Fmf

1. PERİYODİK ATEŞLİ
ÇOCUĞA YAKLAŞIM
 HAZIRLAYANLAR:
STJ DR. ENES ALPER ÖZER
STJ DR. FURKAN ŞAHİN KÜRKAYA
STJ DR. FURKAN KAAN KAYA
 DANIŞMAN HOCA: DR. ÖĞT. ÜYESİ CENGİZ ZEYBEK

2. OTOINFLAMATUAR HASTALIK
NEDIR?
İnfeksiyon, malignensi ya da otoimmün bir
nedenle açıklanamayan, tekrarlayan
inflamasyon atakları ile karakterize olan,
herediter geçişli bir grup hastalıktır
Patogenezde Doğal İmmün Sistemin
disregülasyonuna neden olan genetik
mutasyonlar rol oynar.

3. Ataklar:
 Gerçek periyodisite göstermezler; paroksismal epizodik ataklar şeklindedir
.
 Genellikle erken çocukluk çağında başlarlar.
 Belirli bir neden olmadan başlayabildiği gibi yorgunluk, aşırı egzersiz,
soğuk, stres, enfeksiyonlar, aşılama, travma ve hormonal nedenlerle
tetiklenebilir.
 Spontan düzelirler.
 Ataklar esnasında CRP, ESR, SAA gibi inflamatuar belirteçler yüksek
 Yaşla atak sıklığı ve şiddeti azalır
 Cinsiyet ayrımı yok

4. Otoinflamuar Hastalık-Otoimmün Hastalık
Farkı
Otoinflamatuvar hastalıklar doğal immün sistemin
regülasyonundaki yetersizlik sonucu oluşan rekürren
sistemik inflamatuvar ataklarla karakterize bir grup
hastalığı içerir. Otoimmün hastalıkların aksine
otoantikor veya otoreaktif T hücrelerin olmaması
önemli bir özelliğidir.

5. OTOİMMÜNİTE
Doğal (Innate) İmmün Sistem İmmün disregulasyon Adaptif İmmün Sistem
Antijenden bağımsız, nedensiz
Enfeksiyon YOK
Antijen spesifik
Öğrenilmiş immün yanıt
Nötrofiller, monositler, makrofajlar, NK hücreler
Kompleman sistemi
Başlıca hücre tipleri T ve B lenfositler
IL1β, IL6, TNFα Rol oynayan başlıca
sitokinler
IFNγ, IL4, IL17, IL6
Otoantikor oluşumu ve
Antijen spesifik otoreaktif T lenfosit yanıtı YOK
MHC ilişkili değil
Nötrofil ve makrofaj ilişkili organ hasarı
Organ hasarının
mekanizması
Otoantikor oluşumu veya
Antijen spesifik otoreaktif T hücre yanıtı
ile organ hasarı
OTOİNFLAMASYON
Nadir Monogenik
Otoimmün Hast.
ALPS, APEC vb
Klasik Poligenik Otoimmün
Hast.
SLE, JIA, Tip1 DM, Tiroidit,
Myastenia gravis vb
Klasik Monogenik
Otoinflamatuar Hast.
FMF
, TRAPS, HIDS, CAPS
Nadir Poligenik Otoinflamatuar
Hastalık
sJIA, Behçet hast. Crohn, Ülseratif
kolit, Gut, Atherosklerotik koroner
arter hast. vb

6. Monogenik Otoinflamatuar Hastalıkların
Baskın Klinik Özelliklerine Göre Klasifikasyonu
Tekrarlayan ateş epizodları ile karakterize-
Periyodik Ateş Sendromları
1.AAA/FMF (Ailesel Akdeniz ateşi)
2. TRAPS (TNF reseptör ilişkili periyodik sendrom)
3. HIDS/MVK (Hiperimmunglobulin D sendromu/mevalonat kinaz
eksikliği)
4. CAPS (kryopyrin-ilişkili periyodik sendromlar)
a.FCAS (Ailesel soğuk otoinflamatuar sendrom)
b.MWS (Muckle-Wells sendromu)
c.NOMID/CINCA (Neonatal başlangıçlı multisistem inflamatuar
hastalık/ Kronik
infantil nörolojik, kutanöz, artiküler send.)

7. Monogenik Otoinflamatuar Hastalıkların
Baskın Klinik Özelliklerine Göre Klasifikasyonu
Pyojenik lezyonlarla karakterize hastalıklar
• DIRA (IL-1 reseptör antagonist eksikliği)
• PAPA (pyojenik artrit, pyoderma gangrenozum ve akne sendromu)
• Majeed syndrome
Granülomatöz lezyonlarla karakterize hastalıklar
• Blau syndrome
Psöriasis ile karakterize hastalıklar
• DITRA (IL-36 reseptör antagonist eksikliği)
Pannikülit –lipodistrofi ile karakterize hastalıklar
• JMP (eklem kontraktürleri, kas atrofisi, pannikülit, lipodistrofi sendromu)
• CANDLE (kronik atipik nötrofilik dermatoz, lipodistrofi ve yüksek ateş sendromu)
• NNS (Nakajo Nishimura sendromu)
Diğer
• APLAID (PLCγ2 ilişkili antikor eksikliği ve immün disregülasyon sendromu)

8. AİLEVİ AKDENİZ
ATEŞİ
(FMF)

9. Ailevi Akdeniz ateşi (FMF) Akdeniz kökenli
özel bazı etnik grupları etkileyen, tekrarlayan
kendini sınırlayan ateş atakları (1-3 gün),
serözit, artrit veya erizepeloid döküntü
atakları ile karakterize otozomal resesif geçen
otoinflamatuar bir hastalıktır.

10. Ailesel Akdeniz Ateşi
 Tekrarlayan
 Ateş
 Seroza, sinoviyum veya ciltte lokalize
inflamasyon atakları ile karakterize
 Otozomal resesif
 Otoinflamatuar bir hastalıktır

11. Epidemiyoloji:
 Doğu Akdeniz bölgesindeki Türkler, Yahudiler, Ermeniler ve Araplarda sık
gözlenmekle birlikte son yıllarda tüm dünyada artan sayıda olguya
rastlanmaya başlanmıştır. Literatürdeki AAA ile ilişkili araştırmalara göre
Türkiye, en fazla AAA hastası yaşayan ülkedir. Türkiye’de AAA prevalansı
kaynaklara göre 1/400 ve 1/1000 arasında olduğuna göre, ülkemizde
tahmini olarak 100.000’in üstünde AAA hastası yaşamaktadır. Coğrafi bölge
dağılımı açısından bakıldığında; Batı ve Orta Karadeniz, İç ve Doğu Anadolu
bölgelerinden köken alan hastaların oranı diğer bölgelere göre daha
yüksektir. Sık rastlanılan bir hastalık olması nedeniyle birinci basamakta
AAA’li hastalara uygun klinik yaklaşımın nasıl yapılacağının hekimlerimizce
bilinmesi oldukça önem arz etmektedir.

12. Epidemiyoloji
 Akdeniz ve Ortadoğu kökenli etnik gruplarda sık görülen bir
hastalıktır.
 En sık;
 Yahudilerde
 Sefaradik (1/250-1/1.000)
 Ashkenazi (1 /73.000)
 Türklerde (14-26 /10.000)
 Ermenilerde
 Araplarda
 Kuzey Afrikalılar, Yunanlar, İtalyanlar

13. PATOGENEZ
FMF geni 16p13.3 kromozomunun kısa kolunda yer
almaktadır.MEFV olarak adlandırılmaktadır.
Miyeloid hücrelerinde salgılanan Pirin veya marenostrin
adı verilen,781 amino asitlik proteini kodlayan 10 ekzonu
vardır.
Ekzon 10 ve ekzon 2 FMF ile ilişkili pek çok mutasyonu
taşır.
En sık 5 mutasyon M694V,V726A,M694I,M680I,E148Q
dur.

14. PATOGENEZ
 MEFV genindeki mutasyonlar sonucu pyrin proteini
kodlanamaz.
 Bu pyrin protein defektine bağlı olarak,C5a inhibitör eksikliğine
bağlı inflamatuar cevap artar.
 Pyrin mutasyona uğradığı durumlarda,caspase-1 üzerinde
regüle edici etkisini gösterememekte,apopitoz gecikmekte ve
kontrolsüz bir IL-1 cevabı oluşmaktadır.

15. Klinik:
Ataklar
 Fiziksel veya emosyonel stres atağı presipite edebilir
 12-96 saat sürer
 Atak süreleri hastalar arasında ve aynı hastada farklı ataklarda
değişkenlik gösterebilir
 Ataklar arasında hasta asemptomatiktir
 Ataklar arasındaki süre değişkendir
 Atak tipi herbir atakta farklı olabilir

16. Klinik
 Hastaların %65’inde 5 yaşından önce,%90’ında 20 yaşından önce
başlar.Başlangıç 6 aylık kadar erken olabilir.
 Ateş (38-40C) ve şu bulgulardan 1 veya daha fazlası vardır:
 Karın ağrısıyla(%90)ortaya çıkan steril peritonit
 Artrit (genelde asimetrik, destrüktif olmayan artrit) veya artralji(%85)
 Göğüs ağrısıyla ortaya çıkan plörit(%20)
 Erizipel benzeri döküntü (ekstensör yüzeyler)
 Perikardiyum,akut orşit gibi serozal dokular nadir etkilenir
 Miyalji,splenomegali,nörolojik tutulum,hipotiroidi diğer daha az görülen
klinik bulgulardır.

18. Laboratuvar
• Yüksek ESH
• Lökositoz
• Artmış akut faz reaktanları: CRP, fibrinojen, serum amiloid
A
• Mikroskopik hematüri/ proteinüri

19. Ailevi Akdeniz Ateşi
(Livneh Tanı Kriterleri)
Majör Ölçütler:
 Tipik ataklar
 1- Peritonit (yaygın)
 2- Plörit (tek taraflı) ya da perikardit
 3- Monoartrit (kalça, diz, ayak bileği)
 4- Tek başına ateş
 5- İnkomplet karın ağrısı atakları

20. Minör Ölçütler:
 Tam olmayan ataklar iki ya da tek bölgeyi tutabilen
 1- Göğüs ağrısı ile birlikte inkomplet atak
 2- Monoartrit ile giden inkomplet atak
 3- Egzersiz ile ortaya çıkan bacak ağrısı
 4- Kolşisin tedavisine iyi yanıt
TANI İÇİN 1 VEYA DAHA FAZLA MAJÖR KRİTER YA DA 2 VEYA
DAHA FAZLA MİNÖR KRİTER GEREKLİDİR.

21. TEDAVİ
AMAÇ
 Atakların engellenmesi veya hafifletilmesi
 Hayat kalitesini arttırmak
 Amiloidoz gelişiminin engellenmesi

22. AKUT ATAK TEDAVİSİ
Akut atak tedavisinde: hidrasyon için İV sıvı takviyesi,
inflamasyonu azaltıcı NSAİİ kullanılabilir.
Akut atak tedavisinde kolşisinin yeri yoktur!

23. Kronik Dönem Tedavisi: Kolşisin
 Tedavide ilk tercih kolşisindir. Ömür boyu kullanılır.
 Kolşisin mitoza metafazda etki ederek hücre bölünmesini
durdurur.
 Kolşisin, mikrotübül inhibitörüdür; hareket, lizozomal
degranülasyon ve kemotaksis gibi lökosit fonksiyonlarını
inhibe eder ve hücre duvarını sağlamlıştırır.
 Akut faz proteinlerinden SAA düzeyini azaltır.

24. Kronik Dönem Tedavisi: Kolşisin
Atakları sonlandırma ve önlemede etkilidir.
Amiloidoz gelişimini önler, gelişmişse bile parsiyel
regresyon sağlar.
Yanıtsız hastalarda da kolşisin kullanılmalıdır(profilaktik).

25.  Beş yaşın altında ;0.5-1mg/gün
 On yaşın üstünde; 1-1.5 mg/gün
 Erişkinlerde; 2 mg/gün
 Renal amilodioz gelişen hastalarda 2 mg/gün
Kronik Dönem Tedavisi: Kolşisin

26.  Yapılan çalışmalarda kolşisinin gebelerde güvenli olduğu gösterilmiştir.
 En sık yan etkisi GİS intoleransı ve ishaldir.
 Kolşisine yanıtsız olgularda, öncelikle tanı gözden geçirilmeli! Doz arttırılmalıdır.
 İnterferon alfa,
TNF alfa blokeri; etanersept, infliksimab,
IL-1 reseptör antagonisti anakinra gibi ajanlar da kullanılabilir.
 Şiddetli ağrı ve ateşle birlikte uzamış miyalji atakları olan hastalarda 6 hafta steroid verilebilir.
Kronik Dönem Tedavisi: Kolşisin

27. FMF’İN KOMPLİKASYONLARI
AMİLOİDOZ

28. Amiloidoz
• Amiloid: böbrek, bağırsak, deri, kalp gibi bazı doku ve organlarda patolojik olarak
depolanan bir tür proteindir. Depolanmasına ise “Amiloidoz” denir.
• Klinikte renal amiloidoz baskın.
• İlk bulgu proteinüri
• Tedavi edilmezse son dönem böbrek yetmezliği.

29. AMİLOİDOZ
 • FMF hastasında günde 0.5gr’dan fazla proteinüri olması, büyük
olasılıkla amiloid nefropatisi olasılığını düşündürmektedir.
 • Tanıda böbrek biyopsisi veya yapılamıyorsa rektal biyopsi %70-80
oranda amiloid birikimini göstermektedir.

30. FMF’DE AMİLOİDOZ GELİŞİMİ İÇİN
RİSK FAKTÖRLERİ
• Ailede AA tipi amiloid öyküsü
• M694V mutasyonunun homozigot pozitifliği
• Serum AA geninde polimorfizm
• Erkek cinsiyet
• Kolşisin tedavisine uyumsuzluk
• Atak sırasında serum AA proteininde ve akut faz reaktanlarında aşırı
yükseklik

31. PROGNOZ
FMF’in prognozunu belirleyen en temel özellik
amiloidoz varlığıdır.
Eğer tanı anında hastanın amiloidozu gelişmemişse,
ortalama yaşam beklentisi, sağlıklı bir kişi ile hemen
hemen aynıdır.

32. PROGNOZ
 Kolşisin kullanımından önce, 40 yaşını geçen hastaların
neredeyse %60‘ında amiloidoz gelişmekte ve ölüme neden
olmaktadır.
 Kolşisin proteinüriyi engelleyerek ve düzelterek amiloidoz
gelişimini önlemiş ve hastalığın prognozunu tamamen
değiştirmiştir.

33. FMF hastaları yılda
en az iki kez kan ve
idrar tahlili
yaptırmalıdır.

34. z
Diğer Periyodik
Ateş Sendromları
 Muckle Wells Sendromu
 PFAPA
 Hiperimmünglobulin D Sendromu
 TRAPS
 Siklik Nötropeni

35. z
Muckle-Wells Sendromu(MWS)
Kriyoprin ilişkili periyodik sendrom olan MWS sensörinöral
sağırlığa ve tekrarlayan ürtikerlere neden olan, otozomal dominant
geçişli, otoinflamatuvar bir hastalıktır.

36. z
Patogenez
 Kriyopirin proteinini kodlayan NLRP3 genindeki işlev kazandıran
mutasyon sonucu IL-1β üretiminin fazla olması ve buna bağlı
inflamatuvar yanıtın gelişmesi.

37. z
Klinik
 Sensörinöral sağırlık
 Tekrarlayan ürtiker
 Artralji
 Ateş
 Konjunktivit
Tedavi
 Anakinra
 Rilonacept
 Canakinumab

38. z
PFAPA(Periodic fever, aphthous
stomatitis, pharyngitis and adenitis)
 Aftöz stomatit, servikal adenit ve farenjit olmak üzere üç ana
semptomdan en az biriyle ilişkili,
 her 3-8 haftada bir tekrarlayan,
 3-6 gün süren ateş atakları ile karakterize çocukluk çağının en
yaygın periyodik ateş sendromudur.
 Etiyolojisi bilinmiyor.

39. z
Tanı
1.<5 yaş başlayan, düzenli
aralıklı ateşler
2.a)aftöz stomatit, b)servikal
lenfadenit, c)farenjit bu üç
klinik belirtilerden en az birinin
eşlik ettiği üst solunum yolu
enfeksiyonu olmadığı durumda
3.Ataklar arasındaki zamanda
tamamen asemptomatik
olması
4.Normal büyüme ve gelişme
Tedavi
• Prednizon
• Betametazon
• Profilaktik kolşisin ve
simetidin(etkisi
zayıf)
• Tonsillektomi

40. z
Hiperimmünglobulin D Sendromu
 Tipik olarak yaşamın 1. yılında başlayan,
 Febril atakların 3-7 gün sürdüğü ve
 4-6 haftada bir tekrarlamasıyla görülen otozomal resesif geçişli
otoinflamatuvar hastalıktır.
 Hollanda’da çok sık görüldüğü için Hollanda ateşi de denir.
 Mevalonat kinazı kodlayan MVK geninde mutasyon vardır.

41. z
Klinik
 Yaşamın ilk yılında ortaya çıkar.
 Tekrarlayan ateş(3-7 gün)
 Lenfadenopati
 Karın ağrısı
 Artalji
 İshal
 Kusma
 Aftöz ülser
Laboratuvar
• İgD >100mg/dL
• İgA >2,6g/L
• İdrarda mevalonik asit artışı
Tedavi
• Anakinra veya Canakinumab
• NSAİD
• Kortikosteroid

42. z
TRAPS(TNF Reseptör İlişkili Periyodik
Sendrom
 TNFR1’i kodlayan gendeki(TNFRSF1A) mutasyonlar sonucu
meydana gelir.
 Prevelansı milyonda 1’dir.
 Tanısı 3 yaş civarında konur.
 Otozomal dominant geçişlidir.

43. z
Klinik
 5-6 haftada bir tekrar eden ve >10
gün süren ateş
 Konjunktivit, periorbital ödem
 Gezici miyalji, eritem
 Artralji
Tanı
• Diğer sebeplerin ekarte
edilmesi.
• Kesin tanı, TNFRSF1A
mutasyonunun gösterilmesi.
Tedavi
• NSAİD
• Etanersept
• Anakinra veya canakinumab

44. z
Siklik Nötropeni
 Nötrofil elastazı kodlayan gende yer alan ELANE genindeki
otozomal dominant mutasyon sonucu meydana gelen hastalıktır.
 Ataklar 3-6 haftada 1 görülür.
 Nötrofil sayısında düzenli siklik dalgalanmalar görülür.
 Atak döneminde ciddi nötropeni (<200/mm3)

45. z
Klinik
 Ateş
 Periodontit
 Mukozal ülserler
 İmpetigo
 Lenfadenopati
 Oral ülserler

46. z
Tanı
 Nötrofilin siklik
değişiklerinin
belirlenmesi
 6 hafta boyunca
haftada 2 kez tam kan
sayımı
 Kİ incelemesi:
Nötropenik epizotlarda
hipoplazi ve
matürasyon kesintisi,
iyileşmede hiperplazi
Tedavi
• G-CSF(granülosit koloni
Stimülasyon faktörü)

47. z

48. z
Kaynakça
 https://en.wikipedia.org/wiki/Muckle%E2%80%93Wells_syndrome
 https://www.turkiyeklinikleri.com/article/en-kriyopirin-iliskili-periyodik-sendrom-88150.html
 https://acilci.net/pfapa-sendromu/
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4924332/
 https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/25339
 https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/hereditary-periodic-fever-syndromes/hyper-igd-
syndrome#:~:text=Symptoms%20can%20be%20treated%20with,drugs%2C%20corticosteroids%2C%20and%20anakinra.&text=
Reduction%20in%20the%20synthesis%20of,account%20for%20the%20clinical%20syndrome.
 https://acikders.ankara.edu.tr/pluginfile.php/61268/mod_resource/content/0/13%20-%20TRAPS%20PDF.pdf
 https://en.wikipedia.org/wiki/Cyclic_neutropenia#Diagnosis

49. z