1. HEMOGLOBINOPATIAS
Anemias pordeficiência
das globinas

2.  Estrutura Molecular:
Parte Não Proteica (Heme)
Parte Proteica (Globina)
HEMOGLOBINAS

3. HEME
• Composição
Um átomo de Ferro (bivalente)
Quatro grupos pirrólicos (protoporfirina)

4. GLOBINA
• Composição:
Quatro moléculas de globinas e dois pares diferentes de cadeias
polipeptídicas.
β2 β2
β α2 α2

5. GLOBINA
 Tipos diferentes de cadeias globinicas que formam
hemoglobinas normais no homem
Cadeia Epsilon (ε) - Período embrionário
Cadeia Zeta (ζ) - Período embrionário
Cadeia Alfa (α) - Período embrionário, Fetal, adulto
Cadeia Gama (γ)- Período embrionário, Fetal, adulto
Cadeia Beta (β) - Pós nascimento e adulto
Cadeia delta (δ) - Pós nascimento e adulto

6. GLOBINA
 Controle e Local de Síntese
Gens específicos controladores de montagem,
denominados gens α, β, γ, δ, ζ e ε.
Gens ζ e α estão no cromossoma 16.
Gens γ, β e δ estão no cromossoma 11.
 Síntese: Ribossomas dos eritroblastos (65%) e reticulócitos
(35%)

7. HEMOGLOBINAS HUMANAS DE ACORDO
COM O DESENVOLVIMENTO
α
β
γ
PERÍODO EMBRIONÁRIO
ξ2ε2 (Hb Gower 1)
α2ε2 (Hb Portland)
ξ2γ2 (Hb Gower 2)
PERÍODO FETAL
α2γ2 (Hb Fetal)
α2β2 (Hb A1)
PERÍODO PÓS NASCIMENTO
α2γ2 (Hb Fetal)
α2β2 (Hb A1)
α2δ2 (Hb A2)
ξ
γ
ε
α
α
β
δ
γ

8. Hemoglobinas Humanas
 Hemoglobinas normais no adulto
Hb A (96,3 a 98%)
Hb A2 (2,0 a 3,7%)
Hb Fetal (0 a 2,0%)

9. ALTERAÇÕES DAS HEMOGLOBINAS
• Hemoglobinopatias (resultam de mutações dos
genes que regulam a síntese dos aminoácidos da cadeia
polipeptídica da globina, alterando sua estrutura)
• Hemoglobinas Variantes: S, C e D
• Talassemias (resultam da redução da taxa de síntese de
uma ou de várias cadeias de globina)
• Talassemias: Alfa e Beta

10. Hemoglobinas Variantes

11. Variantes Estruturais
 Alteram o polipeptídeo da hemoglobina (estrutura), sem
alterar sua síntese.

13. Hemoglobina S

14. Hemoglobina S
 Palavras chaves das doenças causadas pela hemoglobina S:
Células Falciformes (Drepanócitos)
Traço Falcêmico (Heterozigoto AS)
Anemia Falciforme (Homozigoto SS)
Doença Falciforme ou Síndrome Falcêmica
• Hb SS
• Hb SC ou doença da Hb SC
• Hb SD ou doença da Hb SD
• S/Persistência hereditária de hemoglobina fetal
• S/Alfa talassemia
• S/Beta talassemia (Hb S/ Talassemia β0
ou Hb S/Talassemia
β+) ou microdrepanocitose.

15. ANEMIA FALCIFORME
 Como se transmite a anemia falciforme
A A A A
A A
Normal
A S A A
A S
Heterozigoto
AS
A S A S
S S
Homozigoto
SS
A S A S
S SA SA SA A
25%25% 50%
A S A A
A AA A A S A S
50% 50%
A S A A
A SA A A A A S
50%50%

16. Condição Clínica Hemoglobina Composição da Genótipo
Hemoglobina
Normal HbA α2
A
β2
A
αα/αα
ββ
Traço Falcêmico HbA, HbS α2
A
β2
A
α2
A
β2
S
αα/αα
ββS
Anemia Falciforme HbS α2
A
β2
S
αα/αα
βS
βS
Hemoglobina S

17. O Fenótipo Falcêmico
 O fenótipo falcêmico se destaca principalmente por anemia
hemolítica crônica, crises de dores, icterícia, infecções
constantes, e graus diversificados de morbidade e mortalidade.
 Desde o início da descoberta científica da anemia falciforme
tem sido observado ampla diversidade clínica entre os
doentes, fato que atrai o interesse de pesquisadores na busca
de explicações para os diversos fenômenos decorrentes da
falcização.

18. O Genótipo Falcêmico
 Hb AS (α2β2/ α2β2
S
) ou traço falciforme.
 Hb SS (α2β2
S
/α2β2
S
) ou anemia falciforme.
 Hb SC (α2β2
S
/ α2β2
C
) ou doença da Hb SC.
 Hb SD (α2β2
S
/ α2β2
D
) ou doença da Hb SD.
 Hb S/ Persistência hereditária de Hb fetal (α2β2
s
/α2γ2).
 Hb S/Alfa talassemia (α2β2
S
/ β4
S
).
 Hb S/Beta0
talassemia (α2β2
s
/α2γ2)
 Hb S/Beta+
talassemia (α2β2
s
/ α2β2/ α2γ2)

19. Hemoglobina S
 Alteração Celular
M.E. de Célula Falciforme

20. Fisiopatologia da Anemia Falciforme

21. Fisiopatologia da Anemia Falciforme
 Alterações fisiopatológicas que alteram a molécula em seu estado
desoxigenado:
Polímeros de Hb S
Degradação oxidativa da Hb S com precipitação de corpos de Heinz
Geração de radicais livres oxidantes.
 Todas essas três formas de agressões intra-eritrocitárias atuam
contra a estrutura e o desempenho fisiológico da membrana do
eritrócito falcêmico, provocando lesões e perda da sua
maleabilidade.

22. Fisiopatologia da Anemia Falciforme
Eritrócitos com Hb S na forma
oxigenada (oxi-Hb S). As
células apresentam lesões de
membrana causadas durante
as contínuas degradações da
deoxi-Hb S, meta-Hb S e
geração de radicais oxidantes.
Essas lesões prejudicam a
deformabilidade natural dos
eritrócitos, favorecendo a
formação dos eritrócitos
falciformes irreversíveis.

23. Polimerização da Hb S
 O tempo necessário para formação do polímero é maior que o tempo
gasto pelo eritrócito falciforme na passagem pela microcirculação. Devido
a esta relação de tempo, os polímeros são formados em apenas 20% das
células SS, durante o fluxo entre arteríolas e capilares.
Formação de fibras em célula falcizada

24. Degradação oxidativa da Hb S com
precipitação de corpos de Heinz
 O processo de desoxigenação da Hb S favorece a
metahemoglobinização da Hb S, aumentando sua concentração e
superando a ação da enzima meta Hb-redutase, fato que causa a
formação de hemicromos e precipitação de globina S sob forma de
corpos de Heinz promovendo o desalinhamento da proteína banda-3
da membrana do eritrócito.

25. Degradação oxidativa da Hb S com
precipitação de corpos de Heinz
As projeções arredondadas que
indicam as regiões do eritrócito
falcêmico em que estão acomodados
os corpos de Heinz.
Lesões da membrana do eritrócito
causada pela fagocitose do corpo de
Heinz por macrófago do sistema
retículo endotelial (SRE).

26. Fisiopatologia da Anemia Falciforme
As lesões de membrana no
eritrócito falcizado ocorrem
após uma série de eventos
provocados pela polimerização
da deoxi-Hb S.

27. Fenômenos Vaso-Oclusivos
 Várias situações contribuem para o
desencadeamento da oclusão vascular, entre
elas, numerosos fatores adicionais como a
adesão das hemácias ao endotélio vascular e a
interação entre leucócitos , plaquetas e
hemácias. Em particular podemos destacar à
alta viscosidade do sangue principalmente pela
elevação dos níveis de fibrinogênio.

28. Fenômenos Vaso-Oclusivos
Células falcizadas
Estase venosa
Aderência ao endotélio
Aumento da viscosidade
Vaso oclusão
Infarto tecidual
Crises de dor
Lesões crônicas dos órgãos

29. Hemoglobina S e Síndromes
Falcêmicas
 Características Clínicas:
Traço Falcêmico
Anemia Falciforme
• Além da anemia crônica, as doenças falciformes
caracterizam-se por complicações que podem afetar
quase todos os órgãos e sistemas.

30. Características Clínicas da Anemia Falciforme
• Icterícia
• Febre e infecções
• Acidente vascular cerebral
• Crises Infecciosas: Perda da função esplênica
• Síndrome Torácica Aguda
• Olhos: Oclusão dos vasos da retina
• Úlceras na perna
• Necrose avascular da cabeça do fêmur

31. Características Clínicas da Anemia Falciforme
 Crises Álgicas: Dores ósseas e abdominais:
Dactilite (síndrome mão-pé)
Crise dolorosa: áreas justa articulares ossos longos, esterno,
espinha e pelve.
Crise de dor abdominal:
• Infartos das veias mesentérica e abdominal
• Necrose avascular da espinha e costelas
• Associada a cálculos biliares
• Dor abdominal generalizada e distensão associada a
vômitos (mau funcionamento localizado da alça intestinal)

32. Características Clínicas da Anemia Falciforme
 Síndrome Mão Pé

33. Características Clínicas da Anemia Falciforme
 Problemas genito-urinários
Priapismo
Enurese: ↑ do volume urinário
< capacidade funcional da bexiga
Acometimento renal
Hematúria

34. Diagnóstico Laboratorial do Traço Falciforme
 Traço Falciforme
Morfologia Eritrocitária: Normocitose e Normocrômia
Diagnóstico:
• Teste de Falcização
• Teste de Solubilidade

35. Teste de Falcização de Hemácias

36. Teste da mancha (falcização)
Teste da solubilidade para pesquisa de Hb S
Teste n°1157 positivo
e os outros negativos
para pesquisa de Hb S

37. Diagnóstico Laboratorial do Traço Falciforme
Eletroforese Alcalina Eletroforese Ácida
AS ADNormal
A
S, D
A2
Normal AS AD

38. Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme
 Anemia Falciforme
Hemoglobina: 5 a 9 g/
VCM e HCM normais
RDW: Elevado
Morfologia eritrocitária: anisocitose, poiquilocitose e
anisocromia. Poiquilocitose com presença de células
falciformes (drepanócitos), esquisócitos, células em
alvo, etc., É também muito freqüente a policromasia
(devido à reticulocitose) e eritroblastos ortocromáticos.

39. Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme
Presença de drepanócitos

40. Policromatofilia

41. Drepanócitos

42. Eritroblastos

43. Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme
AS AA SS
Eletroforese Alcalina Eletroforese Ácida
AS AA SS
Fetal

44. Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme
 Testes de avaliação qualitativa:
Solubilidade e Falcização
 Dosagem de Hb Fetal
 HPLC
 Focalização isoelétrica
 Estudo Familiar

45. Diagnóstico Laboratorial S/Beta Talassemia
 S/Beta Talassemia
Morfologia eritrocitária: Anisocitose, microcitose, poiquilocitose, células
falcizadas, dacriócitos, células em alvo. Hipocromia e policromasia.

46. Diagnóstico Laboratorial S/Alfa Talassemia
 S/Alfa Talassemia:
Série Vermelha: Anisocitose, microcitose, células falcizadas. Hipocromia e
policromasia.

47. Diagnóstico Laboratorial Hb SC
 Hemoglobina SC
Morfologia eritrocitária: Aniso-poiquilocitose. Hipocromia, células em alvo.

48. Diagnóstico Laboratorial da Hb SD
 Hemoglobina SD
Série Vermelha: Células falcizadas e em alvo, policromasia

49. Diagnóstico Laboratorial S/PHHF
 S/Persistência hereditária de hemoglonina Fetal
Morfologia eritrocitária: Discreta anisocitose, ou normocitose e
normocromia.
Coloração Intra-eritrocitária de Hb Fetal

50. Hemoglobina C

51. Hemoglobina C
• Alteração Molecular
• Substituição na sexta posição da cadeia β do ácido
glutâmico por lisina (Glu6lis).
• A Hb C é menos
solúvel que a A, e tende
a se cristalizar nas
hemácias ⇒ distúrbios
hemolíticos.
Cristais de hemoglobina C

52. Hemoglobina C
 HETEROZIGOSE AC
Série Vermelha: Células em alvo.

53. Homozigose CC
 HOMOZIGOSE CC
Características Clínicas
• Anemia Hemolítica
• Esplenomegalia
• Cansaço e fraqueza
• Icterícia
• Desconforto abdominal

54. Diagnóstico Laboratorial da Homozigose CC
 Hemácias: Células em alvo
 Hemoglobina : 9 - 12 g/dl
 Hematócrito : 25 - 35%
 Reticulócitos: 5 a 8%
 Eletroforese de Hemoglobinas

55. Células em alvo

56. Cristais de Hb C

57. Hemoglobina D

58. Hemoglobina D
 Heterozigose AD
Morfologia Eritrocitária: Normocitose e normocromia
 Homozigose DD
Discreto grau de anemia, virtualmente assintomáticos

59. Talassemias
 Um desequilíbrio de síntese de cadeias de globina.
Talassemias Alfa
Talassemias Beta
Genes Tipo α
ε Gγ Aγ ψβ δ β
Cromossomo 16
Genes Tipo β
Cromossomo 11
ζ ψζ ψα2 ψα1 α2 α1 ψθ

60. Hemoglobinas Humanas
Feto Adulto

61. Talassemia Alfa

62. Talassemia Alfa
INTRODUÇÃO
Base molecular das talassemias tipo alfa
↓ na síntese de cadeias do tipo alfa

63. Talassemia Alfa
FISIOPATOLOGIA
Conseqüências da redução de síntese de cadeias alfa:
Hb H (β4) ↑ da afinidade ao O2→ anoxia
e Precipitação da Hb H ou Hb Bart’s →
Eritropoiese
↓
Ineficaz
Hb Bart’s (γ4) Baço → Hemólise
Anemia

64. PRECIPITAÇÃO DE CADEIAS ALFA
↓ ↓
MEDULA ÓSSEA ` SANGUE PERIFÉRICO
↓ ↓ ↓
Peroxidação dos lipídeos Bloqueio da síntese de DNA Rigidez e lesões na membrana
na membrana eritrocitária ↓ ↓
↓ Interrupção na síntese de globinas Seqüestro esplênico
Geração de radicais livres ↓
↓ Anemia hemolítica
Lesão de membrana* ↓
↓ ↑ Bilirrubina Indireta
Perda de potássio e ATP ↓
↓ ESPLENOMEGALIA
Rigidez da membrana ↓
Leucopenia→ Infecções
Eritropoiese ineficaz → ↑ Absorção de ferro ↓
↓ ↓ Plaquetopenia → Epistaxes
ANEMIA ↑ Ferritina
↓
Transfusões

65. Hb Fetal (α2γ2) → 0 - 1%
Hb A2 (α2δ2) → 2,7 a 3,5%
Hb A (α2β2) → 96 a 98%βα
α
α
δ
γ
Conseqüências da redução
da síntese de cadeias alfa
α
βα (↓)
α δ
γ ALFA TALASSEMIA
Traços de Hb H
Precipitados de Hb H nos eritrócitos
Discreta microcitose
Anemia (+/-)
Talassemias Alfa

66. α (↓↓) β
α δ
γα Doença de Hb H
Hb H (10 a 20%)
Precipitados de Hb H nos eritrócitos
Anemia microcítica e hipocrômica (+, ++)
Esplenomegalia
γ
β
Síndrome Hidrópica (hidropsia fetal)
Hb Bart,
s 80-100%
Hb H (10 %)
Precipitados de Hb H nos eritrócitos
Anemia eritroblástica (++++)
Talassemias Alfa

67. Características Clínicas da Talassemia Alfa
Condições Clínicas dos Genótipos de Alfa Talassemia
Número de
Condição Clínica Genes Funcionais Genótipo Produção de Cadeia α
Normal 4 αα/αα 100%
Portador silencioso 3 αα/α - 75%
Traço de α talassemia 2 α - /α - 50%
(anemia discreta)
Doença da Hb H 1 α - /- - 25%
Hidropsia Fetal ou 0 - - /- - 0%
α talassemia homozigota
(Hb Bart,
s: γ 4)

68. Características Clínicas da Talassemia Alfa
(- - / - - ) Hidropsia Fetal

69. Diagnóstico Laboratorial das Talassemias Alfa
 Série Vermelha
Microcitose e hipocromia

70. Diagnóstico Laboratorial das Talassemias Alfa
Corpos de Heinz ou Precipitados Intra Eritrocitários de
Hb H (P.I.E.Hb. H.): Presentes
Corpos de Heinz P.I.E. Hb. H.

71. Tipo de
Talassemia
Deleção do
gene
Alteracões
Hematológicas
Alterações
Laboratoriais
Portador
Silencioso
(-α/ αα) Discreta
microcitose ou
normocitose
Traços de Hb H
na Eletroforese
P.I .E. de Hb H
Traço Alfa
Talassêmico
(-,-/ αα)
ou
(-α,-α)
Microcitose
Hipocromia
Anemia
Hb H:~ 2%
P.I .E. de HB H
Doença de
Hb H
(-,-/ -α) Microcitose
Hipocromia
Anemia
Hb H: 10-20%
P.I .E. de Hb H
Hidropsia
Fetal
(--/ --) Anisocitose
Poiquilocitose
Eritroblastose
Anemia
Hb Bart’s: 80-90%
Hb H: 10-20%

72. Talassemias Beta

73. Talassemia Beta
 INTRODUÇÃO
 Falha na síntese de cadeias do tipo β, resultando um
excesso de cadeias do tipo α.
 Base molecular das talassemias tipo beta
 ↓ na síntese de cadeias do tipo beta
 β º quando não há síntese de globinas
 β +
quando há alguma taxa de síntese

74. Talassemia Beta
 Classificação:
Talassemia Beta Menor ou Heterozigota
Herança de um único componente alterado:
β+
ou β0
Talassemia Beta Maior
β+ /
βº
β+ /
β+
βº/
βº

75. Talassemia Beta
βα
α
α
δ
γ
Hb Fetal (α2γ2) → 0 - 1%
Hb A2 (α2δ2) → 2,7 a 3,5%
Hb A (α2β2) → 96 a 98%
Conseqüências da redução
da síntese de cadeias beta
β (↓ )α
α
α
δ
γ BETA TALASSEMIA HETEROZIGOTA-MENOR
Hb A2 ↑
Anemia microcítica hipocrômica (+)
Cadeias Alfa Livres

76. Talassemia Beta
α
α
α
β (↓ ↓ ↓ )
δ
γ (↑ )
α
α
δ
γ (↑ )
BETA TALASSEMIA HETEROZIGOTA-MAIOR
Hb A ↓
Hb Fetal (↑↑)
Anemia microcítica hipocrômica (+++)
Cadeias alfa livres em excesso
Esplenomegalia
BETA TALASSEMIA HOMOZIGOTICA-MAIOR
Hb A Ausente
Hb Fetal (↑↑)
Anemia microcítica hipocrômica (++++)
Cadeias alfa livres em excesso
Esplenomegalia

77. Talassemia Beta
♦ FISIOPATOLOGIA
Excesso de → Precipitação nos eritroblastos → eritropoiese
ineficaz
cadeias alfa → Bloqueio do DNA → diminui a síntese de Hb
→ Precipitação nos eritrócitos → Hiperesplenismo
↓ ↓
ANEMIA Leucopenia
Plaquetopenia

78. Diagnóstico Laboratorial das Talassemias Beta

79. Beta Talassemia Heterozigota
 Eritrograma:
Anemia microcítica e hipocrômica.
Morfologia Eritrocitária: micrócitos, dacriócitos, pontilhados
basófilos, hipocromia.

80. Beta Talassemia Heterozigota
 Eletroforese de Hemoglobinas
Hb A2: 4 – 7%
Hb Fetal: Normal ou ligeiramente aumentada
 Resistência Osmótica em NaCl 0,36%: Positiva
 Reticulócitos: Normais ou aumentados
• Ferritina: normal ou discretamente elevada
• Ferro sérico: normal

81. Beta Talassemia Homozigota
 Eritrograma:
Anemia hemolítica microcítica e hipocrômica (Hb<7g/dl)
Morfologia eritrocitária: anisocitose, poiquilocitose ( células em
alvo, formas bizarras, células fragmentadas, esferócitos) ,
siderócitos, pontilhado basófilo, anéis de Cabot, policromasia e
eritroblastos.
 Reticulócitos: Aumentados
 Leucócitos: Freqüentemente aumentados com DE
 Plaquetas: Normais

82. Beta Talassemia Homozigota

83. Beta Talassemia Homozigota
ELETROFORESE DE HEMOGLOBINAS
Hemoglobina Fetal: 20-90%
BETA TALASSEMIA HOMOZIGOTA β+ /
βº OU β+ /
β+
Hb A↓
Hb Fetal ↑↑
Anemia Microcítica e Hipocrômica (+++)
BETA TALASSEMIA HOMOZIGOTA βº/
βº
Ausência de HbA
Hb Fetal ↑↑
Anemia Microcítica e Hipocrômica (++++)

84. Beta Talassemia Homozigota
• Ferro sérico: Elevado
• Ferritina: Elevada
• LDH Sérico: Elevado
• Bilirrubina Indireta: Elevada
• Urubilinogênio na Urina e Fecal: Elevado
• Sobrevida dos eritrócitos: Diminuída
• Resistência Osmótica em NaCl 0,36%: Positiva

85. Diagnóstico Pré Natal das
Hemoglobinopatias

86. Diagnóstico Neonatal das
Hemoglobinopatias