Chapitre 16 :                      LES ANTIPALUDEENS Item 99 : Paludisme, argumenter l’attitude thérapeutique et planifier...
INTRODUCTIONLe paludisme (ou malaria en anglais) est une des maladies infectieuses les plus fréquentes dans lemonde. En 20...
B. SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES1. Quinolone et dérivés1.1. Chloroquine (Nivaquine®)1.1.1 Mécanisme d’actionLa chloroquin...
1.1.6. Précautions :Chez les insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques, patients déficitaires en G6PD, patients atteint...
Absorption : rapide par voie orale ou par voie intra-musculaire, biodisponibilité : 80 %, T1/2 ≈ 11 h.Métabolisme : par CY...
Administration seulement par voie orale.Absorption orale : bonne biodisponibilité (85 %) augmentée par prise d’aliments.Tr...
1.3.7. Interactions médicamenteusesContre-indication : + Valproate de sodium : risque de survenue de crises convulsives pa...
Absorption orale : absorption rapide, pic de concentration en 2 h, Fixation aux protéines plasmatiques : 95%.Métabolisme :...
1. Antifoliques (sulfamides), antifoliniques (pyriméthamine, proguanil),atovaquone :Plasmodium synthétise lui-même lacide ...
Liés à sulfadoxine :    •   Troubles sanguins (leucopénie, agranulocytose),    •   Anémie hémolytique,    •   Troubles all...
2.1. Pharmacocinétique    •   Biodisponibilité orale : 100 %,    •   T1/2 ∪ 18-22 h,    •   Elimination urinaire 40 % sous...
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  1. 1. Chapitre 16 : LES ANTIPALUDEENS Item 99 : Paludisme, argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patientPlan :IntroductionA. Classification des antipaludéens (= anti-malariques)B. Schizonticides érythrocytaires 1) Quinolones et dérivés : 1.1. Chloroquine (Nivaquine®) 1.2. Quinine 1.3. Méfloquine (Lariam®) 2) Artémisine et dérivésC. Schizonticides érythrocytaires et tissulaires 1) Antifoliques, antifoliniques et atovaquone 2) Doxycycline (Doxypalu®) Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2011/2012 « Les antipaludéens » Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 1/15
  2. 2. INTRODUCTIONLe paludisme (ou malaria en anglais) est une des maladies infectieuses les plus fréquentes dans lemonde. En 2008, 40 % de la population mondiale vit dans des zones impaludées (voir les sites internethttp://www.rbm.who.int/fr/index.php et http://www.who.int/topics/malaria/fr/). Le paludisme a touché 216millions de personnes et causé le décès de 655 000 d’entre elles en 2010.Le paludisme est dû à une infection par certains parasites du genre Plasmodium. Les espècesconcernées sont falciparum, vivax, ovale, malariae e t knowlesi. Les infections à P. vivax, ovale etmalariae sont habituellement mineures, les formes graves de paludisme sont dues à Plasmodiumfalciparum.Plasmodium est transmis par un moustique du genre Anopheles, seules les anophèles femelles sonthématophages.Le cycle évolutif de Plasmodium comporte une phase sexuée ou sporogonique qui se déroule chez lemoustique et une phase asexuée ou schizogonique qui se déroule chez l’Homme. Cette phaseschizogonique a un stade pré-érythrocytaire (hépatique) et un stade érythrocytaire. Plasmodium semultiplie dans le foie et libère des formes appelées mérozoïtes qui pénètrent dans les globules rouges. Leparasite utilise l’hémoglobine pour son développement, qu’il ingère dans sa vacuole.Plasmodium falciparum est devenu résistant à de nombreux antipaludéens (ex. chloroquine, et à d’autresantipaludéens selon son origine géographique : méfloquine, sulfadoxine, pyriméthamine, …).Ce cours envisage les bases pharmacologiques des médicaments antipaludéens pour la prise en chargedes accès palustres et la chimioprophylaxie du paludisme.A. CLASSIFICATION DES ANTIPALUDEENS (OU ANTI-MALARIQUES)Selon le mode d’action et la structure chimique, la classification suivante est classique :Schizonticides érythrocytaires : • Amino-4-quinoléine : chloroquine, amodiaquine • Arylamino-alcools : o quinoléine méthanols : quinine, méfloquine o quinghaosu et dérivés de l’artémisinine (artéméther, artésunate, dihydroartémisinine)Les antipaludéens à effet intra-érythrocytaire traversent la membrane des globules rouges puis celle duparasite et pénètrent dans sa vacuole digestive où ils s’accumulent. La résistance aux antipaludéensintra-érythrocytaires serait due à des expulsions des antipaludéens par les parasites.Schizonticides érythrocytaires et tissulaires : • Antifoliques : sulfamides (sulfadoxine) • Antifoliniques : pyriméthamine, proguanil • Antibiotiques : doxycycline Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2011/2012 « Les antipaludéens » Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 2/15
  3. 3. B. SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES1. Quinolone et dérivés1.1. Chloroquine (Nivaquine®)1.1.1 Mécanisme d’actionLa chloroquine traverse la membrane de l’érythrocyte parasité et se concentre fortement dans la vacuoledigestive du parasite. La chloroquine entraîne ainsi une accumulation, toxique pour le Plasmodium, demolécules d’hématine, produit de dégradation de l’hème de l’hémoglobine, qui entraîne la lyse duparasite.Résistance : liée à une incapacité à accumuler la chloroquine dans la vacuole digestive du parasite,phénomène lié à un efflux de chloroquine de la vacuole (mutation du gène PfCRT).1.1.2. PharmacocinétiqueBiodisponibilité orale : satisfaisante mais variable, améliorée par la prise concomitante d’aliments.Diffusion : facile, fixation dans les érythrocytes et les tissus riches en mélanine (choroïdes, corps ciliaires)d’où une demi-vie d’élimination longue de 20 à 60 jours. 60 % de liaison aux protéines plasmatiques.Métabolisme : par CYP 3A4, 2D6.Elimination : rénale d’où baisse de posologie chez les insuffisants rénaux.1.1.3. Indications : • Traitement des accès palustres à Plasmodium vivax, ovale et malariae : 600 mg en 1 prise puis ème ème 300 mg 6 h après et 300 mg le 2 et 3 jour, c’est également le traitement des accès simples à P. falciparum en zone 1. • Prophylaxie en zone 1 chloroquino-sensible : le jour du départ, pendant le séjour et 4 semaines après le retour.1.1.4. Contre-indications : • Rétinopathie, 1 • Attention chez les patients atteints de porphyrie intermittente , la chloroquine peut provoquer une crise aiguë, 2 • Pour les patients ayant un déficit en G6PD (glucose 6 phosphate déshydrogénase) : possibilité que la chloroquine déclenche une anémie hémolytique mais rare à doses thérapeutiques.1.1.5. Effets indésirables : 1La chloroquine peut provoquer une crise chez les patients atteints de porphyrie intermittente et une 2anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD (glucose 6 phosphate déshydrogénase).Effets indésirables rares dans le cadre d’une chimio-prophylaxie (moins d’ 1 effet grave sur 100 000traitements). Les signes d’une toxicité grave surviennent en cas de surdosage, d’intoxication, ou detraitements très prolongés (par ex. en rhumatologie).Effets indésirables en cas de surdosage : troubles ophtalmologiques (troubles de l’accommodation,rétinopathies, opacités cornéennes, dégénérescence maculaire), troubles auditifs (acouphène, surdité),cardiovasculaires (allongement de l’espace QT, troubles de la conduction, choc cardiogénique), cutanés(prurit, photosensibilisation, éruptions), hématologiques (effet myélo-suppresseur dose-dépendant) ouneurologiques (exceptionnellement troubles du comportement ou convulsions).1 Liste des médicaments susceptibles de provoquer une crise en cas de porphyrie intermittente : www.drugs-poprhyria.org2 Déficit en G 6PD : www.gs-im3.fr Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2011/2012 « Les antipaludéens » Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 3/15
  4. 4. 1.1.6. Précautions :Chez les insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques, patients déficitaires en G6PD, patients atteints deporphyrie intermittente, patients ayant une myasthénie grave, épilepsie.1.1.7. Interactions médicamenteuses :Précautions d’emploi : • + Topiques gastro-intestinaux anti-acides : diminution de l’absorption de chloroquine. • + Ciclosporine : augmentation des concentrations de ciclosporine.1.2. QuinineAlcaloïde extrait de l’écorce d’un arbre tropical le quinquina. Elle est présentée sous forme de plusieursspécialités pour administration injectable ou orale (voir liste ci-dessous). Pour le choix de posologie, il estimportant de connaître les concentrations en quinine-base.Attention, certaines spécialités contiennent des sulfites comme excipients pouvant entraîner ou aggraverdes réactions anaphylactiques. Equivalence enSpécialité Produit actif Présentation-composition quinine-base et proportion Solution injectable : ampoulesQuinoforme® Formiate de quinine de 2 ml contenant 500 mg de 219 mg/ml soit 87,6 % sel Solution injectable : ampoules de 1 ; 2 ; 4 ml contenant par Gluconate de quinine ml : gluconate de quinine : et de quinidine,Quinimax solution 192,56 mg ; gluconate de 120 mg/ml soit 62,3 % chlorhydrate deinjectable® quinidine : 5,29 mg ; d’alcaloïdes-base cinchonine et de chlorhydrate de cinchonine : cinchonidine 1,06 mg et chlorhydrate de cinchonidine : 1 mg Comprimés : chlorhydrate de quinine : 587,25 mg ; Chlorhydrate de 480 mg/comprimé soit chlorhydrate de quinidine : quinine et de quinidine, 81,7 % (500 mgQuinimax comprimés® 15,42 mg ; chlorhydrate de de cinchonine et de d’alcaloïdes-base par cinchonine : 4,24 mg et cinchonidine comprimé) chlorhydrate de cinchonidine : 4,03 mg Solution à 1 % : 8,17 % Solution injectable :Dichlorhydrate de Dichlorhydrate de mg/ml ampoules de 10 ml contenantquinine® quinine Solution à 3 % : 24,5 100 mg ou 300 mg de sel mg/ml 204 mg/comprimé et Chlorhydrate de Comprimés à 250 mg et 500Quinine® 409 mg/comprimé soit quinine mg de sel 81,7 %1.2.2. Mécanisme d’actionLa quinine, tout comme la chloroquine, se concentre dans la vacuole digestive de Plasmodium mais àdes concentrations moindres que la chloroquine. Comme pour la méfloquine, une fixation sur des sitesprotéiques du parasite pourrait être favorisée par la lipophile du médicament.1.2.3. Pharmacocinétique Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2011/2012 « Les antipaludéens » Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 4/15
  5. 5. Absorption : rapide par voie orale ou par voie intra-musculaire, biodisponibilité : 80 %, T1/2 ≈ 11 h.Métabolisme : par CYP 3A4.Elimination : rénale : 20 % sous forme inchangée, 80 % sous forme de métabolites dont un actif, d’oùadaptation de posologie chez les insuffisants rénaux.La pharmacocinétique de la quinine est modifiée significativement par l’accès palustre : parfoisaugmentation des concentrations de quinine à la suite de diminution du volume apparent de distribution etde la clairance hépatique et rénale de la quinine.1.2.4. IndicationsTraitement de l’accès grave de paludisme à Plasmodium falciparum (par voie IV puis par voie orale èmependant 7 jours), des accès simples de paludisme à P. falciparum en zone 2 et 3 (2 ligne), de toutaccès de paludisme (quelque soit l’espèce en cause) en cas de vomissements, traitement utilisable chezla femme enceinte ou qui allaite. Non utilisé en prophylaxie.1.2.5. Effets indésirablesIls sont dose-dépendants :• Fréquent, peu grave : cinchonisme (= acouphènes, vertiges, céphalées, troubles de la vision, baisse aigüe de l’acuité auditive, troubles digestifs, vasodilatation périphérique).• Hypoglycémie par augmentation de la sécrétion d’insuline.Les signes de toxicité surviennent pour des concentrations plasmatiques élevées lors d’accès palustresgraves. Ce sont principalement : • Toxicité cardiovasculaire : trouble de la conduction, troubles du rythme, allongement de l’espace QT, • Toxicité oculaire perte passagère de vision par atteinte des cellules rétiniennes, • Toxicité auditive : altération de l’audition pour des fréquences élevées, acouphènes, • Toxicité neurologique : vertiges, • Toxicité cutanées photosensibilisation, • Toxicité hématologique.1.2.6. Précautions 2En cas de déficit en G6PD : anémie hémolytique.1.2.7. Interactions médicamenteusesPeu documentées et ne semblent pas représenter de problème préoccupant pour traiter les accèspalustres.Contre-indications : + Astémizole : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment detorsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique de lantihistaminique par la quinine).1.3. Méfloquine (Lariam®)1.3.1. Mécanisme d’actionCommun avec celui de la chloroquine, a une activité schizonticide sur Plasmodium falciparumchloroquino-résistant (mais pas en zone 3+ car résistance par mutations dont l’hypothèse est qu’ellesconduiraient à l’expulsion du médicament de la vacuole du parasite).1.3.2. Pharmacocinétique Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2011/2012 « Les antipaludéens » Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 5/15
  6. 6. Administration seulement par voie orale.Absorption orale : bonne biodisponibilité (85 %) augmentée par prise d’aliments.Très forte fixation aux protéines plasmatiques (98 %).Métabolisme : par CYP3A4 en métabolites inactifs.Elimination lente, < 10 % sous forme inchangée dans les urines, 90 % dans les fèces, T1/2 ≈ 15-22 jours.1.3.3. Indications ème • Traitement de l’accès simple à P. falciparum en zone 2 ou 3 de chloroquino-résistance (2 ligne) : 750 mg soit 3 comprimés puis 500 mg au bout de 8 h et 250 mg au bout de 8 h, • Prophylaxie du paludisme en zone 3 de chloroquino-résistante : 1 prise de 250 mg 1 fois par semaine : 10 j avant le départ, pendant le séjour et 4 sem après le retour, n’est pas utilisable en zone 3+ de résistance (zones forestières d’Asie du Sud-Est et Amazonie).1.3.4. Contre-indications • Antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique, • Insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale sévère, • Chez le sujet dépressif, présentant des troubles psychiatriques, ou ayant des antécédents de dépression, de convulsions, ou de troubles psychiatriques.1.3.5. Effets indésirablesLes effets indésirables sont relativement fréquents mais bénins, ce sont des troubles neuropsychiatriquesqui peuvent survenir plusieurs semaines après l’arrêt du traitement du fait de la longue demi-vie de laméfloquine. Ces effets neuropsychiatriques (1/2 000 en traitement curatif et 1/15 000 en prophylaxie)sont : confusion, agitation, insomnie, vertiges, convulsions, diplopie, troubles de la conscience. Ils sontvraisemblablement dose-dépendants et favorisés par la prise d’alcool.Autres effets indésirables : effets digestifs 7-20 % (nausées, vomissements, douleurs abdominales,diarrhées).La méfloquine peut entraîner des troubles du rythme cardiaque, le plus souvent des bradycardies.1.3.6. GrossesseJusqu’à une révision récente par l’Afssaps, la méfloquine était contre-indiquée pendant la grossesse enraison d’un effet tératogène chez l’animal.Actuellement, l’analyse, en clinique, d’un nombre élevé de grossesse n’a apparemment relevé aucun effetmalformatif ou foetotoxique de la méfloquine administrée en traitement prophylaxique. Les données entraitement curatif sont moins nombreuses mais font craindre un risque accru de mort-nés. Des études entraitement curatif sont nécessaires pour établir l’absence de risque.En conséquence, la méfloquine ne sera utilisée en prophylaxie qu’à partir du deuxième trimestre de lagrossesse et lorsque les alternatives préventives ne peuvent être envisagées. Chez la femme en âge deprocréer, voyageant en pays endémie palustre pour Plasmodium falciparum résistant à la chloroquine,l’emploi de méfloquine doit être envisagé. L’utilisation d’une méthode efficace de contraception pendanttoute la durée du traitement et dans les trois mois qui suivent son arrêt est conseillée.Le traitement curatif par la méfloquine ne sera utilisé chez la femme enceinte qu’en cas de nécessitéabsolue : cest-à-dire en cas de contre-indication à la quinine.Compte-tenu des données cliniques actuellement disponibles, la découverte d’une grossesse sousméfloquine dans les trois mois qui suivent son arrêt ne constitue pas un argument pour en conseillerl’interruption mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2011/2012 « Les antipaludéens » Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 6/15
  7. 7. 1.3.7. Interactions médicamenteusesContre-indication : + Valproate de sodium : risque de survenue de crises convulsives par augmentationdu métabolisme du valproate de sodium et effet convulsivant de la méfloquine,Associations déconseillées : • + Quinine (IV) : risque majoré dapparition de crises convulsives en raison de laddition des effets convulsivants. Un délai minimal de 12 heures doit être respecté entre la fin de ladministration IV de quinine et le début de ladministration de méfloquine. • + Halofantrine : augmentation du risque d’allongement de l’espace QTc induit par l’halofantrine pris avec ou juste après la prise de méfloquine d’où conseiller de ne pas prendre l’halofantrine pendant les 3 mois qui suivent l’arrêt de méfloquine,2. Artémisinine et dérivésArtéméther = Paluther®, Artéméther + Luméfantrine = Riamet®,L’artémisinine est extraite d’une plante chinoise Artémisia annua (qinghaosu en chinois). Est utilisédepuis longtemps par la médecine traditionelle chinoise comme antipaludéen. Il ne faut jamais l’utiliser enmonotherapie car cela favorise la survenue de résistances. • Dihydroartémisinine, • Arteméther, • Artésunate obtenu après fixation de sel sodique d’acide succinique.2.1. Mécanisme d’action2.1.1. Mécanisme d’action des dérivés de l’artémisinineCe sont des schizonticides actifs sur les souches de Plasmodium résistants aux autres antipaludéens.L’artémisinine et dérivés sont 100 fois plus actifs contre le parasite que les autres antipaludéens. Leurpont peroxyde intra-moléculaire, en présence de Fe, donne des radicaux libres qui détruisent le parasiteintraérythrocytaire. Les chélateurs de Fe qui pénètrent dans les cellules inhibent l’effet de l’artémisinine etses dérivés. L’artéméther et le dihydroartémisinine sont solubles dans l’huile. L’artésunate est solubledans l’eau.Administration :Per os : artéméther, artésunate, dihydroartémisinine,IM : artésunate, artéméther,IV : artésunate,Voie rectale : artésunate.2.1.2. Mécanisme d’action de la luméfantrineInterfère avec la polymérisation intraparasitaire. L’artéméther + lumafantrine bloquent la synthèse desacides nucléiques et de protéines intraparasitaires. L’activité antipaludique de l’association artéméther etluméfantrine est supérieure à celle de la luméfantrine et de l’artéméther administré seul.2.2. Pharmacocinétique2.2.1. Pharmacocinétique de l’artéméther Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2011/2012 « Les antipaludéens » Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 7/15
  8. 8. Absorption orale : absorption rapide, pic de concentration en 2 h, Fixation aux protéines plasmatiques : 95%.Métabolisme : par le CYP3A4 et CYP2C19 en dihydroartémisinine métabolite actif, puis en métabolitesinactifs, l’artéméther induit son propre métabolisme.Elimination : sous formes de métabolites dans les urines et les fèces.T1/2 de l’artéméther et dihydroartémisinine environ 2 h,2.2.2. Pharmacocinétique de luméfantrineAbsorption : débute 2 h après son administration, la luméfantrine est un composé très lipophile. Le pic deconcentration est atteint 6-8 h après son administration. Un repas riche en graisse augmente d’un facteur2 l’absorption de luméfantrine chez un impaludé. A jeun, le taux d’absorption est inférieur à 10 % donctoujours prendre avec un repas ou avec une boisson lactée.Métabolisme : en desbutyl luméfantrine par CYP3A4, métabolite 5-6 fois plus antipaludéen que laluméfantrine in vitro, ce métabolite ne représente que 1 % de la l’exposition systémique à la luméfantrine,Elimination : fécale, principalement sous forme inchangée.La luméfantrine inhibe le CYP2D6.T1/2 = 2-3 jours.2.3. Indications de Riamet • Traitement de l’accès simple de paludisme à Plasmodium falciparum en zone 2 et 3 de ère chloroquino-résistance (1 ligne), traitement à prendre avec un repas ou avec une boisson lactée, • Non utilisé en prophylaxie car T1/2 trop courte.2.4. Grossesse er èmeContre-indication de Riamet pour le 1 trimestre de grossesse et à utiliser avec précautions pour le 2 èmeet 3 trimestre de grossesse et chez l’enfant.2.5. Effets indésirables de Riamet • Bien toléré, • Allergie dans 1 cas sur 3 000, • Palpitations, céphalées, étourdissement, toux, douleurs abdominales, arthralgie, myalgie, • Luméfantrine est un dérivé proche de l’halofantrine. Elle provoque un allongement de l’espace QTc.2.6. Contre-indications de Riamet • Antécédents familiaux d’allongement de l’espace QTc, antécédents de troubles du rythme cardiaque, de bradycardie, d’insuffisance cardiaque congestive, • Hypokalémie, hypomagnésémie, • Traitement concomittant par d’autres médicaments susceptibles d’allonger l’espace QTc (voir 2.7. interactions médicamenteuses),2.7. Interactions médicamenteuses avec RiametContre-indications de traitement concomitants par d’autres médicaments susceptibles d’allonger l’espaceQTc (antiarythmiques, antidépresseurs neuroleptiques, macrolides, fluoroquinolones, antifongiquesimidazolés et triazolés, cisapride, antihistaminiques non sédatifs).C. SCHIZONTOCIDES ERYTHROCYTAIRES ET TISSULAIRES Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2011/2012 « Les antipaludéens » Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 8/15
  9. 9. 1. Antifoliques (sulfamides), antifoliniques (pyriméthamine, proguanil),atovaquone :Plasmodium synthétise lui-même lacide folique dont il a besoin et linhibition de cette synthèse inhibe saréplication. Les inhibiteurs de la synthèse dacide folique ont des propriétés antibiotiques etantipaludiques. Le sulfamide antifolique utilisé comme antipaludéen est la sulfadoxine qui est associée àla pyriméthamine dans la spécialité Fansidar (injectable).1.1. Mécanisme d’actionProguanilProguanil est une prodrogue métabolisée en cycloguanil, métabolite actif.La pyriméthamine et le cycloguanil, inhibent la dihydrofolate réductase (= DHFR).Les inhibiteurs de la DHFR doivent avoir une spécificité d’action suffisante vis-à-vis de la DHFR dePlasmodium.AtovaquoneL’atovaquone est un dérivé hydroxynaphtoquinone, c’est un analogue de l’ubiquinone,L’atovaquone inhibe le transfert des électrons au niveau du complexe III de certains parasites commePneumocystis jirovecii, Plasmodium falciparum et Toxoplasma gondii. Elle peut être utilisée dans letraitement des infections correspondantes.1.2. PharmacocinétiquePyriméthamine + sulfadoxineAbsorption orale lente complète des 2 molécules.Accumulation dans les reins, le foie, la rate, les poumons de pyriméthamine.Elimination lente d’où T1/2 de pyriméthamine ∪ 4 j, T1/2 de sulfadoxine ∪ 8 j, élimination des métabolitesdans les urines.Concentration efficace de pyriméthamine présente pendant 2 semaines.ProguanilAbsorption lente et complète de la prodrogue : proguanil.Métabolisme par CYP2D6 en cycloguanil, métabolite actif et en métabolite inactif, polymorphisme duCYP2D6 : 3 % de métaboliseurs lents dans la population caucasienne et 20 % dans la populationasiatique. Chez les métaboliseurs lents, la dose efficace, utilisée en général, est inefficace car laconcentration de cycloguanil est insuffisante. Donc précautions à prendre pour l’utilisation de proguanil enAsie puisque 20 % de métaboliseurs lents en Asie.Elimination rénale : 40-50 %.T1/2 cycloguanil ∪ 12-15 h.AtovaquoneAbsorption lente, variable, augmentée 3 à 4 fois par un repas riche en graisse.Liaison aux protéines plasmatiques : 99 %.LCR : 1 % passe dans le LCR. er èmeDouble pic dans le plasma avec le 1 pic à 1-8 h après administration et le 2 pic 1-4 jours aprèsadministration, T1/2 ∪ longue de 1,5-3 jours.Elimination à 94 % sous forme inchangée dans les fèces.1.3. Effets indésirablesPyriméthamine + Sulfadoxine Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2011/2012 « Les antipaludéens » Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 9/15
  10. 10. Liés à sulfadoxine : • Troubles sanguins (leucopénie, agranulocytose), • Anémie hémolytique, • Troubles allergiques : réactions cutanéo-muqueuses, parfois graves type syndrome de Lyell, syndrome de Steven-Johnson.Proguanil : • Troubles gastro-intestinaux, • Réactions cutanées allergiques, perte de cheveux, dépigmentation.Proguanil + Atovaquone : • Bien toléré, • Troubles gastro-intestinaux, toux, céphalées, sensation vertigineuse, rarement anémie mégaloblastique, • Rash cutané.1.4. IndicationsPyriméthamine + sulfadoxine (FANSIDAR®) :Fansidar (sulfadoxine + pyméthamine) n’est pas utilisé pour le traitement curatif ni préventif en France. Ilest utilisé dans le cadre du traitement préventif intermittent du paludisme chez la femme enceinte enAfrique. Traitement en 1 seule prise de 50-75 mg de pyriméthamine + 1-1,5 g de sulfadoxineProguanil + chloroquine (PALUDRINE®+NIVAQUINE® ou SAVARINE®) :Prophylaxie pour un voyage dans les pays de la zone 2 de chloroquino-résistance : prendre 1 cp à la find’un repas la veille du départ, pendant le séjour et 4 semaines après le retour,Proguanil + atovaquone (MALARONE®) : ère • Traitement de l’accès simple à P. falciparum dans les zones 2 et 3 de chloroquino-résistance (1 ligne). • Prophylaxie du paludisme en zone 3 de chloroquino-résistance : 1 cp à prendre au cours d’un repas : la veille, pendant le séjour, 7 jours après le retour, ne pas prendre plus de 3 mois,Résistance à l’atovaquone par mutation du gène du cytochrome b du parasite dans sa région codante,domaine oxydatif catalytique de l’ubiquinone. La résistance est prévenue par l’association avec leproguanil.1.5. Interactions médicamenteusesPyriméthamine + sulfadoxine : pas de contre-indications,Proguanil : + Anticoagulants oraux : augmentation de leffet de lanticoagulant oral et du risquehémorragique d’où un contrôle plus fréquent de lINR.Proguanil + atovaquone : associations déconseillées avec Rifampicine, rifabutine : diminutionrespectivement denviron 50 % et 35 % des taux plasmatiques datovaquone,2. Doxycycline (Doxypalu )Doxycycline est une tétracycline. Le mécanisme d’action de la doxycycline en tant qu’antipaludéen n’estpas connu. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2011/2012 « Les antipaludéens » Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 10/15
  11. 11. 2.1. Pharmacocinétique • Biodisponibilité orale : 100 %, • T1/2 ∪ 18-22 h, • Elimination urinaire 40 % sous forme inchangée et fécale 30 % sous forme inchangée.2.2. Effets indésirables • Hypoplasie de l’émail, dyschromie dentaire donc contre-indiqué chez la femme enceinte et chez l’enfant < 8 ans, • Neutropénie, thrombocytopénie, • Troubles digestifs, ulcération de l’œsophage, • Réactions allergiques cutanées : urticaire, prurit, • Photosensibilisation d’où protection du soleil.2.3. Indications :En tant qu’antipaludéen, est utilisé en association avec la quinine pour le traitement d’accès simples ougraves de paludisme à P. falciparum en zone 3+ de chloroquino-résistance. Est utilisé seul enchimioprophylaxie pour la prévention du paludisme dans les zones 3+ de chloroquino-résistance : 100 mgen 1 prise par jour la veille du départ, pendant le séjour puis 4 semaines après le retour,2.4. Interactions médicamenteusesContre-indications : + Rétinoïdes par voie générale : risque d’hypertension intracrânienne.Précautions d’emploi : • + sels, oxydes, hydroxydes de magnésium, daluminium, de calcium, Fe : formation de chélates d’où diminution de l’absorption de la doxycycline d’où prendre ces traitements à distance de la doxycycline : au moins 2 h d’intervalle, • + inducteurs enzymatiques (antiépileptiques, antifongiques azolés) : augmentation du métabolisme de la doxycycline d’où diminution des concentrations plasmatiques de doxycycline, • + Didanosine : diminution de l’absorption digestive de doxycycline d’où prendre la didanosine à 2 h d’intervalle de la doxycycline, • + Anticoagulants oraux : augmentation de l’effet anticoagulant oral et du risque d’hémorragies d’où surveillance plus fréquente de l’INR. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2011/2012 « Les antipaludéens » Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 11/15

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