Навчальний курс: «Молекулярна онкологія, патологія та генетика» Медична лабораторія CSD спільно з Center for research and education of translational biology and medicine (www.tbm.center ) запускає безкоштовний курс навчальних лекцій для усіх бажаючих.

1. Таргетные механизмы
иммунного ответа.
Иммунотерапия.
Елена Кошик, зав патологоанатомическим отделением CSD Medical Lab

2. В нормальных условиях иммунная система человека
функционирует для защиты хозяина от аутоиммунности,
аллергии и инфекционных заболеваний с помощью ко-
ингибирующих и ко-стимулирующих рецепторов и их
лигандов, известных как иммунные контрольные точки.

3. Опухоли используют многие из этих путей в качестве
механизмов, чтобы избежать противоопухолевого
иммунного ответа и, в конечном итоге, прогрессировать,
распространяться и метастазировать.
[Sun C, Mezzadra R, Schumacher TN. Регулирование и функционирование КПП PD-L1.
Иммунитет. 2018; 48 (3): 434–52]

4. PD1 и PD-L1
• PD1 - мембранный белок надсемейства
иммуноглобулинов, он присутствует на поверхности
активированных Т-лимфоцитов и играет роль в клеточной
дифференцировке иммунных клеток.
• Имеет два лиганда: PD-L1 и PD-L2.
Адаптировано с сайта:
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186
/s13045-019-0779-5
11.10.2021

5. Основная роль рецептора PD-1 - ограничение активности Т-
клеток в периферических тканях во время воспалительного
ответа на инфекцию и ограничение аутоиммунности
Экспрессируется также на В-лимфоцитах и NK-клетках,
ограничивая их литическую активность
При вовлечении одного из его лигандов (PD-L1 или PD-L2),
PD-1 ингибирует киназы, вовлеченные в Т-клеточную
активацию через фосфатазу SHP2
Подобно CTLA-4, PD-1 высоко экспрессируется на Трег-
клетках, что в присутствии его лиганда, повышает их
пролиферацию
Это транслируется в самый крупный механизм иммунной
резистентности в опухолевом микроокружении
Особенности пути PD-L1 в патогенезе рака

6. Почему Т-лимфоциты не распознают раковые клетки?
1. Неактивная Т-клетка
2. Опухолевая клетки
3. PD-L1 на инфильтрирующих опухоль иммунных
клетках может привести к ингибированию
активированных Т-клеток.
4. Связывание PD-1 с PD-L1 ➜ ингибирование
передачи сигналов Т-лимфоцитами.
5. Связывание PD-L1 с B7.1 на Т-клетках и
антигенпрезентирующих клетках может
опосредовать подавление иммунных ответов.
6. Конститутивная иммунная резистентность:
Экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках может
повышаться с помощью онкогенной передачи
сигналов
7. Связывание комплекса антигена MHC с
рецептором Т-клеток (TCR) ➜ запуск передачи
сигналов Т-клеткам
8. Опухолевые клетки активируют PD-L1, чтобы
избежать иммуноопосредованного разрушения
https://diagnostics.roche.com/global/en/article-listing/the-pd-l1-immunologic-checkpoint.html
Иммунологическая контрольная точка PD-L1

7. Особенности пути PD-L1 в патогенезе рака
 PD-L1 экспрессируется в большей части опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов
(TIL)
 PD-L1 экспрессируется на опухолевых клетках многих солидных опухолей
 PD-1 преимущественно регулирует активность эффекторных Т-клеток в тканях и
опухоли
 Блокада PD-1 ведет к повышению активности эффекторных Т-клеток в тканях и
опухолевом микроокружении, а также к повышению активности NK-клеток в тканях
и опухоли и может повышать продукцию антител PD-1+В-клетками
 Т.к. многие опухоли обильно инфильтрированы Трег-клетками, что, возможно,
подавляет эффекторный иммунный ответ, блокада пути PD-1 может также
повышать противоопухолевый иммунный ответ путем понижения числа и/или
супрессивной активности внутриопухолевых Трег-клеток
 Рецептор PD-1 индуцирует противоопухолевый иммунный ответ с помощью
собственной иммунной системы пациента
 Повышение противоопухолевого иммунного ответа, путем блокады пути PD-1,
зависит от экспрессии его лиганда PD-L1 на опухолевых клетках

8. Оценка уровня экспрессии молекулы PD-L1
рассматривается как биомаркер прогноза
эффективности и продолжительности лечения
злокачественных новообразований.

9. Экспрессия PD-L1 при НМКРЛ

10. Ингибирование связывания PD-1 с его лигандом PD-L1 ➜ активация
Т-цитотоксических лимфоцитов
Активированные лимфоциты инфильтрируют опухоль, распознают
опухолевые клетки и связываются с ними
Связывание эффекторных Т-клеток высвобождает цитокины, которые
индуцируют апоптоз в связанных раковых клетках
Действие PD-L1 ингибиторов

11. Ответ на анти-PD-L1 терапию: пролиферация CD8+
Т-клеток, локализованных в опухоли

12. Tang et al. Cell Biosci (2018) 8:30

13. ПРЕДИКТИВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ
 Биомаркеры, ассоциирующиеся с возможным эффектом иммунотерапии:
 Микросаттелитная нестабильность (Microsatellite instability-high (MSI-H)): означает, что
последовательность ДНК в клетке часто копируется неправильно при репликации.
 Экспрессия PD-L1: большое кол-во лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1)
может супрессировать противоопухолевую способность при связывании их с молекулой PD-1.
 Мутационная нагрузка опухоли (Tumor mutational burden (TMB)): TMB измеряет количество
мутаций в ДНК опухолевых клеток. Высокий показатель TMB (≥ 10) указывает, что опухоль может
реагировать на иммунотерапию.
 Биомаркеры не гарантируют, что конкретный вид рака будет реагировать на иммунотерапию,
однако в сочетании со знаниями о виде опухоли они могут помочь определить, подходит ли
пациент для иммунотерапии.
 Для более таргетного применения иммунотерапии первым шагом может быть расширенное
геномное тестирование для поиска специфических биомаркеров, позволяющих определить
является ли пациент кандидатом для иммунотерапии.

14. МИКРОСАТТЕЛИТНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ
 Микросателлитная нестабильность (MSI) - это состояние генетической гипермутабельности
(предрасположенности к мутации), возникающее в результате нарушения репарации
несоответствий ДНК (MMR). Наличие MSI представляет собой фенотипическое свидетельство
того, что MMR не функционирует нормально.

19. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МИКРОСАТТЕЛИТНОЙ
НЕСТАБИЛЬНОСТИ

20. ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С MSI-H/DMMR

22. Иммунотерапия – тип лечения опухолей,
увеличивающий распознавание клеток
опухоли и защитный ответ иммунной
системы

23. ТИПЫ ИММУНОТЕРАПИИ
 Моноклональные антитела (молекулы, созданные для таргетирования белков или опухолевых
клеток с целью ингибирования их роста. Они также могут передавать сигнал другим иммунным
клеткам к атаке опухолевых клеток или доносить обычную терапию напрямую к опухолевым
клеткам)
 Иммунные ингибиторы ключевых точек (блокируют сигналы между опухолевыми клетками и
иммунными, которые мешают способности иммунной системы распознавать опухолевые клетки
как вредоносные. Блокирование сигнала приводит к атаке опухолевых клеток T-клетками)
 Вакцины (атакуют онкогенные вирусы (HPV-вакцина) или помогают иммунной системе
распознавать и атаковать опухоле-ассоциированные антигены или раковые клетки)
 Онколитическая вирусная терапия
 Т-клеточная терапия с химерным антигенным рецептором (CAR T-cell therapy) (перестройка
собственных T-клеток пациента и их введение для улучшения способности распознавать и
бороться с определенными раковыми клетками)
 Неспецифическая иммунотерапия (цитокины – белки, позволяющие клеткам запускать иммунный
ответ; искусственные цитокины в больших дозах вводимые пациенту, усиливают противораковый
ответ иммунной системы; интерфероны)

24. KEYTRUDA
pembrolizumab
Opdivo
nivolumab
Tecentriq
Atezolizumab
Imfinzi
Durvalumab
Bavencio
Avelumab
Clone 22C3 28-8 / SP263 SP142 SP263 –
Dx Dako Dako/Ventana Ventana Ventana Dako
Cutoffs TC: ≥1, ≥50 TC: ≥1, ≥5, ≥10 TC:
≥1, ≥10, ≥50
IC:
≥1, ≥5, ≥10
TC: ≥25, ≥90 TC: ≥1
Diagnostics Companion Complementary Complementary Complementary Complementary

27. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ
csdlab.ua