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RECEPTORES	
  
	
  
RECEPTOR	
  METABOTRÓPICO	
  
	
  
Receptor	
  que	
  consiste	
  en	
  una	
  secuencia	
  proteica	
  que	
  se	
  inserta	
  7	
  veces	
  
en	
   la	
   membrana,	
   lo	
   que	
   significa	
   que	
   hay	
   unos	
   segmentos	
   que	
   están	
  
incluidos	
   dentro	
   la	
   membrana	
   y	
   que	
   se	
   denominan	
   segmentos	
  
transmembrana.	
  Este	
  receptor	
  tiene	
  en	
  su	
  exterior,	
  lado	
  extracelular,	
  un	
  
sitio	
   para	
   la	
   unión	
   al	
   ligando	
   que	
   puede	
   ser	
   una	
   hormona	
   o	
   un	
  
neurotransmisor.	
  
	
  
Cuando	
   se	
   habla	
   de	
   hormona	
   o	
   neurotransmisor	
   se	
   hace	
   referencia	
   a	
  
que	
  es	
  un	
  ligando	
  endógeno,	
  por	
  ejemplo	
  adrenalina,	
  glutamato,	
  etc.	
  
	
  
En	
  el	
  lado	
  intracelular	
  este	
  receptor	
  tiene	
  acoplada	
  una	
  proteína	
  G,	
  y	
  por	
  ello	
  son	
  receptores	
  
metabotrópicos	
  o	
  receptores	
  acoplados	
  a	
  proteína	
  G.	
  Este	
  es	
  el	
  receptor	
  mas	
  importante	
  de	
  
todos,	
   y	
   de	
   los	
   fármacos	
   que	
   actúan	
   en	
   receptores	
   este	
   representa	
   el	
   mecanismo	
   de	
  
aproximadamente	
  un	
  70%.	
  
	
  
La	
  proteína	
  G	
  esta	
  compuesta	
  de	
  3	
  subunidades:	
  α,	
  β,	
  γ.	
  Y	
  lo	
  que	
  
sucede	
  es	
  que	
  cuando	
  un	
  agonista	
  (el	
  que	
  estimula	
  el	
  receptor)	
  se	
  
pega	
  al	
  sitio	
  extracelular	
  del	
  receptor	
  metabotrópico	
  va	
  a	
  ocurrir	
  un	
  
cambio	
  de	
  conformación	
  del	
  receptor	
  que	
  va	
  a	
  producir	
  a	
  su	
  vez	
  un	
  
cambio	
  en	
  la	
  proteína	
  G.	
  
	
  
La	
  proteína	
  g	
  normalmente	
  esta	
  acoplada	
  
a	
  GDP,	
  y	
  cuando	
  se	
  une	
  el	
  agonista	
  ocurre	
  
el	
  cambio	
  de	
  conformación	
  del	
  receptor	
  y	
  
la	
  proteína	
  G	
  pasa	
  a	
  un	
  estado	
  en	
  el	
  que	
  
ya	
   no	
   tiene	
   acoplado	
   GDP	
   sino	
   GTP,	
   es	
  
decir	
  que	
  se	
  activa;	
  esto	
  produce:	
  
	
  
-­‐	
  Desacople	
  de	
  las	
  subunidades	
  	
  
-­‐	
  La	
  subunidad	
  α	
  va	
  a	
  viajar	
  y	
  va	
  a	
  estimular	
  una	
  
proteína	
  efectora	
  
	
  
La	
   proteína	
   efectora	
   es	
   aquella	
   que	
   va	
   a	
   iniciar	
   la	
   cascada	
  
intracelular,	
  y	
  así	
  finalizar	
  en	
  un	
  efecto	
  secundario	
  a	
  la	
  estimulación	
  
por	
  la	
  hormona	
  o	
  el	
  ligando	
  endógeno.	
  
	
  
Normalmente	
   quien	
   estimula	
   a	
   la	
   proteína	
  
efectora	
  es	
  la	
  subunidad	
  α	
  de	
  la	
  proteína	
  G,	
  
sin	
  embargo	
  hay	
  otras	
  proteína	
  efectoras	
  que	
  
pueden	
  ser	
  estimuladas	
  por	
  las	
  proteínas	
  βγ.	
  
	
  
Tener	
  varios	
  tipos	
  de	
  proteínas	
  efectoras	
  depende	
  de	
  la	
  proteína	
  G	
  acoplada	
  al	
  receptor,	
  hay	
  
múltiples	
  subtipos	
  de	
  receptores.	
  Por	
  ejemplo	
  para	
  un	
  ligando	
  como	
  la	
  noradrenalina	
  se	
  puede	
  
tener	
  receptor	
  α1,	
  α2,	
  β1,	
  β2	
  y	
  β3;	
  para	
  un	
  ligando	
  como	
  la	
  histamina	
  es	
  posible	
  tener	
  receptor	
  
H1,	
  H2	
  y	
  H3.	
  
Hay	
  varios	
  subtipos	
  de	
  receptores,	
  y	
  esto	
  se	
  da	
  porque	
  muchas	
  veces	
  cada	
  receptor	
  acopla	
  una	
  
diferente	
  proteína	
  G	
  y	
  eso	
  permite	
  que	
  cada	
  receptor	
  tenga	
  efectos	
  diferentes.	
  Esto	
  explica	
  
por	
  ejemplo,	
  por	
  que	
  la	
  adrenalina	
  acoplada	
  a	
  receptor	
  α1	
  puede	
  producir	
  vasoconstricción,	
  
pero	
  adrenalina	
  acoplada	
  a	
  receptor	
  β	
  2	
  puede	
  producir	
  vasodilatación.	
  
	
  
La	
   proteína	
   efectora	
   puede	
   ser	
   de	
   varios	
   tipos:	
  
ADENILATO	
  CICLASA	
  [AC]:	
  Estimulación	
  por	
  la	
  proteína	
  
GàATP	
   -­‐>	
   cAMP	
   [2do	
   mensajero]àestimulación	
   de	
   la	
  
proteína	
  Kinasaà fosforilación	
  de	
  proteínas.	
  
De	
  esta	
  manera	
  al	
  fosforilar	
  ciertas	
  proteínas	
  se	
  van	
  a	
  
producir	
  que	
  la	
  función	
  de	
  cada	
  una	
  de	
  estas	
  se	
  inhiba,	
  
se	
  active	
  o	
  aumente.	
  
	
  
Entonces	
   cuando	
   se	
   estimula	
   una	
   célula	
   con	
   una	
  
hormona	
   se	
   produce	
   una	
   señal	
   intracelular,	
   y	
   van	
   a	
  
haber	
   proteínas	
   que	
   se	
   fosforilan	
   y	
   otras	
   que	
   se	
  
desfosforilan	
  y	
  eso	
  va	
  a	
  ocasionar	
  un	
  efecto	
  dentro	
  de	
  
la	
  célula.	
  
	
  
La	
  fosfodiesterasa	
  es	
  una	
  enzima	
  que	
  da	
  fin	
  a	
  esta	
  señal	
  mediante	
  la	
  transformación	
  del	
  cAMP	
  
en	
  AMP.	
  
	
  
Cuando	
  se	
  produce	
  mucha	
  estimulación	
  de	
  este	
  receptor,	
  se	
  estimula	
  igualmente	
  una	
  proteína	
  
Kinasa	
   de	
   receptores	
   acoplados	
   a	
   proteínas	
   G	
   y	
   su	
   acción	
   es	
   fosforilar	
   el	
   receptor	
   de	
   la	
  
proteína	
  G	
  ocasionando	
  una	
  reducción	
  de	
  su	
  efecto	
  Si	
  se	
  estimula	
  mucho	
  una	
  célula	
  con	
  una	
  
hormona,	
  se	
  va	
  a	
  producir	
  una	
  serie	
  de	
  efectos	
  altos	
  si	
  hay	
  suficiente	
  cantidad	
  de	
  hormonas	
  y	
  
receptores,	
   pero	
   si	
   se	
   continúa	
   con	
   la	
   estimulación	
   la	
   célula	
   va	
   a	
   buscar	
   una	
   forma	
   de	
  
autoregularse	
   y	
   esto	
   es:	
   fosforilar	
   el	
   receptor	
   bloqueando	
   la	
   cascada;	
   y	
   si	
   el	
   estimulo	
   aun	
  
persiste,	
   esa	
   fosforilación	
   del	
   receptor	
   se	
   va	
   a	
   traducir	
   en	
   una	
   endocitosis	
   del	
   receptor	
   y	
  
disminución	
  del	
  número	
  de	
  receptores	
  de	
  la	
  célula.	
  
	
  
La	
  concentración	
  de	
  adrenalina	
  que	
  uno	
  tiene	
  circulando	
  en	
  sangre	
  es	
  muy	
  baja	
  al	
  igual	
  que	
  
todas	
   las	
   hormonas	
   y	
   neurotransmisores,	
   y	
   por	
   lo	
   tanto	
   estas	
   se	
   liberan	
   en	
   muy	
   pequeñas	
  
cantidades.	
   Para	
   el	
   sistema	
   es	
   muy	
   caro	
   producir	
   grandes	
   cantidades	
   de	
   adrenalina	
   y	
   de	
  
hormona,	
   por	
   eso	
   más	
   fácil	
   para	
   la	
   economía	
   tener	
   un	
   sistema	
   que	
   sea	
   amplificado.	
   Por	
  
ejemplo	
  una	
  sola	
  hormona	
  puede	
  estimular	
  10	
  receptores;	
  10	
  receptores	
  pueden	
  estimular	
  10	
  
proteínas	
  G;	
  100	
  proteínas	
  G	
  pueden	
  estimular	
  10.000	
  proteínas	
  efectoras;	
  10.000	
  proteínas	
  
efectoras	
   pueden	
   producir	
   100.000	
   moléculas	
   de	
   cAMP;	
   100.000	
   moléculas	
   cAMP	
   pueden	
  
estimular	
  200.000	
  proteínas	
  Kinasa	
  A.	
  Entonces	
  hay	
  una	
  secuencia	
  ajustada	
  que	
  hace	
  que	
  ese	
  
sistema	
  sea	
  de	
  alta	
  economía.	
  
	
  
La	
  fosfodiesterasa	
  es	
  inhibida	
  por	
  el	
  café:	
  Aumentando	
  el	
  cAMP	
  y	
  este	
  produce	
  un	
  aumento	
  de	
  
la	
  tasa	
  metabólica	
  basal,	
  produce	
  broncodilatación	
  y	
  peristaltismo	
  aumentado	
  La	
  cafeína	
  es	
  un	
  
antagonista	
  del	
  receptor	
  de	
  adenosina,	
  inhibe	
  la	
  fosfodiesterasa	
  tipo	
  III	
  y	
  IV	
  y	
  adicionalmente	
  
inhibe	
  la	
  recaptura	
  de	
  calcio	
  del	
  RE.	
  Efectos	
  múltiples	
  
	
  
Hay	
   otra	
   opción	
   y	
   es	
   que	
   la	
   proteína	
   G	
   ya	
   no	
   estimule	
   ADENILCICLASA,	
   sino	
   que	
   la	
   inhiba.	
  
Entonces	
   se	
   puede	
   tener	
   receptores	
   metabotrópicos	
   acoplados	
   a	
   proteína	
   G	
   de	
   tipo	
  
estimulatorio,	
  es	
  decir	
  que	
  aumenta	
  el	
  cAMP,	
  pero	
  también	
  se	
  puede	
  tener	
  de	
  tipo	
  inhibitorio,	
  
es	
   decir	
   que	
   reduce	
   el	
   cAMP.	
   Se	
   encuentra	
   con	
   estas	
   siglas:	
   Gs	
   de	
   estimulación	
   y	
   Gi	
   de	
  
inhibición.	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
 
	
  
FOSFOLIPASA	
   C	
   [PLC]	
   La	
   proteína	
   G	
  
cuando	
  estimula	
  la	
  PLC	
  (esta	
  proteína	
  
G	
  es	
  conocida	
  como	
  de	
  tipo	
  Gq/11)	
  lo	
  
que	
   ocurre	
   es	
   que	
   se	
   toma	
   un	
  
fosfolípido	
   de	
   membrana	
   que	
   es	
   el	
  
FosfatidilInositolBiFosfato	
   [PIP2]
	
   y	
   es	
   convertido	
   a	
  
DiacilGlicerol	
   [DAG]	
  y	
   a	
  
InositolTrifosfato	
  [IP3].	
  
	
  
DAG	
  estimula	
  proteína	
  kinasa	
  C	
  y	
  ocasiona	
  fosforilación	
  de	
  proteínas	
  y	
  efectos	
  celulares;	
  e	
  IP3	
  
va	
   a	
   liberar	
   calcio	
   del	
   Retículo	
   Endoplásmico	
   [RE]	
   y	
   este	
   calcio	
   se	
   une	
   posteriormente	
   a	
   la	
  
Calmodulina	
  modulando	
  la	
  función	
  de	
  varias	
  enzimas	
  y	
  proteínas	
  de	
  la	
  célula.	
  
	
  
Esto	
   tiene	
   que	
   ver	
   con	
   la	
   especificidad	
   de	
   respuesta,	
   pues	
   cuando	
   se	
   estimula	
   la	
   adenilato	
  
ciclasa	
   lo	
   que	
   se	
   produce	
   es	
   la	
   activación	
   de	
   la	
   PKA,	
   mientras	
   que	
   en	
   este	
   caso	
   se	
   va	
   a	
  
estimular	
  la	
  proteína	
  Kinasa	
  C	
  (PKC),	
  por	
  la	
  cual	
  cada	
  proteína	
  efectora	
  va	
  a	
  estimular	
  diferente	
  
proteína	
  y	
  va	
  a	
  producir	
  diferentes	
  efectos.	
  
	
  
Ejemplos	
  de	
  estos	
  receptores	
  son:	
  
	
  
	
  
Adrenalina:	
  
α1	
  [Gq/11]	
  
α2	
  [Gi]	
  
β1,	
  β2	
  y	
  β3	
  [Todos	
  los	
  β	
  son	
  Gs]	
  
	
  
	
  
	
  
De	
  acetilcolina:	
  
Receptor	
  muscarínicoàAcoplado	
  a	
  proteína	
  G	
  (También	
  tiene	
  un	
  receptor	
  nicotínico	
  que	
  es	
  
ionotrópico)	
  
Histamina	
  
Dopamina:	
  D1,	
  D2,	
  D3,	
  D4,	
  D4	
  
Vasopresina	
  	
  
Canabinoide	
  (receptor	
  de	
  la	
  marihuana)	
  
	
  
Como	
  se	
  puede	
  observar	
  hay	
  muchos	
  receptores,	
  por	
  lo	
  que	
  si	
  se	
  tiene	
  tanta	
  disponibilidad	
  de	
  
receptores	
  se	
  va	
  a	
  tener	
  una	
  gran	
  cantidad	
  de	
  fármacos	
  que	
  pueden	
  bloquearlos,	
  es	
  decir	
  que	
  
funcionan	
  como	
  antagonistas	
  de	
  estos	
  receptores;	
  o	
  que	
  pueden	
  estimularlos,	
   es	
   decir	
   que	
  
funcionan	
  como	
  agonistas	
  de	
  estos	
  receptores.	
  
	
  
Se	
   tiene	
   un	
   receptor	
   para	
   una	
   hormona	
   y	
   cada	
   receptor	
   puede	
   tener	
   vario	
   subtipos;	
   esos	
  
subtipos	
   hace	
   que	
   la	
   hormona	
   pueda	
   pegarse	
   a	
   alguno	
   de	
   esos	
   receptores	
   y	
   producir	
  
diferentes	
  efectos	
  a	
  nivel	
  celular	
  dependiendo	
  del	
  receptor.	
  Esto	
  permite	
  que	
  la	
  proteína	
  G	
  
tenga	
  diferente	
  afinidad	
  ya	
  sea	
  por	
  PLC	
  o	
  por	
  AC	
  o	
  canales	
  iónicos	
  y	
  efectos	
  distintos	
  para	
  cada	
  
receptor.	
   Esto	
   es	
   importante	
   tenerlo	
   claro	
   pues	
   permite	
   entender	
   por	
   que	
   α1	
   puede	
   tener	
  
determinado	
  efecto	
  y	
  α2	
  lo	
  opuesto.	
  
	
  
	
  
CANAL	
  IONICO	
  
Se	
  estimula	
  un	
  canal	
  iónico,	
  se	
  abre	
  y	
  entra	
  iones,	
  por	
  ejemplo	
  el	
  canal	
  de	
  K+.	
  Por	
  ejemplo	
  en	
  el	
  
receptor	
  β2	
  de	
  adrenalina	
  parte	
  de	
  lo	
  que	
  hace	
  la	
  proteína	
  G	
  es	
  abrir	
  el	
  canal	
  iónico	
  de	
  K+,	
  sale	
  
potasio	
  de	
  la	
  célula	
  del	
  musculo	
  liso	
  bronquial	
  y	
  al	
  salir	
  K	
  la	
  célula	
  se	
  hiperpolariza	
  y	
  se	
  relaja.	
  
Pero	
  no	
  es	
  la	
  acción	
  principal,	
  la	
  acción	
  principal	
  es	
  por	
  PLC	
  o	
  AC.	
  
	
  
	
  
RECEPTOR	
  IONOTRÓPICO	
  
Este	
   receptor	
   es	
   una	
   proteína	
   compuesto	
   por	
   5	
  
subunidades	
  que	
  forman	
  poro	
  y	
  tienen	
  “un”	
  sitio	
  de	
  
unión	
  a	
  ligando	
  endógeno,	
  el	
  cual	
  cuando	
  se	
  une	
  al	
  
receptor	
   hace	
   que	
   el	
   poro	
   que	
   estaba	
   cerrado	
   se	
  
abra	
  permitiendo	
  así	
  la	
  entrada	
  o	
  salida	
  
de	
  iones,	
  ocasionando	
  efectos	
  de	
  despolarización	
  o	
  hiperpolarización	
  
en	
  la	
  célula.	
  
	
  
Este	
  receptor	
  tiene	
  peculiaridades,	
  por	
  ejemplo	
  cuando	
  se	
  abre	
  al	
  ser	
  
estimulado	
  por	
  un	
  neurotransmisor	
  o	
  una	
  hormona	
  es	
  más	
  rápido,	
  
pues	
  entran	
  iones	
  y	
  directamente	
  se	
  produce	
  un	
  efecto,	
  la	
  acción	
  va	
  
a	
   ser	
   muy	
   rápida	
   porque	
   simplemente	
   la	
   célula	
   va	
   a	
   sufrir	
   una	
  
despolarización	
  o	
  hiperpolarización.	
  
Los	
   neurotransmisores	
   en	
   su	
   mayoría	
   actúan	
   a	
   través	
   de	
   este	
  
receptor,	
  por	
  lo	
  que	
  es	
  típico	
  en	
  este	
  tipo	
  de	
  ligando.	
  
	
  
Ejemplos	
  de	
  neurotransmisores	
  que	
  tienen	
  este	
  tipo	
  de	
  receptor	
  son:	
  	
  
Glutamato	
  que	
  tiene	
  receptor	
  NMDA,	
  AMPA,	
  KAINATO.	
  
GABA	
  
Glicina	
  
Nicotínico	
   de	
   Acetilcolina	
   (ACh):	
   Que	
   se	
   encuentra	
   en	
   la	
   placa	
   neuromuscular	
   explicando	
  
porque	
  la	
  contracción	
  muscular	
  ocurre	
  tan	
  rápidamente	
  
	
  
	
  
	
  
Ejemplo	
  de	
  la	
  acción	
  del	
  receptor	
  nicotínico	
  de	
  ACh:	
  Cuando	
  la	
  ACh	
  se	
  
une	
  al	
  receptor	
  se	
  produce	
  un	
  cambio	
  de	
  conformación	
  en	
  el	
  receptor	
  
abriendo	
  el	
  poro,	
  permitiendo	
  la	
  entrada	
  de	
  iones	
  de	
  Na+	
  e	
  igualmente	
  
salida	
   de	
   k+,	
   sin	
   embargo	
   es	
   mas	
   el	
   Na+	
   que	
   entra	
   que	
   el	
   k+	
   que	
   sale,	
  
produciendo	
   como	
   consecuencia	
   la	
   despolarización	
   de	
   la	
   célula	
   y	
   esa	
  
despolarización	
   libera	
   Ca2+	
   del	
   Retículo	
   Sarcoplásmico	
   para	
   finalmente	
  
darse	
  la	
  contracción	
  muscular.	
  
	
  
En	
  este	
  tipo	
  de	
  receptor	
  se	
  puede	
  tener	
  agonista,	
  es	
  decir	
  drogas	
  que	
  
estimule	
   el	
   receptor,	
   abra	
   el	
   poro	
   y	
   se	
   produzca	
   un	
   efecto;	
   se	
   puede	
  
tener	
   antagonista,	
   que	
   se	
   pegan	
   al	
   sitio	
   donde	
   se	
   une	
   el	
  
neurotransmisor	
   bloqueando	
   el	
   receptor	
   para	
   competir	
   por	
   el	
   ligando	
  
endógeno;	
  y	
  se	
  puede	
  tener	
  moduladores	
  alostéricos,	
  que	
  son	
  fármacos	
  
que	
  ni	
  bloquean	
  ni	
  estimulan	
  simplemente	
  modulan.	
  Alostérico	
  significa	
  
que	
  se	
  une	
  a	
  un	
  sitio	
  diferente	
  al	
  de	
  unión	
  de	
  la	
  hormona	
  y	
  el	
  modular	
  
alostérico	
  puede	
  ser	
  positivo	
  (+)	
  o	
  negativo	
  (-­‐).	
  
	
  
	
  
	
  
 
	
  
Ejemplo	
   de	
   modulador	
   alostérico	
   (+):	
   Hay	
   fármacos	
   que	
   se	
  
llaman	
   benzodiacepinas,	
   los	
   cuales	
   son	
   moduladores	
  
alostéricos	
   positivos	
   del	
   receptor	
   GABA.	
   Por	
   ejemplo	
   el	
  
Diazepam	
   (conocido	
   como	
   Valium®)	
   es	
   una	
   benzodiacepina	
  
que	
  se	
  une	
  a	
  un	
  sitio	
  distinto	
  al	
  que	
  se	
  una	
  GABA	
  (por	
  eso	
  es	
  
alostérico)	
   y	
   una	
   vez	
   unido	
   el	
   diazepam	
   al	
   receptor	
   va	
   a	
  
producir	
   que	
   este	
   se	
   abra	
   mucho	
   más	
   cuando	
   está	
   en	
  
presencia	
   de	
   GABA,	
   en	
   comparación	
   de	
   lo	
   que	
   se	
   abriría	
  
antes	
  de	
  que	
  se	
  uniera	
  la	
  benzodiacepina	
  a	
  él.	
  
Así,	
  si	
  GABA	
  se	
  une	
  al	
  receptor	
  el	
  poro	
  se	
  abre	
  solo	
  un	
  poco	
  y	
  
entra	
   Cl-­‐	
   haciendo	
   que	
   la	
   célula	
   se	
   hiperpolarice;	
   pero	
   si	
   la	
  
benzodiacepina	
   está	
   pegada	
   al	
   receptor	
   y	
   aparte	
   de	
   eso	
  
GABA	
   se	
   pega,	
   ese	
   poro	
   se	
   va	
   a	
   abrir	
   mucho	
   mas,	
   pero	
   la	
  
Benzodiacepina	
  sola	
  NO	
  abre	
  el	
  receptor,	
  solamente	
  lo	
  deja	
  
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  • 1. RECEPTORES     RECEPTOR  METABOTRÓPICO     Receptor  que  consiste  en  una  secuencia  proteica  que  se  inserta  7  veces   en   la   membrana,   lo   que   significa   que   hay   unos   segmentos   que   están   incluidos   dentro   la   membrana   y   que   se   denominan   segmentos   transmembrana.  Este  receptor  tiene  en  su  exterior,  lado  extracelular,  un   sitio   para   la   unión   al   ligando   que   puede   ser   una   hormona   o   un   neurotransmisor.     Cuando   se   habla   de   hormona   o   neurotransmisor   se   hace   referencia   a   que  es  un  ligando  endógeno,  por  ejemplo  adrenalina,  glutamato,  etc.     En  el  lado  intracelular  este  receptor  tiene  acoplada  una  proteína  G,  y  por  ello  son  receptores   metabotrópicos  o  receptores  acoplados  a  proteína  G.  Este  es  el  receptor  mas  importante  de   todos,   y   de   los   fármacos   que   actúan   en   receptores   este   representa   el   mecanismo   de   aproximadamente  un  70%.     La  proteína  G  esta  compuesta  de  3  subunidades:  α,  β,  γ.  Y  lo  que   sucede  es  que  cuando  un  agonista  (el  que  estimula  el  receptor)  se   pega  al  sitio  extracelular  del  receptor  metabotrópico  va  a  ocurrir  un   cambio  de  conformación  del  receptor  que  va  a  producir  a  su  vez  un   cambio  en  la  proteína  G.     La  proteína  g  normalmente  esta  acoplada   a  GDP,  y  cuando  se  une  el  agonista  ocurre   el  cambio  de  conformación  del  receptor  y   la  proteína  G  pasa  a  un  estado  en  el  que   ya   no   tiene   acoplado   GDP   sino   GTP,   es   decir  que  se  activa;  esto  produce:     -­‐  Desacople  de  las  subunidades     -­‐  La  subunidad  α  va  a  viajar  y  va  a  estimular  una   proteína  efectora     La   proteína   efectora   es   aquella   que   va   a   iniciar   la   cascada   intracelular,  y  así  finalizar  en  un  efecto  secundario  a  la  estimulación   por  la  hormona  o  el  ligando  endógeno.     Normalmente   quien   estimula   a   la   proteína   efectora  es  la  subunidad  α  de  la  proteína  G,   sin  embargo  hay  otras  proteína  efectoras  que   pueden  ser  estimuladas  por  las  proteínas  βγ.     Tener  varios  tipos  de  proteínas  efectoras  depende  de  la  proteína  G  acoplada  al  receptor,  hay   múltiples  subtipos  de  receptores.  Por  ejemplo  para  un  ligando  como  la  noradrenalina  se  puede   tener  receptor  α1,  α2,  β1,  β2  y  β3;  para  un  ligando  como  la  histamina  es  posible  tener  receptor   H1,  H2  y  H3.   Hay  varios  subtipos  de  receptores,  y  esto  se  da  porque  muchas  veces  cada  receptor  acopla  una   diferente  proteína  G  y  eso  permite  que  cada  receptor  tenga  efectos  diferentes.  Esto  explica   por  ejemplo,  por  que  la  adrenalina  acoplada  a  receptor  α1  puede  producir  vasoconstricción,  
  • 2. pero  adrenalina  acoplada  a  receptor  β  2  puede  producir  vasodilatación.     La   proteína   efectora   puede   ser   de   varios   tipos:   ADENILATO  CICLASA  [AC]:  Estimulación  por  la  proteína   GàATP   -­‐>   cAMP   [2do   mensajero]àestimulación   de   la   proteína  Kinasaà fosforilación  de  proteínas.   De  esta  manera  al  fosforilar  ciertas  proteínas  se  van  a   producir  que  la  función  de  cada  una  de  estas  se  inhiba,   se  active  o  aumente.     Entonces   cuando   se   estimula   una   célula   con   una   hormona   se   produce   una   señal   intracelular,   y   van   a   haber   proteínas   que   se   fosforilan   y   otras   que   se   desfosforilan  y  eso  va  a  ocasionar  un  efecto  dentro  de   la  célula.     La  fosfodiesterasa  es  una  enzima  que  da  fin  a  esta  señal  mediante  la  transformación  del  cAMP   en  AMP.     Cuando  se  produce  mucha  estimulación  de  este  receptor,  se  estimula  igualmente  una  proteína   Kinasa   de   receptores   acoplados   a   proteínas   G   y   su   acción   es   fosforilar   el   receptor   de   la   proteína  G  ocasionando  una  reducción  de  su  efecto  Si  se  estimula  mucho  una  célula  con  una   hormona,  se  va  a  producir  una  serie  de  efectos  altos  si  hay  suficiente  cantidad  de  hormonas  y   receptores,   pero   si   se   continúa   con   la   estimulación   la   célula   va   a   buscar   una   forma   de   autoregularse   y   esto   es:   fosforilar   el   receptor   bloqueando   la   cascada;   y   si   el   estimulo   aun   persiste,   esa   fosforilación   del   receptor   se   va   a   traducir   en   una   endocitosis   del   receptor   y   disminución  del  número  de  receptores  de  la  célula.     La  concentración  de  adrenalina  que  uno  tiene  circulando  en  sangre  es  muy  baja  al  igual  que   todas   las   hormonas   y   neurotransmisores,   y   por   lo   tanto   estas   se   liberan   en   muy   pequeñas   cantidades.   Para   el   sistema   es   muy   caro   producir   grandes   cantidades   de   adrenalina   y   de   hormona,   por   eso   más   fácil   para   la   economía   tener   un   sistema   que   sea   amplificado.   Por   ejemplo  una  sola  hormona  puede  estimular  10  receptores;  10  receptores  pueden  estimular  10   proteínas  G;  100  proteínas  G  pueden  estimular  10.000  proteínas  efectoras;  10.000  proteínas   efectoras   pueden   producir   100.000   moléculas   de   cAMP;   100.000   moléculas   cAMP   pueden   estimular  200.000  proteínas  Kinasa  A.  Entonces  hay  una  secuencia  ajustada  que  hace  que  ese   sistema  sea  de  alta  economía.     La  fosfodiesterasa  es  inhibida  por  el  café:  Aumentando  el  cAMP  y  este  produce  un  aumento  de   la  tasa  metabólica  basal,  produce  broncodilatación  y  peristaltismo  aumentado  La  cafeína  es  un   antagonista  del  receptor  de  adenosina,  inhibe  la  fosfodiesterasa  tipo  III  y  IV  y  adicionalmente   inhibe  la  recaptura  de  calcio  del  RE.  Efectos  múltiples     Hay   otra   opción   y   es   que   la   proteína   G   ya   no   estimule   ADENILCICLASA,   sino   que   la   inhiba.   Entonces   se   puede   tener   receptores   metabotrópicos   acoplados   a   proteína   G   de   tipo   estimulatorio,  es  decir  que  aumenta  el  cAMP,  pero  también  se  puede  tener  de  tipo  inhibitorio,   es   decir   que   reduce   el   cAMP.   Se   encuentra   con   estas   siglas:   Gs   de   estimulación   y   Gi   de   inhibición.          
  • 3.     FOSFOLIPASA   C   [PLC]   La   proteína   G   cuando  estimula  la  PLC  (esta  proteína   G  es  conocida  como  de  tipo  Gq/11)  lo   que   ocurre   es   que   se   toma   un   fosfolípido   de   membrana   que   es   el   FosfatidilInositolBiFosfato   [PIP2]   y   es   convertido   a   DiacilGlicerol   [DAG]  y   a   InositolTrifosfato  [IP3].     DAG  estimula  proteína  kinasa  C  y  ocasiona  fosforilación  de  proteínas  y  efectos  celulares;  e  IP3   va   a   liberar   calcio   del   Retículo   Endoplásmico   [RE]   y   este   calcio   se   une   posteriormente   a   la   Calmodulina  modulando  la  función  de  varias  enzimas  y  proteínas  de  la  célula.     Esto   tiene   que   ver   con   la   especificidad   de   respuesta,   pues   cuando   se   estimula   la   adenilato   ciclasa   lo   que   se   produce   es   la   activación   de   la   PKA,   mientras   que   en   este   caso   se   va   a   estimular  la  proteína  Kinasa  C  (PKC),  por  la  cual  cada  proteína  efectora  va  a  estimular  diferente   proteína  y  va  a  producir  diferentes  efectos.     Ejemplos  de  estos  receptores  son:       Adrenalina:   α1  [Gq/11]   α2  [Gi]   β1,  β2  y  β3  [Todos  los  β  son  Gs]         De  acetilcolina:   Receptor  muscarínicoàAcoplado  a  proteína  G  (También  tiene  un  receptor  nicotínico  que  es   ionotrópico)   Histamina   Dopamina:  D1,  D2,  D3,  D4,  D4   Vasopresina     Canabinoide  (receptor  de  la  marihuana)     Como  se  puede  observar  hay  muchos  receptores,  por  lo  que  si  se  tiene  tanta  disponibilidad  de   receptores  se  va  a  tener  una  gran  cantidad  de  fármacos  que  pueden  bloquearlos,  es  decir  que   funcionan  como  antagonistas  de  estos  receptores;  o  que  pueden  estimularlos,   es   decir   que   funcionan  como  agonistas  de  estos  receptores.     Se   tiene   un   receptor   para   una   hormona   y   cada   receptor   puede   tener   vario   subtipos;   esos   subtipos   hace   que   la   hormona   pueda   pegarse   a   alguno   de   esos   receptores   y   producir   diferentes  efectos  a  nivel  celular  dependiendo  del  receptor.  Esto  permite  que  la  proteína  G   tenga  diferente  afinidad  ya  sea  por  PLC  o  por  AC  o  canales  iónicos  y  efectos  distintos  para  cada   receptor.   Esto   es   importante   tenerlo   claro   pues   permite   entender   por   que   α1   puede   tener   determinado  efecto  y  α2  lo  opuesto.      
  • 4. CANAL  IONICO   Se  estimula  un  canal  iónico,  se  abre  y  entra  iones,  por  ejemplo  el  canal  de  K+.  Por  ejemplo  en  el   receptor  β2  de  adrenalina  parte  de  lo  que  hace  la  proteína  G  es  abrir  el  canal  iónico  de  K+,  sale   potasio  de  la  célula  del  musculo  liso  bronquial  y  al  salir  K  la  célula  se  hiperpolariza  y  se  relaja.   Pero  no  es  la  acción  principal,  la  acción  principal  es  por  PLC  o  AC.       RECEPTOR  IONOTRÓPICO   Este   receptor   es   una   proteína   compuesto   por   5   subunidades  que  forman  poro  y  tienen  “un”  sitio  de   unión  a  ligando  endógeno,  el  cual  cuando  se  une  al   receptor   hace   que   el   poro   que   estaba   cerrado   se   abra  permitiendo  así  la  entrada  o  salida   de  iones,  ocasionando  efectos  de  despolarización  o  hiperpolarización   en  la  célula.     Este  receptor  tiene  peculiaridades,  por  ejemplo  cuando  se  abre  al  ser   estimulado  por  un  neurotransmisor  o  una  hormona  es  más  rápido,   pues  entran  iones  y  directamente  se  produce  un  efecto,  la  acción  va   a   ser   muy   rápida   porque   simplemente   la   célula   va   a   sufrir   una   despolarización  o  hiperpolarización.   Los   neurotransmisores   en   su   mayoría   actúan   a   través   de   este   receptor,  por  lo  que  es  típico  en  este  tipo  de  ligando.     Ejemplos  de  neurotransmisores  que  tienen  este  tipo  de  receptor  son:     Glutamato  que  tiene  receptor  NMDA,  AMPA,  KAINATO.   GABA   Glicina   Nicotínico   de   Acetilcolina   (ACh):   Que   se   encuentra   en   la   placa   neuromuscular   explicando   porque  la  contracción  muscular  ocurre  tan  rápidamente         Ejemplo  de  la  acción  del  receptor  nicotínico  de  ACh:  Cuando  la  ACh  se   une  al  receptor  se  produce  un  cambio  de  conformación  en  el  receptor   abriendo  el  poro,  permitiendo  la  entrada  de  iones  de  Na+  e  igualmente   salida   de   k+,   sin   embargo   es   mas   el   Na+   que   entra   que   el   k+   que   sale,   produciendo   como   consecuencia   la   despolarización   de   la   célula   y   esa   despolarización   libera   Ca2+   del   Retículo   Sarcoplásmico   para   finalmente   darse  la  contracción  muscular.     En  este  tipo  de  receptor  se  puede  tener  agonista,  es  decir  drogas  que   estimule   el   receptor,   abra   el   poro   y   se   produzca   un   efecto;   se   puede   tener   antagonista,   que   se   pegan   al   sitio   donde   se   une   el   neurotransmisor   bloqueando   el   receptor   para   competir   por   el   ligando   endógeno;  y  se  puede  tener  moduladores  alostéricos,  que  son  fármacos   que  ni  bloquean  ni  estimulan  simplemente  modulan.  Alostérico  significa   que  se  une  a  un  sitio  diferente  al  de  unión  de  la  hormona  y  el  modular   alostérico  puede  ser  positivo  (+)  o  negativo  (-­‐).        
  • 5.     Ejemplo   de   modulador   alostérico   (+):   Hay   fármacos   que   se   llaman   benzodiacepinas,   los   cuales   son   moduladores   alostéricos   positivos   del   receptor   GABA.   Por   ejemplo   el   Diazepam   (conocido   como   Valium®)   es   una   benzodiacepina   que  se  une  a  un  sitio  distinto  al  que  se  una  GABA  (por  eso  es   alostérico)   y   una   vez   unido   el   diazepam   al   receptor   va   a   producir   que   este   se   abra   mucho   más   cuando   está   en   presencia   de   GABA,   en   comparación   de   lo   que   se   abriría   antes  de  que  se  uniera  la  benzodiacepina  a  él.   Así,  si  GABA  se  une  al  receptor  el  poro  se  abre  solo  un  poco  y   entra   Cl-­‐   haciendo   que   la   célula   se   hiperpolarice;   pero   si   la   benzodiacepina   está   pegada   al   receptor   y   aparte   de   eso   GABA   se   pega,   ese   poro   se   va   a   abrir   mucho   mas,   pero   la   Benzodiacepina  sola  NO  abre  el  receptor,  solamente  lo  deja   listo  para  que  cuando  llegue  GABA  se  abra  bastante.