1. Errores innatos del Metabolismo

2. Errores innatos del Metabolismo 1908 – Archibald Garrod – Alcaptonuria Caractrizada por: ácido homogentísico AH en orina (alcapton) Suministro AH, fenilalanina o tirosina =A.H. urinario Congénita – familiar Postuló: AH es intermediario metabolismo fenilalanina y tirosina Excreción AH por déficit enzima hepática. Confirmad luego en Bx hepáticas Enfermedad recesiva = doble dosis gen alterado Alkapton denota sustancias de rápida absorción de O2 cuando es expuesta a alcali o aire “ Herencia Mendeliana en el hombre” catálogo de Me-Kusick: 3907 monogénicas, se conoce la localización en 1096 de ellas, En 250 se ha identificado el defecto bioquímico básico En 196 se ha identificado anormalidades en las proteínas enzimáticas.

4. Influencias ambientales Factores ambientales que modifican la expresión de ciertos EIM: Galactosemia clásica (Galactosa-1-fosfato uridiltransfrerasa). Daño hepático, retardo mental, etc = no galactosa Heterogeneidad genética Fenotipo clínico que puede ser resultado de más de un genotipo. Diferentes mutaciones en un solo locus o alelos mutantes en locis diferentes. 40 variantes de Hb con variantes en la cadena beta. Las proteínas como productos génicos Hemoglobinopatías y talasemias: Genotipos, proteína, función, celular. Genes estructurales, controladores. Efectos: catálisis, disminución afinidad por sustratos, menor concentración intracelular de la proteína, disminución de la velocidad de síntesis, degradación rápida.

6. Diagnostico Pruebas químicas cualitativas Cromatografia: AA Pruebas microbiológicas: inhibición bacteriana Enzimáticos: tamizaje por fluorescencia: Eritrocitos Confirmatorias: cuantificación metabolitos o actividad enzimática

7. Orina Alcaptonuria Oxidasa del ácido Homogentísico Más de 400 mutaciones (sinónimas, no sinónimas, deleción, inserción, polimorfismos y de splicing) = diferente grado. Defectos en la síntesis de BH4 (biopterina, cofactor) Fenilcetonuria AMINOÁCIDOS

9. FENILCETONURIA Una pequeña proporción de AH es retenida en el cuerpo porque es eliminado vía renal. El AH es oxidado a ácido benzoquinoacético por la influiencia de polifenoloxidasa y polimeriza para formar macromoléculas que dañan la espina dorsal y el tejido conectivo incluyendo el cartílago . El cartílago inelástico es visible en las aurículas (Figs 1 and 2). La pigmentación del ojo es llamada ocrosis porque es negra-gris gruesa, ocre y aparwece en adultos. La espondilopatía orcrótica es típica como calcificaciones en los discos vertebrales con reduccción de los espacios y refracción osteoporótica de los cuerpos vertebralesg Fig. 3. Retardo mental Frecuencia 1X10 -6 nacidos vivos

10. Mutaciones en: Sitio activo catalítico Residuos estructurales Interacción con monomeros Secuencias auto-regulatorias del N-terminal Residuos en el dímero y tetrámero

11. Cistinuria Aminoácidos transportados a través de células por transporte activo - permeasa Absorción gástrica y resorción tubular renal El transporte intestinal específico dado para: AA dicarboxílicos, Dibásicos, iminoácidos y glicina, aliáticos neutros y aromáticos; beta aminoácidos La cisteína es similar a los dibásicos:lisina ornitina y arginina; lisina esencial. Cisteína mediada por transporte compartido: Específico, compartido para AA dibásicos y u no específico para lisina, arginina y ornitina. Cistinuria = déficit sitema compartido dibásicos y cistina. Absorción intestinal y resorción deficiente: cistina, lisina, arginina y ornitina. Niveles plasmáticos normales con excreción de los mismos. Cálculos renales de cistina, también en uretra y vejiga,. OPbstrucción, infecciones, IRA. Frecuencia 1/7000 Recesivo Dx cristales en orina, nitropusiato orina, transport3 intestinal, demostración AA acompañantes. TTO: alcalinización orina, aumento solubilidad cistina.

12. Errores en el metabolismo de aminoácidos

13. Errores innatos del metabolismo de la úrea

14. Ciclo de la úrea

15. Alteraciones de la hemoglobina- Enfermedad molecular TTE Oxígeno, formada por HEM y globina Porción globínica formada por 4 cadenas polipeptídicas (tetrámeros): alfas (dos cadenas Zeta y 2 alfa, 141 AA, cromosoma 16) y no alfas codificadas por genes específicos (epsilon, gammma, delta y beta, 146 AA, cromosoma 11). Activos en diferentes estados vida. Forman 6 tipos de HB humnas normales: Gower I y II, Portland, fetal, A2 y adulta. Anemia Falciforme: HbS difiere de la HbA en que tiene Valina sustituída por glutámico. Actualmente 350 variaciones. Las hemoglobinopatías estan dadas por: Variantes estructurales de cadenas polipeptídicas, Ausencia de síntesis de cadenas globínicas y que alteran la relación alfa/no alfa = talasemias y Modificación del cambio HbF a HbA. Mutacones: Sustitución, deleción o entrecruzamiento (meiosis).

16. HbS más grave – síntomas desde 6 mes. Eritrocito rígido: daño vascular, hipoxia: pulmón, hueso, riñón, hígado. Talasemia alfa : El humano posee 4 cadenas alfa y las manifestaciones dependen de los genes afectados (- alfa/alfa alfa) es portador. Hipocromía, hemólisis, deleción de los 4 genes (fetal) edema y esplenomegalia incompatible con vida. Tetrámeros conocidos como cuerpos de Bart Talasemias beta : Puede ser beta 0 o beta + . Ausencia o disminución de cadenas beta. Anemia de Coley (primeros meses, progresa y grave). Infecciones, diarrea, detiene desarrollo, cuadro mongoloide, hepato, pigmentación.

17. Galactosemia CARBOHIDRATOS

18. Galactosemia Efectos contra dieta normal: Acumulación de metaboliots previos al punto de bloque y aperuras devías metabólicas alternas. Galactocinasa: Imposibilita cell par fosforilación oxidativa de galactosa Acumula en tejidos y excreta en orina seacumula galactosa-1-fosfato en eritrocitos Se acumukla en el cristalino, daño en hígado, cerebro y riñón Fracuencia 1/62.000