Conf biodiversité michalet

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Après avoir retracé les grandes lignes de l’histoire de l’utilisation des plantes en médecine, Serge Michalet nous propose de nous intéresser à la chimiodiversité végétale comme source de principes actifs. Enfin, si les plantes sont la source historique principale de nos médicaments, les animaux et les micro-organismes ont aussi une source potentielle. Il est donc nécessaire de protéger la biodiversité animale, végétale et microbienne car ce sont des sources potentielles de molécules pharmaceutiques.

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Conf biodiversité michalet

  1. 1. 1 Intérêt des sources naturelles pour la recherche de principes actifs Stage FC 03/02/15 Serge Michalet Ph. D, Pharm. D Faculté de Pharmacie Université Claude Bernard Lyon 1
  2. 2. Historique De tout temps l’Homme a utilisé les plantes pour se soigner  Premiers hominidés  Premières civilisations -2800 Chine Empereur Shen Nung -2600 Mésopotamie -1900 Assyrie -1500 Égypte « Papyrus Ebers » Usage médicinal de plusieurs centaines/milliers de plantes
  3. 3.  Grèce antique : aux origines de la médecine occidentale  -400 Hippocrate : Théorie des humeurs 1ère victoire de la médecine : on soigne la douleur grâce à l’opium  1er siècle Dioscoride : « De Materia Medica » 600 plantes : culture, récolte, préparation, usage  150 Galien : renforce la Théorie des humeurs  « soigner par les contraires »  préparations « galéniques » : art de préparer le médicament à partir de la « drogue »  Moyen-Age : invasions barbares  980 Avicène : « Canon Medicinae »  1240 Ibn al-Baytar : « Traité des Simples » 1400 préparations et plantes médicinales  Renaissance: renouveau  1520 Paracelse : Théorie des signatures « soigner par les semblables » 3 Historique
  4. 4. XIXème siècle  Progrès de la Chimie MeO MeO OMe NH O O OMe N N MeO HO H H O HO HO N CH3 H H N H3C O O OH H * Morphine Quinine Atropine Colchicine Digoxine Cocaïne N H3C O O O CH3 O OH H H sucres-O O O H
  5. 5. XXème siècle  Avancées de la Chimie moderne Hémi-synthèse Synthèse totale  Mimant les produits naturels  Ne mimant pas les produits naturels OO HO O OH O O O O O O C6H5 O N HC6H5 C6H5 O OH OHO HO O OH O O HO O O C6H5 OHO HO O OH O O O O O C6H5 O OHC6H5 NH O O O OH O O HO O O O Chimie Combinatoire Modélisation Paclitaxel Docétaxel Acénocoumarol O O NO2 OH O
  6. 6. Biodiversité 6 Groupe biologique Espèces décrites (ordre de grandeur) Estimation conservatrice Estimation haute Vertébrés 45 000 50 000 50 000 Hexapodes (dont Insectes) 1 000 000 8 000 000 100 000 000 Arachnides 75 000 750 000 1 000 000 Crustacés 40 000 150 000 150 000 Mollusques 70 000 200 000 200 000 Nématodes 15 000 500 000 1 000 000 Protozoaires 40 000 300 000 500 000 PlantesPlantes (Embryophytes) 250 000 300 000 500 000 Algues 40 000 200 000 10 000 000 Champignons 70 000 1 000 000 1 500 000 Bactéries 4 000 400 000 3 000 000 Virus 5 000 500 000 500 000 Groupe biologique Espèces décrites (ordre de grandeur) Estimation conservatrice Estimation haute Vertébrés 45 000 50 000 50 000 Hexapodes (dont Insectes) 1 000 000 8 000 000 100 000 000 Arachnides 75 000 750 000 1 000 000 Crustacés 40 000 150 000 150 000 Mollusques 70 000 200 000 200 000 Nématodes 15 000 500 000 1 000 000 Protozoaires 40 000 300 000 500 000 PlantesPlantes (Embryophytes) 250 000 300 000 500 000 Algues 40 000 200 000 10 000 000 Champignons 70 000 1 000 000 1 500 000 Bactéries 4 000 400 000 3 000 000 Virus 5 000 500 000 500 000 Evaluation des écosystèmes pour le millénaire (2005)
  7. 7. Chimiodiversité végétale 7 animaux champignons bactéries insectesFacteurs abiotiques pH, T°C, UV, richesse minérale… Facteurs biotiques Conditions environnementales Plantes sont le + souvent des organismes sessiles et autotrophes => Degré d’adaptation important aux stimulis environnementaux plantes Adaptation chimique
  8. 8. 8 Métabolisme primaire Métabolisme secondaire  On distingue 2 types de métabolismes : - Molécules essentielles pour la vie de l’organisme  rôles structurants, énergétiques, métaboliques, physiologiques  glucides, lipides, protéines, acides nucléiques - faible diversité chimique - la plupart sont communs à l’ensemble des espèces - souvent biologiquement inactifs - Molécules non essentielles pour la vie de l’organisme, mais survie  rôles dans les interactions avec la biosphère et dans à l’environnement  polyphénols, terpénoïdes, alcaloïdes - forte diversité chimique - spécifique à chaque espèce ou sous-espèce - souvent biologiquement actifs Chimiodiversité végétale
  9. 9. 9 Diversité structurale des métabolites secondaires des plantes > 47 000 Métabolites azotés Alcaloïdes 21 000 Amino-acides non constitutifs des protéines 700 Amines 100 Hétérosides cyanogénétiques 60 Glucosinolates 100 Alcamides 150 Métabolites non-azotés Monoterpènes 2 500 Sesquiterpènes 5 000 Diterpènes 2 500 Triterpènes, saponines, stéroïdes 5 000 Tétraterpènes 500 Flavonoïdes (tannins compris) 5 000 Autres phénylpropanoïdes (coumarines…) 2 000 Polyacétates (quinones, anthraquinones) 750 Polyacétylènes, acides gras, cires 1 500 Carbohydrates > 200 D’après : M. Wink, Phytochemistry, 2004 et M. Wink, Annual Plant Reviews, 2010 ; R. Croteau et al., in Biochemistry & Molecular Biology of Plants, B. Buchanan et al. Ed., 2000, American Society of Plant Physiologists. 15 500 > 7 000 Investigation de ~ 15 % flore mondiale Chimiodiversité végétale
  10. 10. Aglycones (= génines) + Sucres Hétérosides Classification en trois groupes principaux selon la biogenèse - Voie du shikimate - Voie des polyacétates - Voie du mévalonate - Voie de l’ornithine, lysine - Voie de la phénylalanine, tyrosine - Voie du tryptophane…  Terpénoïdes  Polyphénols  Alcaloïdes Chimiodiversité végétale
  11. 11. CO2 H2Ohυ Glucose Mono-, oligo-, polyosides Aminoacides Protéines Cycle de Krebs Mévalonate mono-, sesqui-, di, triterpènes, tétraterpènes… Polyacétates Quinones … C2 (C2)n Pyruvate Acétyl-CoA Phospho-énol pyruvate Erythrose-4- phosphate Glycolyse Voie des pentoses OH OH HO O OH Shikimate Phénols simples, coumarines, cinnamates, lignanes ... C6-C1 (C6-C3)2C6-C3C6 C6-C1 (C5)n Alcaloïdes Polyphénols Polyphénols Terpénoïdes HO CO2H OH Chimiodiversité végétale
  12. 12. Mévalonate Polyacétates Quinones … C2 (C2)n Acétyl-CoA OH OH HO O OH Shikimate Ex: Flavonoïdes C6-C1 C6-C3-(C2)3 (C5)n HO CO2H OH Phénols simples, coumarines, cinnamates, lignanes ... (C6-C3)2C6-C3C6 C6-C1 Ex: Cannabinoïdes mono-, sesqui-, di, triterpènes, tétraterpènes… Ex: Furanocoumarines, pyranocoumarines C6-C3-(C5)2 Mévalonate (C2)6-(C5)2 Polyphénols Terpénoïdes Chimiodiversité végétale
  13. 13. Outils de la co-évolution plantes - êtres vivants Rôles Opposition ProtectionCoopération / Attraction Molécules de défense Molécules signal Herbivores, prédateurs • Insectes • Mollusques • Vertébrés Microbes • Bactéries • Champignons Végétaux compétiteurs Insectes pollinisateurs Animaux dispersant les graines Bactéries symbiotiques (nodules racinaires) UV - répulsif - phagodéterrant - toxique - inhibiteur de croissance - inhibiteur de croissance - toxique - inhibiteur de la germination et/ou de la croissance D’après M. Wink, Functions and Biotechnology of Plant Secondary Metabolites, 2010. Annual Plant Reviews (39), p.4 ? Chimiodiversité végétale
  14. 14. Plantes et médicaments Différentes applications en Pharmacie:  Pharmacognosie Les plantes en tant que sources de médicaments  Phytothérapie Les médicaments à base de plantes O HO HO N CH3 H H  Homéopathie
  15. 15. De la Plante au Principe Actif  Choix de la plante  Ethnopharmacologie  Zoopharmacologie  Chimiotaxonomie  Pharmacologie  Criblage systématique  Ecologie  Le hasard ! Différentes approches
  16. 16. De la Plante au Principe Actif Végétal Extraction Extraits Fractionnement Fractions Bio-Guidage Purification Élucidation structurale StructureTest in vivo () Test in vitro Dérivés Pharmaco-Modulation O HO HO N CH3 H H Principe Actif O HO MeO N H HO Essais Cliniques ?
  17. 17. Du Principe Actif au Médicament Médicament (commercialisation et suivi (Phase IV)) Etudes cliniques Phase II Phase I Phase III AMM Constituants purs Etude galénique Formulation Analyse Pharmacologie Toxicologie Etudes pré- cliniques PharmacocinétiquePharmacocinétique http://www.gsk.fr/gsk/r_d/molecule.html
  18. 18. Du Principe Actif au Médicament Thiericke R, Grabley S. Automation strategies in drug discovery. In : Drug discovery from nature. Berlin : Springer ; 2000. 56-71.
  19. 19. Bilan sur les médicaments des 30 dernières années Synthèse totale Vaccins Origine biologique Origine naturelleynthèse mimant s produits naturels
  20. 20. Molécules naturelles Intérêts de ces molécules naturelles ? •Intérêt structural : - Grande diversité et originalité structurale liée à la biodiversité du monde vivant - Complexité structurale par rapport aux composés de synthèse : * poids moléculaire en moyenne plus élevé * + d’atomes d’oxygène * + de centres d’asymétrie
  21. 21. Molécules naturelles •Intérêt structural: exemples H3CO N O HO HH Codéine Vinblastine (R = CH3) Vincristine (R = CHO) N H N CH3OCO HO N N O H O C O C H3 H CH3O C O 2C H3 H R O O OH NH OO H O O O O H H O O O 10 O O Taxol O O H CH3 H O O H3C H CH3 O Artémisinine Céphalosporine N S O O O H NH2N CO2H CO2H O N S O O O H NH2N CO2H CO2H O N N M e O O O A c O M e O N H O M e O H O H H H H H OS H H O N N M e O O O A c O M e O N H O M e O H O H H H H H OS H H O Trabectedine
  22. 22. • : des molécules proches chimiquement peuvent avoir des activités pharmacologiques différentes Ex. : Pavot somnifère  Morphine (analgésique)  Codéine (antitussif)  H. Zell •Intérêt pharmacologique: • Molécules issues d’une longue évolution et utiles aux organismes vivants qui les bio-synthétisent: molécules bio-actives O HO HO N CH3 H H Morphine Codéine Quinquina  Quinine (antipaludique)  Quinidine (antiarythmique) Quinine Quinidine Molécules naturelles
  23. 23. Sources Naturelles Molécules naturelles actives Champignons marins/terrestres  Kerzaon I.  Kerzaon I. Bactéries marines/terrestres http://www.i-services.net/newsbox/151229-97380-1643-54217/les- microalgues-le-carburant-du-futur.php www.mas-de-bardouine.com/salicorne.htm www.advancedaquarist.com/2008/2/aafeature3 Végétaux marins Animaux marins jm.sutour.pagesperso-orange.fr/faunemartinique jm.sutour.pagesperso-orange.fr/faunemartinique Végétaux terrestres Animaux terrestres
  24. 24. Molécules très actives pour se défendre Venins, toxines « armes chimiques » pour les animaux (défense, prédation) - certains poissons - araignées, scorpions - grenouille, crapaud - lézard - salamandre - serpent - de nombreux insectes - quelques mammifères... - Invertébrés marins (cône, méduse, anémone, coraux, ...) Les animaux : sources de principes actifs
  25. 25. Etudes de ces venins d’animaux pour la recherche de principes actifs est en plein essor Aggrastat® (tirofiban), analogue venin de serpent, anticoagulant Byetta® (exenatide), peptide analogue du glucagon, lézard venimeux, diabète Capoten® (captopril); inhibiteur enzymatique, serpent du Brésil, hypertension Integrilin® (eptifibatide), peptide, venin de serpent, anticoagulant Molécules thérapeutiques Les animaux : sources de principes actifs
  26. 26. Les microorganismes : sources de principes actifs - Bactéries Microorganismes étudiés ?• - Cyanobactéries - Microalgues http://www.i-services.net/newsbox/151229-97380-1643-54217/les-microalg ues- le- carburant-du-futur.php  Kerzaon I. - Champignons (levures, moisissures) 10 µm  Grovel O.  Kerzaon I.
  27. 27. Intérêt des microorganismes :• - Métabolisme secondaire très diversifié - Métabolisme variable selon les conditions de culture Optimisation de production des molécules - Organismes cultivables en laboratoire Les microorganismes : sources de principes actifs
  28. 28. Compétition forte et ancienne entre microorganismes Métabolite Produit commercial Microorganisme producteur Ex. de médicaments antibiotiques développés à partir de principes actifs de microorganismes Peláez, 2006 Biochem. Pharm. Antibiotiques
  29. 29. mycologia34.canalblog.com/archives/12_le_mal_des_ardents_l_ergotisme/index.html Ergot de seigle, Claviceps purpurea (Ascomycètes) Champignons parasites du seigle « Le Mal des Ardents » « Les feux de Saint-Antoine » N HN O N N O O HO NH O H H H H Ergotamine Ergotamine • Action vasoconstrictrice • Utilisée comme antimigraineux + nombreux dérivés d’hémi-synthèse www.latrobe.edu.au/podiatry/vascular/gangrene.html Dérivés de l’Ergot
  30. 30. Hypocholestérolémiants  1976 : Penicillium citrinum mévastatine (R=H)  1979 : Aspergillus terreus  lovastatine (R=CH3) O HO O R O H O + nombreux dérivés de synthèse et hémi-synthèse  « Levure de riz rouge » (médecine chinoise « pour le cœur ») Riz fermenté par des champignons Monascus purpureus Monascus ruber Lovastatine -CoA réductase  1970 : Description de la synthèse endogène du cholestérol Médicaments hypocholestérolémiants
  31. 31. Les organismes marins Intérêt du milieu marin :• - Longue histoire évolutive : Biodiversité Chimiodiversité - Milieu continu, ± homogène : Favorable aux interactions chimiques entre organismes - Conditions de vie particulières (Pression, Salinité, T°C, pH …) Biosynthèse de molécules originales - Milieu encore assez peu étudié Potentiel de nouveauté
  32. 32. Les organismes marins : sources de principes actifs Organismes étudiés ?• - Invertébrés : Eponges, Cnidaires, Bryozoaires, Mollusques, Echinodermes, Tuniciers, Crustacées … - Microorganismes : Bactéries, Cyanobactéries, Champignons … - Algues marines (macroalgues et microalgues) © B. de Reviers / MNHN jm.sutour.pagesperso-orange.fr/faunemartinique jm.sutour.pagesperso-orange.fr/faunemartinique jm.sutour.pagesperso-orange.fr/faunemartinique jm.sutour.pagesperso-orange.fr/faunemartinique - Plantes halophiles www.visoflora.com/ www.mas-de-bardouine.com/salicorne.htm
  33. 33. Anticancéreux d’origine marine www.medical-media-consulting.at/pressroom/phamamar www.elnoticierocientifico.blogia.com/2009/mayo.php Ascidie marine, Ecteinascidia turbinata (Tuniciers) Ecteinascidine-743 (ET-743) Ecteinascidine-743 (ET 743) =Trabectedine, Yondelis® • Alcaloïde anti-tumoral (License Pharmamar) • Arrêt du cycle cellulaire • Sarcomes des tissus mous • Testé pour d’autres cancers N N M e O O O A c O M e O N H O M e O H O H H H H H OS H H O
  34. 34. Anticancéreux d’origine marine ? De nombreuses molécules Molécule Classe chimique Organisme Société Statut Bhatnagar, 2010 Marine Drugs
  35. 35. www.newscientist.com/.../labels/venom.html Investigation pharmacochimique : Toxines peptidiques -conotoxine ziconotide Prialt® CKGKGAKCSRLMYDCCTGSCRSGKC - antidouleur (100 à 1000 fois + actif que la morphine) - douleurs chroniques sévères (résistantes morphine / cancers et sida), - analgésie intrarachidienne inhibiteurs d’un sous-type de canal calcique voltage-dépendant D’autres toxines peptidiques de cônes à l’étude … Mollusque marin et antidouleur
  36. 36. Limites des Produits Naturels • Production variable qualitativement et quantitativement • Sources naturelles limitées  Connaissance des voies de biogénèse et du contexte écologique de leur expression  Connaissance de l’organisme producteur (cas des symbioses)  Molécules « signal »  production en faibles quantités  Espèces rares et menacées • Brevetabilité du vivant  Impacts socio-économiques
  37. 37. Protection de la Biodiversité • CBD, Rio de Janeiro, 1992 • Protocole de Nagoya, 2010 Accès aux ressources et Partage des Avantages (APA)
  38. 38. Protection de la Biodiversité ACCES AUX RESSOURCES GENETIQUES ET PARTAGE DES AVANTAGES ISSUS DE LEUR UTILISATION (APA) L’APA dans tous ses états. Fiche CNRS => Mise en vigueur en France en 2015
  39. 39. Perspectives • Nouvelles techniques de production: exemples • Culture in vitro • Récupération des exsudats racinaires: Plantes à Traire®
  40. 40. Perspectives • Nouvelles techniques de production • Expression des gènes impliqués dans la biogénèse chez des micro- organismes… O HO HO N CH3 H H
  41. 41. Perspectives • Identification de nouvelles molécules • Techniques chromatographiques couplées : gain de temps 0 AbsorbancemAU 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 433.1100 147.0424 313.0686 367.0780 433.1100 147.0424 313.0686 367.0780 433.1100 147.0424 313.0686 367.0780 98% 98% 96% 74% Base de données HPLC/DAD/MSMS ? ? ? ? ?
  42. 42. Perspectives • Identification de molécules bio-actives  Métabolomique : exemple • Autres applications:  Produits phytosanitaires : SDN, biopesticides…  Ecologie chimique : molécules impliquées dans les interactions biotiques => compréhension du vivant et applications potentielles en santé humaine d = 5 CHAV SUR Espèce sensible (S) Espèce résistante (R) R S Identification des molécules responsables de la ségrégation des groupes et donc potentiellement impliquées dans l’effet biologique recherchéExtraction/Analyse Traitement statistique
  43. 43. 43 Conclusion Avenir des molécules naturelles:  Grande biodiversité du monde vivant encore non explorée - Seules 15% des plantes supérieures étudiées phytochimiquement, - De nombreux organismes encore assez peu, voir très peu étudiés tels que les organismes marins, ou les insectes (~1 000 000 espèces). - Moins de 10% des bactéries et moins de 5% des champignons existants sont seulement correctement identifiés ...  Enorme potentiel… …tant que la biodiversité est sauvegardée!  Encore du travail pour les chimistes des substances naturelles!

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