Ttt palliatif du chc

1. Traitement palliatif des Carcinomes Hépatocellulaires (CHC) BONNIVARD Sophie Interne Reims

2. Plan 1.Introduction 2.Traitement loco régional Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA 3. Perspectives 4. Traitement systémique Sorafénib 5. Perspectives 6. Conclusion

3. Introduction Choix traitement CHC Fonction de différents facteurs 1. Caractéristiques tumorales Nombre, taille, invasion vasculaire, métastases extra hépatiques 2. Fonction hépatique sous jacente Child Pugh, HTP, hépatopathie sous jacente 3. Etat général OMS

4. Introduction • Combinaison de ces différents facteurs  Classification BCLC Recommandée par les sociétés savantes internationales EASL AASLD Regroupe CHC en 3 grandes catégories - Stade PRECOCE - Stades INTERMEDIAIRE et AVANCE - Stade TERMINAL TRAITEMENT PALLIATIF

5. Introduction Dilou et al, gastroenterol Clin Biol, 2004 Classification BCLC

6. Après discussion RCP Introduction Stade intermédiaire Traitement loco régional CEIA Stade avancé Biothérapie ciblée Sorafénib

8. Vascularisation du foie sain Vascularisation CHC 5% Système porte 95% Artère hépatique 25% Artère hépatique 75% Système porte CEIA

9. CEIA Technique de radiologie interventionnelle locorégionale Injection par voie artérielle +/- sélective : Doxorubicine / cisplatine

10. CEIA

11. CEIA

12. CEIA

13. CEIA

14. Efficacité de la CEIA - Llovet JM et al, 2002 Etude Européenne Majorité de cirrhose virale C CEL : Adriamycine / lipiodol Critères inclusion : CHC non accessibles à un ttt curatif Child A ou B Okuda I ou II 2 essais de phase III Intérêt CEIA vs TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE - Lo CM et al, 2002 Etude asiatique Majorité de cirrhose virale B CEL : Cisplatine / lipiodol Lo CM and al. Hepatology 2002 Llovet JM and al. Lancet 2002

15. Efficacité de la CEIA CEIA CONTROL N 40 35 1 an 82% 63% 2 ans 63% 27% Essai Européen : Llovet

16. Efficacité de la CEIA Essai Asiatique : Lo CEIA CONTROL n 40 39 1 an 57% 32% 2 ans 31% 11%

17. CEIA dans CHC sur cirrhose OH Prospectif de 1995 à 2002, randomisé, multicentrique de phase III 123 patients CHC évolué sur cirrhose dont 76% cirrhose OH Pas de bénéfice sur la survie ou la qualité de vie Efficacité discutée en cas de CHC sur cirrhose OH Essai FFCD 9402 Doffoel and al, Eur J Cancer. 2008

18. Camma and al : 5 essais contrôlés randomisés / 480 patients Llovet and al : 6 essais contrôlés randomisés / 503 patients Amélioration significative de la survie à 2 ans chez les patients traités par CEIA Camma : OR : 0,54 ; IC 95 % : 0,33-0,89 ; p = 0,015 Llovet : OR : 0,53 ; IC 95 % : 0,32-0,89 ; p = 0,017 Efficacité de la CEIA 2 Méta analyses Camma C and al. Radiology 2002 Llovet JM and al Hepatology 2003

19. Efficacité de la CEIA Llovet JM and al Hepatology 2003

20. Indications CEIA Traitement palliatif de première ligne des CHC - Multinodulaire (> 3 nodules) ou nodule > 5 cm - Absence de métastase extra hépatique - Sans anomalie significative du flux portal - Child-Pugh A +/- B7 - OMS 0

21. Contre indications CEIA - I. Cardiaque sévère (FEVG < 35%) - I. Rénale - IHC sévère - Thrombose porte tronculaire - Inversion flux portal Intérêt CEL hyper selective - Thrombose porte segmentaire

22. Syndrome post chimioembolisation -Hyperthermie -Douleur hypochondre droit -Nausées vomissements -Iléus  Régresse en 48 h à 72h Effets secondaires CEIA

23. Altération de la fonction hépatique -Cytolyse (> 1 000 UI) -Ictère -Ascite Liée à ischémie hépatique  Régresse en 2 à 3 semaines Abcès hépatique Cholécystite Effets secondaires CEIA  Bonne fonction hé patique

25. CEIA aux billes chargées Drug-eluting beads (DEBs TACE) Injection hyper sélective de microparticules sphériques remplies d’une drogue cytotoxique Intérêt serait : - Augmenter l’efficacité anti tumorale - Diminuer relargage systémique de la chimiothérapie

26. CEIA aux billes chargées Hong et al, clinic Cancer Res, 2006

27. CEIA aux billes chargées Etude PRECISION V Phase II Multicentrique : 19 centres européens Randomisée, n= 212 Simple aveugle Comparaison CEIA Billes chargées vs CEIAc Lammer J and al. PRECISION V, Cardiovasc Intervent Radiol 2010

28. CEIA aux billes chargées Etude PRECISION V Lammer J, PRECISION V, 2010 Réponse tumorale à 6 mois : Pas de différence significative entre CEIA aux billes chargées vs CEIAc p = 0.11

29. Toxicité : • Effets indésirables liés à la chimiothérapie : alopécie, stomatite, toxicité hématologique DC-Bead < cTACE (p=0,0001) • Toxicité hépatique : DC-Bead < cTACE (p<0,001) • Syndrome post-CE : DC-Bead = cTACE CEIA aux billes chargées Lammer J, PRECISION V, 2010 Etude PRECISION V

30. Prodige 16 - SATURNE Essai randomisé Double aveugle Phase II/III Evalue CEIA micro billes combinée au sunitinib ou à un placebo RANDO BRAS EXPERIMENTAL CEIA micro billes (1 à 3 séances) + Sunitinib 37,5mg/j PO 4 semaines sur 6 pendant 1 an BRAS CONTRÔLE CEIA micro billes (1 à 3 séances) + Placebo 4 semaines sur 6 pendant 1 an Critères inclusion : Child Pugh A Absence de thrombose porte OMS 0 - 2

31. Radioembolisation • Injection intra artérielle microsphères chargées d’yttrium-90 Plusieurs études non randomisées: CEIA vs Radioembolisation • Radioembolisation semble équivalente à CEIA en termes de taux de réponse et de survie globale • Toxicité paraît plus faible Salem R and al. Gastroenterology 2011 Carr Bl and al. Cancer 2010 Dubreuil and al. Lettre du cancerologue, 2011 Radiothérapie « interne » + une embolisation

32. Intérêts en cas: -Absence de réponse à CEIA -CI à CEIA Peut être utilisée en cas de thrombose porte Essai en cours phase III multicentrique: SARAH compare efficacité de radioembolisation vs sorafénib Radioembolisation Kulik Lm and al. Hepatology 2008

34. Traitements médicamenteux • Nombreux traitements testés ces dernières années - Chimiothérapie conventionnelle (gemox) - Octréotide - Hormonothérapie (anti androgènes, tamoxifene) - Immunothérapie (INF alpha) Pas de bénéfice par rapport soins de support 2007  Ere des biothérapies… Sorafénib

35. Sorafénib Propriété anti proliférative / Propriété anti angiogénique Double mode d’action

36. Sorafénib Randomisation n = 602 Sorafenib n = 299 400 mg x2 PO Placebo n = 303 Llovet and al. N Engl J Med 2008 Cheng Al and al. Lancet Oncol 2009 Essai SHARP International, multicentrique, double aveugle Critères Inclusion Aucun autre traitement possible Survie estimée > ou = 12 semaines Confirmé par étude de phase III Essai ASIE PACIFIC

37. Sorafénib Llovet et al., N Engl J Med 2008

40. Indications Sorafénib - CHC stade palliatif ne relevant pas d’une CEIA (thrombose porte, métastase ganglionnaire ou viscérale) Ou - En récidive après traitement spécifique (TH, résection chirurgicale, destruction percutanée, CEIA) - Child-Pugh A - OMS 0 à 2

41. -Accident ischémique de < 6 mois -Accident hémorragique de moins de 30 jours Traitement préventif si VO grade 2 -HTA non contrôlée Contre indications Sorafénib

42. Sorafénib Effets secondaires Sorafenib Grade 3/4 Placebo diarrhée 39% 8% 11% Syndrome main pied 21% 8% 3% Anorexie 14% 3% HTA 5% 2% Hémorragie 7% 4% Llovet et al. N Engl J Med 2008

44. Sorafénib • TTT préventif +++ - Émollients - Détersion des zones d’hyperkératose - Éviter traumatismes : Chaussures amples, ouvertes sans talon, chaussettes coton, semelles absorbantes (gel ou mousse) répartissant le poids du corps - Éviter les bains chauds

45. Sorafénib • Kératolytiques urée ou acide salicylique En occlusif Tegaderm® - Non remboursée Eucerin® - Préparation magistrale remboursée .Vaseline salicylée à 20% ou 30% .Urée 40g, eau purifiée 40g, excipial lipocreme 20g • +/- Dermocorticoide classe III-IV 10-15 j si inflammatoire

47. PRODIGE 11 Essai randomisé Phase III Controlé ouvert Multicentrique RANDO Sorafénib + Pravastatine Sorafénib seul

48. Traitement de 2nd Ligne ? c-MET (HGF R : Hepatocyte Growth Factor) TIVANTINIB Essais phase II Aucune molécule n’a AMM Everolimus Ramucirumab Tivantinib… Nombreuses molécules en cours d’évaluation

49. Critères inclusion : -CHC Avancé -Child Pugh A -Echec ou intolérance ttt systémique > 3 semaines Analyse en fonction du niveau d’expression de c-MET en IHC Santoro et al, Lancet Oncol 2013 Traitement de 2nd Ligne ?

50. Niveau d’expression de c-MET facteur pronostique et prédictif de réponse Santoro et al, Lancet Oncol 2013 Traitement de 2nd Ligne ?

52. Conclusion Traitement palliatif CHC •Concerne 60% des patients •Concertation spécialisée RCP •Évaluation -De la tumeur -De la fonction hépatique -De l’état général du patient

53. Classification BCLC Traitement palliatif Stade avancé Invasion porte Métastase extra hépatique OMS 1 - 2 SorafénibChimioembolisation OMS 0 Nombreuses études en cours… Nouvelles perspectives Attente études phase III Orientation vers des ttt « à la carte »

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