et al, 2003 Sterling et al, 2006 Forns et al, 2002
  9. 9. Patients et méthodesPatients et méthodes Etape rétrospective (3)Etape rétrospective (3) Après retour au dossier médical, exclusion des:Après retour au dossier médical, exclusion des:  Cas jugés comme faux positifs au regard de l’histoire cliniqueCas jugés comme faux positifs au regard de l’histoire clinique et/ou de certaines valeurs biologiques (Thrombopénie sévèreet/ou de certaines valeurs biologiques (Thrombopénie sévère < 10 G/L ou < 40 G/L avec une cause extra-hépatique< 10 G/L ou < 40 G/L avec une cause extra-hépatique identifiée, affection hépatique aiguë, rhabdomyolyse)identifiée, affection hépatique aiguë, rhabdomyolyse)  Affections hépatiques chroniques connuesAffections hépatiques chroniques connues  Patients décédésPatients décédés  Patients déjà inclus dans un protocolePatients déjà inclus dans un protocole  Patients avec pacemaker/DAI (demande du CPP)Patients avec pacemaker/DAI (demande du CPP)  Patients sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de justicePatients sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice
  10. 10. Patients et méthodesPatients et méthodes Etape prospective (1)Etape prospective (1) Convocation par courrier (co-signé par l’ensembleConvocation par courrier (co-signé par l’ensemble des chefs des services concernés) des patientsdes chefs des services concernés) des patients satisfaisant les critères d’inclusion en consultationsatisfaisant les critères d’inclusion en consultation d’Hépatologied’Hépatologie • Examen clinique complet à la recherche de facteurs de risque etExamen clinique complet à la recherche de facteurs de risque et de signes cliniques d’affection hépatique chroniquede signes cliniques d’affection hépatique chronique • Mesure de l’élasticité hépatique par élastographieMesure de l’élasticité hépatique par élastographie impulsionnelle ultrasonore (FibroScan, Echosens, France)impulsionnelle ultrasonore (FibroScan, Echosens, France)
  11. 11. Patients et méthodesPatients et méthodes Etape prospective (2)Etape prospective (2) • FibroScanFibroScan – Médiane d’élasticité (10Médiane d’élasticité (10 mesures valides)mesures valides) – Validité: TDR > 50% et IQR >Validité: TDR > 50% et IQR > 40% de la valeur médiane40% de la valeur médiane • Cut-offCut-off – = 5,5 ± 1,6 kPa: sujet sain= 5,5 ± 1,6 kPa: sujet sain11 – >7.65 kPa: Fibrose>7.65 kPa: Fibrose significativesignificative22 – > 13 kPa: Cirrhose> 13 kPa: Cirrhose 2323 1 Roulot et al, J Hepatol 2008 2 Friedrich-Rust et al, Gastroenterology 2008 3 Ganné-Carié et al, Hepatology 2006
  12. 12. Analyse statistiqueAnalyse statistique • Variables quantitatives exprimées par leur moyenne±SEVariables quantitatives exprimées par leur moyenne±SE ou leur médiane (IC 95%)ou leur médiane (IC 95%) • Estimation de la Valeur prédictive positive pour chaqueEstimation de la Valeur prédictive positive pour chaque score (APRI, Fib-4 et Forns)score (APRI, Fib-4 et Forns) • Analyses univariées :Analyses univariées : χχ², Student, ANOVA, régression², Student, ANOVA, régression linéairelinéaire • Analyses multivariées : régression linéaire multipleAnalyses multivariées : régression linéaire multiple • p significatif quand < 0.05p significatif quand < 0.05
  13. 13. Résultats (1)Résultats (1) Etape informatiqueEtape informatique • Entre le 1Entre le 1erer juillet et le 30 septembre 2010: recueil dejuillet et le 30 septembre 2010: recueil de 88,806 prélèvements sanguins chez 15,751 patients88,806 prélèvements sanguins chez 15,751 patients • Exclusions pour échec de concordance entre lesExclusions pour échec de concordance entre les différentes bases de donnéesdifférentes bases de données • Calcul automatisé de 10,035 APRI, 9,903 Fib-4 etCalcul automatisé de 10,035 APRI, 9,903 Fib-4 et 1250 Forns chez 4,074 patients.1250 Forns chez 4,074 patients.
  14. 14. 4074 patients4074 patients Résultats (2) Patients sélectionnésRésultats (2) Patients sélectionnés 284 patients avec au moins une fois 2 tests concordants en faveur d’une fibrose hépatique sévère Exclusion de 372 patients mineurs (< 18 ans) et de 3418 patients avec APRI < 2, Fib-4 < 3.25 ou Forns < 6.9 160 patients suspects de fibrose hépatique sévère sans faux positif évident 160 patients suspects de fibrose hépatique sévère sans faux positif évident 124 Faux positifs exclus (60 patients avec thrombopénie sévère ou secondaire à une cause extra-hépatique, 56 patients avec hépatite aiguë, 8 patients avec rhabdomyolyse) 101 patients convoqués par courrier 101 patients convoqués par courrier Exclusion de 40 patients décédés, 10 patients avec affection chronique déjà connue, 9 patients exclus pour raison éthiques ou légales 21 patients vus en consultation d’Hépatologie 21 patients vus en consultation d’Hépatologie 80 échecs de convocation (11 fausses adresses, 7 courriers non co-signés par nos collègues, 62 absences de réponse)
  15. 15. Résultats (3) Variabilité des scoresRésultats (3) Variabilité des scores • En analyses univariées :En analyses univariées : Scores influencés parScores influencés par – AgeAge – ASATASAT – PlaquettesPlaquettes – Service d’origine duService d’origine du patientpatient • En analyses multivariées:En analyses multivariées: influence du serviceinfluence du service persiste sur la valeur despersiste sur la valeur des teststests
  16. 16. Analyse multivariée des facteurs associés à la valeurAnalyse multivariée des facteurs associés à la valeur du Fib4 médian pour chaque patientdu Fib4 médian pour chaque patient VariablesVariables ββ SE (SE (ββ)) R²R² pp InterceptIntercept 1.0781.078 2.2652.265 -- 0.6340.634 AgeAge 1.0351.035 0.0280.028 0.0630.063 < 0.0001< 0.0001 ASATASAT 0.0110.011 0.0040.004 0.0160.016 0.0140.014 PlaquettesPlaquettes - 0.024- 0.024 0.0050.005 0.0700.070 < 0.0001< 0.0001 Hémato/OncoHémato/Onco 3.5473.547 1.2691.269 0.0210.021 0.0050.005 (régression linéaire multiple, R² = 0.263)(régression linéaire multiple, R² = 0.263)
  17. 17. Résultats (4) Caractéristiques des 101Résultats (4) Caractéristiques des 101 patients sélectionnéspatients sélectionnés
  18. 18. Résultats (5) Caractéristiques des 101Résultats (5) Caractéristiques des 101 patients sélectionnéspatients sélectionnés Patients convoquésPatients convoqués N=101N=101 Patients non convoquésPatients non convoqués N=183N=183 pp Hospitalisation en Cardiologie 37.6% 9.6% <10⁻⁴ Hospit en Hématologie Oncologie 22.8% 44.4% 0.0003 Age (années) 62 63 NS Plaquettes (G/L) 180 124.5 <10⁻⁴ Cholestérol (g/L) 1.49 1.345 NS GGT (UI/L) 91 74 NS ASAT (UI/L) 43 33 0.03 ALAT(UI/L) 41 36.5 NS Médiane APRI 1.58 1.845 NS Médiane Fib-4 4.02 5.28 0.013 Médiane Forns 6.56 8.13 0.0014 Ratio APRI positif 0.4 0.5 NS Ratio Fib-4 positif 0.6 0.73 NS Ratio Forns positif 0 1 0.004
  19. 19. Résultats (6) Patients vus en consultationRésultats (6) Patients vus en consultation d’Hépatologied’Hépatologie Patients vusPatients vus (N=21)(N=21) Patients non vusPatients non vus (N=80)(N=80) pp AgeAge 4747 62.562.5 0.0090.009 Médiane APRIMédiane APRI 1.491.49 1.5951.595 NSNS Médiane Fib-4Médiane Fib-4 3.143.14 4.054.05 NSNS Médiane FornsMédiane Forns 7.017.01 6.566.56 NSNS Ratio APRI positifRatio APRI positif 0.380.38 0.40.4 NSNS Ratio Fib-4 positifRatio Fib-4 positif 0.50.5 0.670.67 NSNS Ratio Forns positifRatio Forns positif 0.250.25 00 NSNS
  20. 20. Résultats (7) Données de la consultationRésultats (7) Données de la consultation d’Hépatologied’Hépatologie • Facteur de risque: 14/21 patients (67%)Facteur de risque: 14/21 patients (67%) • Elasticité hépatique: 3.2 kPa à 15.7 kPa (> 1 3 Kpa dansElasticité hépatique: 3.2 kPa à 15.7 kPa (> 1 3 Kpa dans deux cas)deux cas) • 1 cirrhose secondaire à une CBP (pas de FdR identifié)1 cirrhose secondaire à une CBP (pas de FdR identifié) • Prévalence de la cirrhose = vrais positifsPrévalence de la cirrhose = vrais positifs • En intention de diagnostiquer:En intention de diagnostiquer: 2/101=1.98%2/101=1.98% • En per-protocole:En per-protocole: 2/21=9.5%2/21=9.5% • Pas de valeur discriminante des facteurs de risque entrePas de valeur discriminante des facteurs de risque entre les 2 patients cirrhotiques et les 19 autresles 2 patients cirrhotiques et les 19 autres • Identification de « nouveaux » faux positifs (élasticitéIdentification de « nouveaux » faux positifs (élasticité faible et cause identifiée)faible et cause identifiée)
  21. 21. Résultats (8) Données de la consultationRésultats (8) Données de la consultation d’Hépatologied’Hépatologie • La positivité répétée des tests ne prédisait pasLa positivité répétée des tests ne prédisait pas mieux la cirrhosemieux la cirrhose Analyse en intention de diagnostiquerAnalyse en intention de diagnostiquer Analyse- per-protocoleAnalyse- per-protocole Cas deCas de cirrhosecirrhose TotalTotal VPPVPP Cas deCas de cirrhosecirrhose TotalTotal VPPVPP APRIAPRI ≥≥ 1 test +1 test + ≥≥ 3 tests +3 tests + 22 11 101101 3535 1.98%1.98% 2.86%2.86% 22 00 2121 88 9.52%9.52% -- Fib-4Fib-4 ≥≥ 1 test +1 test + ≥≥ 3 tests +3 tests + 22 22 101101 5353 1.98%1.98% 3.77%3.77% 22 22 2121 88 9.52%9.52% 25%25% FornsForns ≥≥ 1 test +1 test + ≥≥ 2 tests +2 tests + 22 00 1717 11 11.76%11.76% -- 22 00 44 00 50%50% --
  22. 22. Conclusions (1)Conclusions (1) • Calcul automatisé des scores APRI, Fib-4 et FornsCalcul automatisé des scores APRI, Fib-4 et Forns techniquement faisable et faciletechniquement faisable et facile • 4074 patients →160 patients suspects de fibrose4074 patients →160 patients suspects de fibrose sévère → 2 cas de cirrhose nouvellementsévère → 2 cas de cirrhose nouvellement découvertedécouverte – Faible rendementFaible rendement – nombre trop important de faux positifsnombre trop important de faux positifs • Un tel dépistage dans ces conditions ne peut êtreUn tel dépistage dans ces conditions ne peut être recommandérecommandé
  23. 23. Conclusions (2)Conclusions (2) • Possibilités d’amélioration ?Possibilités d’amélioration ? – Ne plus utiliser les cut-offs pré-définis mais redéfinir lesNe plus utiliser les cut-offs pré-définis mais redéfinir les cut-offs pour la cirrhose (toute cause) avec des patientscut-offs pour la cirrhose (toute cause) avec des patients dont l’histologie hépatique est connuedont l’histologie hépatique est connue – Rechercher d’éventuels faux négatifsRechercher d’éventuels faux négatifs • Renoncer à un dépistage « passif »Renoncer à un dépistage « passif » – Utiliser des tests biologiques plus performants (pas deUtiliser des tests biologiques plus performants (pas de plaquettes mais dosages biologiques dédiés)plaquettes mais dosages biologiques dédiés) – Fibroscan systématiqueFibroscan systématique
  24. 24. Merci de votre attentionMerci de votre attention

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