2. Errores innatos del Metabolismo 1908 – Archibald Garrod – Alcaptonuria Caractrizada por: ácido homogentísico AH en orina (alcapton) Suministro AH, fenilalanina o tirosina =A.H. urinario Congénita – familiar Postuló: AH es intermediario metabolismo fenilalanina y tirosina Excreción AH por déficit enzima hepática. Confirmad luego en Bx hepáticas Enfermedad recesiva = doble dosis gen alterado Alkapton denota sustancias de rápida absorción de O2 cuando es expuesta a alcali o aire “ Herencia Mendeliana en el hombre” catálogo de Me-Kusick: 3907 monogénicas, se conoce la localización en 1096 de ellas, En 250 se ha identificado el defecto bioquímico básico En 196 se ha identificado anormalidades en las proteínas enzimáticas.
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4. Influencias ambientales Factores ambientales que modifican la expresión de ciertos EIM: Galactosemia clásica (Galactosa-1-fosfato uridiltransfrerasa). Daño hepático, retardo mental, etc = no galactosa Heterogeneidad genética Fenotipo clínico que puede ser resultado de más de un genotipo. Diferentes mutaciones en un solo locus o alelos mutantes en locis diferentes. 40 variantes de Hb con variantes en la cadena beta. Las proteínas como productos génicos Hemoglobinopatías y talasemias: Genotipos, proteína, función, celular. Genes estructurales, controladores. Efectos: catálisis, disminución afinidad por sustratos, menor concentración intracelular de la proteína, disminución de la velocidad de síntesis, degradación rápida.
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6. Diagnostico Pruebas químicas cualitativas Cromatografia: AA Pruebas microbiológicas: inhibición bacteriana Enzimáticos: tamizaje por fluorescencia: Eritrocitos Confirmatorias: cuantificación metabolitos o actividad enzimática
7. Orina Alcaptonuria Oxidasa del ácido Homogentísico Más de 400 mutaciones (sinónimas, no sinónimas, deleción, inserción, polimorfismos y de splicing) = diferente grado. Defectos en la síntesis de BH4 (biopterina, cofactor) Fenilcetonuria AMINOÁCIDOS
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9. FENILCETONURIA Una pequeña proporción de AH es retenida en el cuerpo porque es eliminado vía renal. El AH es oxidado a ácido benzoquinoacético por la influiencia de polifenoloxidasa y polimeriza para formar macromoléculas que dañan la espina dorsal y el tejido conectivo incluyendo el cartílago . El cartílago inelástico es visible en las aurículas (Figs 1 and 2). La pigmentación del ojo es llamada ocrosis porque es negra-gris gruesa, ocre y aparwece en adultos. La espondilopatía orcrótica es típica como calcificaciones en los discos vertebrales con reduccción de los espacios y refracción osteoporótica de los cuerpos vertebralesg Fig. 3. Retardo mental Frecuencia 1X10 -6 nacidos vivos
10. Mutaciones en: Sitio activo catalítico Residuos estructurales Interacción con monomeros Secuencias auto-regulatorias del N-terminal Residuos en el dímero y tetrámero
11. Cistinuria Aminoácidos transportados a través de células por transporte activo - permeasa Absorción gástrica y resorción tubular renal El transporte intestinal específico dado para: AA dicarboxílicos, Dibásicos, iminoácidos y glicina, aliáticos neutros y aromáticos; beta aminoácidos La cisteína es similar a los dibásicos:lisina ornitina y arginina; lisina esencial. Cisteína mediada por transporte compartido: Específico, compartido para AA dibásicos y u no específico para lisina, arginina y ornitina. Cistinuria = déficit sitema compartido dibásicos y cistina. Absorción intestinal y resorción deficiente: cistina, lisina, arginina y ornitina. Niveles plasmáticos normales con excreción de los mismos. Cálculos renales de cistina, también en uretra y vejiga,. OPbstrucción, infecciones, IRA. Frecuencia 1/7000 Recesivo Dx cristales en orina, nitropusiato orina, transport3 intestinal, demostración AA acompañantes. TTO: alcalinización orina, aumento solubilidad cistina.
15. Alteraciones de la hemoglobina- Enfermedad molecular TTE Oxígeno, formada por HEM y globina Porción globínica formada por 4 cadenas polipeptídicas (tetrámeros): alfas (dos cadenas Zeta y 2 alfa, 141 AA, cromosoma 16) y no alfas codificadas por genes específicos (epsilon, gammma, delta y beta, 146 AA, cromosoma 11). Activos en diferentes estados vida. Forman 6 tipos de HB humnas normales: Gower I y II, Portland, fetal, A2 y adulta. Anemia Falciforme: HbS difiere de la HbA en que tiene Valina sustituída por glutámico. Actualmente 350 variaciones. Las hemoglobinopatías estan dadas por: Variantes estructurales de cadenas polipeptídicas, Ausencia de síntesis de cadenas globínicas y que alteran la relación alfa/no alfa = talasemias y Modificación del cambio HbF a HbA. Mutacones: Sustitución, deleción o entrecruzamiento (meiosis).
16. HbS más grave – síntomas desde 6 mes. Eritrocito rígido: daño vascular, hipoxia: pulmón, hueso, riñón, hígado. Talasemia alfa : El humano posee 4 cadenas alfa y las manifestaciones dependen de los genes afectados (- alfa/alfa alfa) es portador. Hipocromía, hemólisis, deleción de los 4 genes (fetal) edema y esplenomegalia incompatible con vida. Tetrámeros conocidos como cuerpos de Bart Talasemias beta : Puede ser beta 0 o beta + . Ausencia o disminución de cadenas beta. Anemia de Coley (primeros meses, progresa y grave). Infecciones, diarrea, detiene desarrollo, cuadro mongoloide, hepato, pigmentación.
18. Galactosemia Efectos contra dieta normal: Acumulación de metaboliots previos al punto de bloque y aperuras devías metabólicas alternas. Galactocinasa: Imposibilita cell par fosforilación oxidativa de galactosa Acumula en tejidos y excreta en orina seacumula galactosa-1-fosfato en eritrocitos Se acumukla en el cristalino, daño en hígado, cerebro y riñón Fracuencia 1/62.000