Навчальний курс: «Молекулярна онкологія, патологія та генетика»
Медична лабораторія CSD спільно з Center for research and education of translational biology and medicine (www.tbm.center ) пропонує безкоштовний курс навчальних лекцій для усіх бажаючих.
2. У 2001-му році у Британії на 3000
працівників маммологічних
установ лише 278 працівників
спеціалізованих урологічних
онкоцентрів
У 2009-му році на ринку США на сім
препаратів проти раку молочної
залози лише один проти раку
простати
У 2011 –му році в Україні під час
благодійних акцій спрямованих
на соціальне інформування
населення про рак молочної
залози зібрано 9 млн. грн., і
жодної акції про рак простати чи
яєчка
Починаючи 3 2004-го року в
Австралії
3. Anthony Browne, Sunday 7 October 2001:
“…breast cancer lobby …”
October 11, 2012: “…anti-male bias
in cancer funding…"
Warren Farrell: “…governments
unfairly favouring women's
health over men's health …"
7. Діагностика
• Пальцове ректальне дослідження
• Біопсія (шкала Глісона)
• УЗД
• Визначення в крові:
• простат-специфічного антигену (калікреїн-ІІІ,
бере участь в розжиженні слизової пробки в шийці
матки)
• PCA3 – lnRNA, високоспецифічний маркер в сечі
• Beta-microseminoprotein – імуноглобулін звязуючий
білок, один з 3 головних у спермі, подібні до
інгібіну функції
• EN2 – engrailed-like транскрипційний фактор -
фактор належить до homeobox-місних генів
(послідовність, що спільна для генів, які
відповідають за морфогенез), експресується тільки
в ембріогенезі, активує NOTCH-каскад, ранній
маркер в сечі
• Her-2/Neu
8. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ СПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯ
МОНОГЕННІ
1. АУТОСОМНО-ДОМІНАНТНІ
(поліпоз товстого кишківника, полікістоз
нирок, нейрофіброматоз, родинна
гіперхолестеринемія, синдром Жільбера,
короткозорість, далекозорість та ін.)
2. КОДОМІНАНТНІ
(дефіцит альфа-1-інгибітора протеїназ,
серпоподібно-клітинна анемія)
3. АУТОСОМНО-РЕЦЕСИВНІ
(більшість ферментопатій, «хвороби
накопичення», хвороба Вільсона-
Коновалова та ін.)
4. ЗЧЕПЛЕНІ ІЗ СТАТТЮ
(агаммаглобулінемія Брутона, синдром
Віскотта-Олдріча, нецукровий діабет,
гемофілія А. В, дальтонізм та ін.)
ПОЛІГЕННІ (мультифакторні)
атеросклероз, ішемічна хвороба
серця, артеріальна гіпертензія,
ПУХЛИНИ, цукровий діабет,
хронічний гастрит, хронічний
бронхіт, емфізема легень,
шизофренія, ендогенна депресія,
епілепсія та
ПРАКТИЧНО УСІ ХРОНІЧНІ
ЗАХВОРЮВАННЯ
9.
10. Гени, поліморфізми яких
збільшують ризик виникнення
раку простати
• Транскрипційних факторів
• Факторів, що регулюють
апоптоз та інші протипухлинні
механізми
• Ферментів репарації
та їх регуляторів
11. Транскрипційні фактори
Білки, які мають ДНК-зв’язуючі домени і
здатні приєднуватись до певних конкретних
ділянок ДНК, регулюючи транскрипцію
генів.
ЗА ФУНКЦІЯМИ:
• Активатори транскрипції
• Інгібітори транскрипції
ЗА МЕХАНІЗМОМ ДІЇ:
• Безпосередньо контролюють зв’язування РНК-
полімерази з ДНК
• Опосередковано (через залучення коактиваторів або
корепресорів)
ЗА БУДОВОЮ ДНК-ЗВ’ЯЗУЮЧОГО ДОМЕНА:
• “цинкові пальці” (ядерні рецептори)
• “лейциновий зіппер”
• “вилкоголові” (Forkhead), тощо.
• ВСЬОГО БІЛЬШЕ 10 РОДИН.
14. Основні транскрипційні ФАКТОРИ,
поліморфізми генів яких найчастіше
зустрічаються у хворих на рак
передміхурової залози
Рецептор вітаміну Д
PPAR
Рецептор андрогенів
та деякі інші
Основні транскрипційні КОФАКТОРИ,
залучені у функціонування цих
транскрипційних факторів
Ретиноїдний рецептор Х
Коактиватор стероїдних рецепторів-1 (steroid receptor
coactivator-1, src-1)
Polycomb repressive complex.
15. Рецептор вітаміну Д (VDR, або NR1l)
Транскрипційний фактор з групи “цинкові пальці”
Має близько 200 генів-мішеней
16. Вітамін Д та його рецептор
(VDR, або NR1l)
Потребують
взаємодії з
ретиноїдним
рецептором Х
Серед генів-
мішеней р21 та р27
– інгібітори
циклін-залежних
кіназ
Знижує експресію
генів цикліну Е та
деяких інших
18. Поліморфізми гену VDR
Для всіх
поліморфізмів
показана
асоціація з
ризиком
виникнення раку
простати
Ара – найчастіше
в популяції і
найменший
ризик
Fok1 до 12 % у
хворих
19. Низький рівень вітаміну D та низька
інсоляція позитивно корелює з розвитком
раку простати
Високий рівень кальцію в плазмі позитивно корелює з
розвитком раку простати
20. Роль кальцію у виникненні раку простати
•А ТАКОЖ
•Регуляція
Т-хелперів
й імунне
запалення
•Регуляція стану
ендоплазма-
тичного
ретикулуму та
•запалення
22. РРАR – рецептори, що активуються
пероксисомними проліфераторами
Це рецептори до вільних жирних кислот (альфа) та
продуктів їх метаболізму – простагландини,
лейкотрієни (гама)
Потребують взаємодії з ретиноїдним рецептором Х
Це
транскрипційні
фактори з
групи таких,
що містять
домен
“цинковий
палець”
23. РРАR – рецептори, що
активуються пероксисомними
проліфераторами
Гени-мішені: p21
та р27 –
інгібітори
циклін-залежних
кіназ (аналогічно
до VDR) та
E-cadherin –
кальцій-залежна
молекула адгезії
(має значення
для
попередження
метастазування)
27. РРАR – рецептори, що активуються
пероксисомними проліфераторами
Один з
поліморфізмів
(Pro12Ala) веде до
того, що замість
коактиватора
залучається
корепресор і ті
самі гени-мішені
не зчитуються, а
репресуються.
28. Her-2/Neu –
тирозинова
протеїнкіназа з
родини
рецепторів до
факторів росту,
яка активує
майже усі
проліферативні
каскади.
Гіперекспресія
цього білка –
прогностичний
маркер для ряду
пухлин
Роль жирних кислот в розвитку пухлини
Утворення прозапальних медіаторів
Безпосередня дія хімічних канцерогенів, що містяться у їжі
Надмірна стимуляція неповноцінних PPAR (комбінація
спадкового та дієтичного факторів)
Активація проліферативних каскадів
30. Довгі некодуючі РНК lncRNA – інший
механізм епігенетичної регуляції
Класифікація переважно за локалізацією, бо
функції ще маловідомі
31. lncRNA та рак передміхурової залози
PCAT1 – супресор транскрипції BRCA (polycomb
repressive complex )
PCGEM1, PRNCR1, PCA3 – активатори
транскрипції генів, що залежать від
андрогінового рецептору
PCA3 – lnRNA, високоспецифічний маркер в
сечі
32. lncRNA та рак передміхурової залози
AR – ARE – CTBP1
(repressor for ARE) –
зворотній зв’язок.
CTBP1 зчитується разом з
CTBP1-AS (lncRNA), яка
залучає PSF та SIN3a
(HDAC), що деацетилює
гістон та блокує
транскрипцію CTBP1.
Тепер немає зворотнього
звязку, ARE не гальмується
і PC
Melanie Weiss, et al., Biol.Chem., 2014
33. ВЕЗАЛІЙ у 1538-му році зробив ілюстрації
простати, на яких видно схоже на рак
ураження
Вперше рак простати описаний в 1853
році, як надзвичайно рідкісна хвороба
37. Будова андрогенового рецептору та його поліморфізми
Кількість САG
(глутамін в білку)
повторів до 28.
Менша кількість –
підвищення
чутливості до
андрогенів
(негроїдна раса) і
навпаки (азійська).
Захворюваність
набагато вища у
афро-американців
38. Андрогеновий рецептор виявляється у крові, як цілий білок
(Full Length), так і його сплайс-варіанти (AR-V1, 3, 7).
Використовується як маркер прогнозу ефективності
лікування (зокрема до другої лінії терапії – інгібіторів
утворення стероїдних гормонів, наприклад, абіратерон) та
перебігу захворювання
Patients with a higher level of AR-FL and/or AR-V1 had the
shortest progression-free survival and overall survival (p
<0.0001)
39. Регуляція тонусу судин.
Фактори способу
життя
Венозний застій в ділянці
простати призводить до
місцевого підвищення
концентрації тестостерону. Інтернет та телевізійна
продукція,
пізні шлюби
тощо
40. • ERG (ETS-related gene) і білок з аналогічною
назвою є транскрипційним фактором, що
переважно працює в гемопоезі, його генами
мішенями є фактори регуляції мітозу та апоптозу.
Він стимулює проліферацію, є антиапоптотичним.
Гени транскрипційних факторів, як
протоонкогени
• ETS (erythroblast
transformation-specific) –
велика група
транскрипційних факторів з
родини helix-turn-helix,
вперше описаний у віруса
еритробластозу птахів Е26.
41. ГОЛОВНІ МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ
ПРОТООНКОГЕНІВ
1. Транслокація в ділянку активної транскрипції
Наприклад, перенос
гену myc з 8 на 14
хромосому
збільшення myc
активація поділу
(лімфома Беркіта)
Транслокація гена abl з
9 на 22 хромосому
надлишкова
продукція ABL (тир-
ПК) активація
поділу ( хронічний
мієлолейкоз)
42. Злиття генів TMPRSS2 та ERG внаслідок делеції,
або транслокації фрагменту, що знаходиться між
ними
Спостерігається досить часто вже при метастазуючих
пухлинах простати, навіть запропоновано, як маркер раку
простати, але це не безпосередня причина, бо майже немає
в сім’ях зі спадковою формою, а зміна, яка відбувається на
стадії прогресії
43. Transmembrane protease, serine 2
(TMPRSS2) – трансмембранна серинова
протеаза, експресія гену якої регулюється
андрогенами (містить androgen-response
element). Після саморозщеплення
протеолітичний фрагмент цього білка
виходить у міжклітинний простір і діє, як
матриксна протеаза. Експресується в
залозистому епітелії (підшлункова, кишки,
тощо). Компонент простасоми
45. Гени, поліморфізми яких
збільшують ризик виникнення
раку простати
• Транскрипційних факторів
• Факторів, що регулюють апоптоз
• Ферментів репарації
та їх регуляторів
46. • Є фактором репарації
• Для своїх функцій
залучає гістон-
деацетилази і таким
чином виконує роль
коактиватора для ряду
транскрипційних
факторів
• Активується при
фосфорилюванні
кіназою АТМ та
безпосередньо
дволанцюговими
розривами ДНК
• Є також убіквітин-
лігазою, але потребує
для цього кофактори
Спадкова схильність:
Білки системи репарації
Гени BRCA (Breast cancer)1 та 2
47. •Дуже велика кількість мутацій та варіацій.
•Наслідування за домінантним типом буває в сімейних
формах.
•Не всі варіації призводять до ризику пухлини.
•Переважна асоціація з раком молочної залози, рак
простати за асоціаціями з поліморфізмами на третьому
місці після підшлункової
ВRCA (Breast cancer)1 та 2
49. Роль вірусів у розвитку раку
простати
Найбільша
роль у
виникненні
раку простати
відводиться
вірусу
папіломи
людини
50. Спадкова схильність
ген RNASEL (hereditary prostate cancer
1 locus (HPC1) )
RNase L (латентна
рибонуклеаза) –
експресується
тільки під дією
інтерферону. Бере
участь у
противірусному
захисті. Розщеплює
всі РНК в клітині.
Oligoadenylate
Synthetase (OAS),
що синтезується під
дією інтерферону
реагує на
дволанцюгові РНК
51. РНКаза L
пошкоджує
рибосомальну
РНК, що
призводить до
порушень синтезу
білків і стресу
ретикулуму.
Також вона і ОАS
активують
каспази.
ОАS
безпосередньо
активує ВН-3 –
аналог Bcl-2
Ген RNASEL (hereditary prostate
cancer 1 locus (HPC1) )
52. E265X – веде до появи стоп-кодону
При спадковому раці до 45 %, у здорових 0,5 %
Поліморфізми в РНКазі L
53. Діагностика
• Пальцове ректальне дослідження
• Біопсія (шкала Глісона)
• УЗД
• Визначення в крові:
• простат-специфічного антигену (калікреїн-ІІІ,
бере участь в розжиженні слизової пробки в шийці
матки)
• PCA3 – lnRNA, високоспецифічний маркер в сечі
• Beta-microseminoprotein – імуноглобулін звязуючий
білок, один з 3 головних у спермі, подібні до
інгібіну функції
• EN2 – engrailed-like транскрипційний фактор -
фактор належить до homeobox-місних генів
(послідовність, що спільна для генів, які
відповідають за морфогенез), експресується тільки
в ембріогенезі, активує NOTCH-каскад, ранній
маркер в сечі
• Her-2/Neu
54. Лікування. Препарати,
що впливають на
гормони
• Конкуруючі інгібітори
андрогенового рецептору (Флутамід
- нестероїдний, Cyproterone acetate
- стероїдний)
• Інгібітори утворення андрогенів
(кетоконазол та інші протигрибкові
на основі імідазолу, що є
інгібіторами cytochrome P450 14α-
demethylase)
• Аналоги luteinizing hormone-
releasing hormone (leuprorelin,
goserelin)
• Антагоністи гонадоліберину
(Abarelix)
55. Лікування. Препарати, що
впливають на ростові фактори
• Моноклональні антитіла до Her-2/Neu
(Trastuzumab )
• Моноклональні антитіла до EGFR
(Cetuximab )
• Інгібітори тирозин-кіназної активності
рецепторів до епідерамльного фактору
росту (Erlotinib)
56. Лікування. Імунотерапія
• Моноклональні антитіла до PD-L1
(Atezolizumab)
• Моноклональні антитіла до CTLA4
(Ipilimumab)
• >100 клінічних випробувань
зареєстровано в NIH за останні 3 роки
