Antimicóticos Farmacología

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
ESCUELA NACIONAL DE MEDICINA Y HOMEOPATÍA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA
EQUIPO 3
6HM4

ANTIMICÓTICOS

POR:
ALCÁNTARA PÉREZ SARAHI
CAMACHO MORALES ANA LAURA
REYES SORIANO THALIA DANAE
SÁNCHEZ BOUCHAM JOSÉ MAURICIO
TOSQUI ARELLANO DIEGO ARTURO

GENERALIDADES

• Están formados por
células eucariotas.
• El DNA está organizado
en cromosomas envueltos
por la membrana
nuclear.
• Cubriendo la membrana
se encuentra la pared
celular rígida constituida
por quitina, mananos y
glucanos.

Pratz Guillermo; Microbiología Clínica ; 1ª Édición; Editorial Panamericana, Buenos Aires ,Argentina.

GENERALIDADES

• Obtiene su energía de y el carbono
absorbiendo la materia organiza en
descomposición por isoenzimas.
• Se reproducen por procesos asexuales
por división binaria o formando esporas
a través de esporas sexuales.


GENERALIDADES

• Pueden ser unicelulares, formados
por células aisladas llamadas
levaduras.

• Los pluricelulares se constituyen
por células que crecen en los
extremos, tabicándose formando
hifas que se ramifican.

• Otros hongos filamentosos forman
estructuras complejas y
organización de sus hifas
, presentando una morfología
características: Setas.


GENERALIDADES

LEVADURAS

• Forma redonda u oval, con
diámetro entre 3 y 30 nm.

• Se reproducen asexualmente
por gemación: A partir de una
célula madre se forman
protusiones protoplasmáticas
o yemas (blastoconidios)que
crecen hasta separarse.
Forman seudomicelios.


GENERALIDADES


GENERALIDADES

PLURICELULARES

• 3 a 13nm de diámetro y
longitud variable.
• Crecen en forma de
tabique que no se
desprenden. Constituyen
hifas y se ramifican entre
si formando micelios.
• Se clasifican en superiores
e inferiores.

GENERALIDADES

Superiores las hifas son delgadas y
las células que las forman están
separadas entre si por tabiques
con un poro que permite el
cambio genético. Forman
esporas (conidios) en las hifas.

Los inferiores las hifas son mas
anchas y no se tabican. Tienen
múltiples núcleos y citoplasma
único. Las esporas
esporangiosporas se forman en el
interior.


GENERALIDADES

HONGOS DIMÓRFICOS
• Pueden presentar la forma de levadura
o la filamentosa . dependiendo de las
condiciones de crecimiento .


GENERALIDADES

CLASIFICACIÓN
De acuerdo a la característica de
reproducción sexual.
• Se encuentran: Zygomycota,
Ascomycota, Basidiomycota y
Chytridiomycota.

• Los Zigomycetes son hongos
filamentosos inferiores que se
dividen por fusión de
gametangios.

• Dentro de Ascomycota y
Basidiomycota, se incluyen hongos
filamentosos superiores de micelio
tabicado y levaduras.


GENERALIDADES

• Los primeros se reproducen formando
ascoesporas y los basidiomicetes forman
basidiosporas.
• De los hongos los cuales se desconoce
su fase sexual se denominan
Deuteromycota.


GENERALIDADES

INFECCIONES MICÓTICAS
Pueden causar cuadros
alérgicos por la
inhalación de esporas,
intoxicaciones por
sustancias o infecciones,
dada la capacidad que
tienen algunas especies
fúngicas de colonizar
invadir y multiplicarse en
órganos y tejidos.


GENERALIDADES
Las micosis son distintas de acuerdo al agente
causal , localización o factores de predisposición
• Según su localización:
-Superficiales
-Cutáneas
-Cutaneomucosas
-Subcutáneas y profundas
-Sistémicas


METRONIDAZOL

• Es un nitroimidazol
activo.

• Posee actividad ante
protozoos y bacterias.

• Actúa para Entamoeba
Histolytica y trichomonas
vaginalis .

Laurence L. Brunton, Et Al.; (2006); Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica; 11va. Edición; Editorial Mc Graw Hill

METRONIDAZOL

• Manifiesta actividad
antibacteriana contra
cocos anaerobios y
bacilos gramnegativos
anaerobios

• También tiene
eficacia contra los
géneros Bacteroides,
Clostridium y bacterias
microaerófilas como
Helicobacter y
Campilobacter.


METRONIDAZOL: FARMACOCINETICA

ABSORCIÓN
Vía oral , intravenoso, tópico,
intravaginal.
En la primera hora 80%.
Biodisponibilidad: 100%
Los alimentos no afectan su absorción .

DISTRIBUCIÓN
Concentración máxima después de la 1ª
hora .
V ½ : 8 a 10 horas.
El 10 % se une a proteínas plasmáticas.


METRONIDAZOL: FARMACOCINETICA
Se distribuye bien en tejidos y
líquidos corporales

Atraviesa barrera placentaria .
Vida media de eliminación: 11
horas

• METABOLISMO: Hepático

• El metabolito ácido se
encuentra en niveles muy
bajos y posee actividad
bactericida que equivale
aproximadamente al 5%
• EXCRECIÓN: Renal


METRONIDAZOL: MECANISMO DE ACCIÓN

Mecanismo de
acción
Es un pro fármaco que
necesita activación reductiva
del grupo nitro por
microrganismos susceptibles.

Su toxicidad selectiva por
patógenos anaerobios y
microaerófilos, como
protozoarios amitocondriados
T. Vagianlis, E. Histolutica y G.
Lambia, se deriva de un
metabolismo energético.


• Contienen componentes de
transporte de electrones como
ferredoxinas, como proteínas de Fe-S
que tienen un potencial de oxido
reducción suficientemente negativo
para donar electrones al Metronidazol.


• Por transporte forma un anión radical nitro
reactivo que destruye microorganismos
susceptibles por mecanismo mediados por
radicales dirigidos al DNA.

• Metronidazol es reciclado de forma catalítica;
la pérdida del electrón del metabolito activo
regenera el compuesto original.



• Las concentraciones crecientes de
O2 inhiben la citotoxicidad
provocada por metronidazol debido
a que el oxigeno compite con el
fármaco por los electrones .



• El O2, disminuye la activación
reductiva del metronidazol e
incremental el reciclado del
fármaco.
• Los microorganismos
anaerobios y microaerofílicos
susceptibles derivan energía
de la fermentación oxidativa
de cetoácdos como piruvato.


• Su descarboxilación, catalizada por oxidoreductasa
de piruvato: ferredoxina (PFOR) produce electrones
que reducen al mismo.
• Tras su catálisis dona electrones a los aceptores de
electrones del metronidazol


METRONIDAZOL: INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Tratamiento eficaz de todas las
formas clínicas de la amebiasis.
Adultos: 750 mg, 3 veces al día
por 10 días.
Niños: 30-35 mg/Kg/día en 3
tomas.

• Es de elección en tricomoniasis
y giardiasis.
250 mg, 3 veces al día por 5
días.

Ante infecciones genitales por
T.Vaginalis


METRONIDAZOL: CONTRAINDICACIONES

Primer trimestre del
embarazo
• Hipersensibilidad
• Padecimiento
activo de SNC


METRONIDAZOL: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

• Nauseas
• Cefalea
• Parestesia
• Vértigo


METRONIDAZOL: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

• Ataxia

• Convulsiones

• Síndrome de
Stevens-Johnson
(necrólisis
epidérmica tóxica)


METRONIDAZOL: INTERACCIONES

Warfarina: Potenciación del efecto
anticoagulante.

Litio: Los niveles plasmáticos de litio
se pueden incrementar por el
metronidazol.

Ciclosporina: Riesgo de elevación
de los niveles séricos de
ciclosporina.

Fenitoína o fenobarbital: Niveles
plasmáticos reducidos de
Metronidazol.


AZOLES

Estos antimicóticos
comprenden dos
amplias clases,
Imidazoles y triazoles.

Ambos comparten la
misma actividad
antimicótica y
mecanismo de acción.


AZOLES


AZOLES: MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibición de la 14-α-esterol desmetilasa, un CYP microsomico

Se altera la biosíntesis de ergosterol para la membrana
citoplasmática y aumento de 14-α-metilesteroles.

Provocando alteración en sistemas enzimáticos por acumulo del
sustrato y aumento de permeabilidad de la membrana fúngica.


AZOLES: ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA

• Los azoles son útiles para:
– Candida
(albicans, tropicalis, paraps
ilosis, glabrata)
– Criptococcus neoformans
– Blastomyces dermatidis
– Hystoplasma capsulatum
– Paracoccidiodes
brazilensis
– Aspergilus
– Dermatofitos


AZOLES: RESISTENCIA

• La resistencia a los azoles surge
principalmente durante el tratamiento
prolongado con estos fármacos.
• Las mutaciones son la causa mas
frecuente de la resistencia.
• Candida albicans, glabrata y
Cryptococcus neoformans son los
tipos que continuamente hacen
resistencia a estos farmacos.


AZOLES: INTERACCIONES

Los azoles interactúan con múltiples
CYP hepáticos, ocasionando una
amplia posibilidad de interacciones
con otros fármacos.
Principalmente de debe al aumento
en la concentración plasmática por
disminución de metabolismo.


AZOLES: INTERACCIONES


AZOLES: KETOCONAZOL

KETOCONAZOL
• Este fármaco administrado por vía oral
ha sido reemplazado con itraconazol
para el tratamiento de todas las
micosis, excepto cuando su costo sea
una desventaja.
• Y ketoconazol produce supresión
conticoesteroide que a veces se utiliza
en pacientes con síndrome de
cushing.


AZOLES: ITRACONAZOL

ITRACONAZOL
Este es un triazol sistémico, con una
estructura muy similar al imidazol
Ketoconazol.
– Existe la presentación en capsulas y
solución.
– La solución se absorbe mejor en ayuno,
hasta tres veces mas que la capsula.
– Su metabolismo es hepático por CYP3A4.
– La vida media es de 30 a 40 horas.
– Se excreta en heces.

AZOLES: ITRACONAZOL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Fármaco de elección para infecciones
no meníngeas por B. dermatidis, H.
capsulatum, P. braziliensis y C. immitis.
• Aspergilosis invasiva.
• Candidosis bucofaríngea y esofágica.
• Onicomicosis subungueal distal.
• Infecciones que no responden a
anfotericina B


AZOLES: ITRACONAZOL

EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS
La mayoría son resultado de interacción
con otros fármacos.
• Hepatotoxicidad
• Diarrea
• Cólicos abdominales
• Hipertrigliceridemia
• Exantema


AZOLES: ITRACONAZOL

DOSIS
Para tratamiento de micosis profundas
(letales):
• Se inicia con 200mg tres veces al día
como carga.
• Después se administran 200mg cada 12
horas

Para onimomicosis se sugieren 200mg por
día durante 12 semanas o 200mg dos
veces al día por una semana y tres de
descanso.

AZOLES: FLUCONAZOL

FLUCONAZOL
• Se absorbe casi por completo en el tubo
digestivo.
• Biodisponibilidad igual por vía oral o
intravenosa.
• Excreción del 90% por vía renal.
• Tiene una vida media de 25 a 30 horas.
• Se encuentra en leche materna, LCR, saliva.
• Se une a proteínas plasmáticas de un 11 a
12 %.


AZOLES: FLUCONAZOL

• Candidiasis (C. glabrata, albicans)
• Bucofaríngea (200mg -1 día y 100mg por 2
semanas)
• Vaginal (400mg/dia)
• Criptococcosis
• Meningitis (400mg/dia por 8 semanas y 200mg por
tiempo indefinido)


AZOLES: FLUCONAZOL

EFECTOS ADVERSOS
• Es un inhibidor del CYP3A4 y CYP2C9, por
lo que sus múltiples efectos adversos
tienen que ver con sus interacciones
farmacológicas.
• Nausea
• Cefalea
• Vomito
• Diarrea
• Alopecia
• Insuficiencia hepática

AZOLES

OTROS TRIAZOLES
• Voriconazol.
– Similar a fluconazol, con espectro mas
amplio pero vida media de apenas 6 horas.
– Tratamiento primario de aspergilosis invasiva.
• Posaconazol.
– Similar a itraconazol pero con actividad 4
veces mayor contra levaduras y hongos
filamentosos, incluidos causantes de
mucormicosis.


AZOLES: CLOTRIMAZOL

CLOTRIMAZOL
• Fármaco de uso tópico
• Se absorbe en piel integra un .5%, en
vagina de un 3-10%.
• La concentración fungicida
permanece en vagina hasta por tres
días.
• La parte que se absorbe es
metabolizada en hígado y excretada
por bilis.

AZOLES: CLOTRIMAZOL

• Candidiasis cutánea.
• Candidiasis vaginal.
• Candidiasis bucofaríngea.
• Infecciones dermatofiticas.

• Se comercializa en cremas al
1%, lociones, polvo, aerosol, crema
vaginas, comprimidos vaginales
(100, 200, 500mg)y trociscos (10mg).

AZOLES: MICONAZOL

MICONAZOL
• Fácilmente penetra el estrato corneo
de la piel y persiste hasta 4 días de su
aplicación.
• Menos del 1% pasa a sangre.
• Su absorción en vaginas en menos al
1.3%

• Los efectos secundarios principales
son prurito, ardor, irritación.

AZOLES: MICONAZOL

• Tratamiento de tiña de pie, tiña crural,
tiña versicolor.
• Candidiasis vulvovaginal

– Se comercializa en cremas, ungüentos,
loción, polvo, gel y aerosol.
– Para uso vaginal se encuentra en crema
al 2 y 4%, óvulos vaginales de 100, 200 o
1200mg.


AZOLES

OTROS ANTIMICOTICOS
TÓPICOS
• Butoconazol
– Imidazol similar a clotrimazol que se aplica en
crema vaginal una hora antes de acostarse.
• Tioconazol
– Imidazol utilizado para vulvovaginitis por
Cándida, administrando 4.6g de ungüento antes
de dormir
• Ketoconazol
– Imidazol comercializado en crema, espuma, gel,
champú, para infecciones frecuentes en piel por
dermatofitos, tiña versicolor y dermatitis
seborreica.


QUERATOLÍTICOS

Son sustancias que
disminuyen la
hiperqueratosis por
mecanismos (rotura de
uniones intercelulares,
incremento del contenido
hídrico del estrato corneo e
intensificación de la
descamación)


QUERATOLÍTICOS

• Entre los
queratoliticos están:
hidroxiácidos alfa
que son ácidos
orgánicos unidos a
un grupo hidroxilo:
Ac.glicolico(70-
80%),láctico(10%),
málico, cítrico,
hidroxicaprilico, y
mandelico.


QUERATOLÍTICOS: MECANISMO DE ACCIÓN

• Disminuyen el estrato
corneo al solubilizar
componentes del
desmosoma, activar
enzimas hidroliticas
endógenas y extraer
agua del sustrato
corneo para que se
produzca la
separación celular.


QUERATOLÍTICOS: MECANISMO DE ACCIÓN

• También incrementan la cantidad
de glucosaminoglicanos,
colágeno, y fibras de elastina


QUERATOLÍTICOS: ÁCIDO SALICÍLICO

• ÁCIDO SALICÍLICO
Actúa por medio de
la solubilizarían del
cemento intercelular,
disminución de la
adherencia de
corneocitos y
reblandamiento del
sustrato corneo



• En forma de ungüento con
vaselina u otros excipientes
grasos. Puede asociarse a
corticoides (facilitando su
penetración), antralinas y
otros queratolíticos. El
tratamiento de las
queratodermias
palmoplantares, ictiosis y
psoriasis.



EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS
• Puede aparecer
salicilismo, mas en
niños y enfermos de
insuficiencias
hepáticas y renales
es por ello que debe
utilizarse menos de 2 g
en 24 hrs.


QUERATOLÍTICOS: UREA

• UREA
Las concentraciones
de pequeñas de urea
incrementan la
absorción y retención
de agua por la piel lo
cual mejora la
flexibilidad y suavidad
de la misma


QUERATOLÍTICOS: UREA

• En concentraciones
altas(>40%),la urea
desnaturaliza y
disuelve proteínas y
se utiliza para
disolver callos y
lograr la avulsión de
uñas distroficas.


QUERATOLÍTICOS: AZUFRE

• AZUFRE
Se piensa que su efecto
queratolitico al reaccionar
con la cisteína dentro de
los queratinocitos, con la
producción de cistina y
sulfuro de hidrogeno
(acido sulfhídrico).Este
ultimo desdobla la
queratina, lo cual disuelve
el estrato corneo.


QUERATOLÍTICOS: PROPILENGLICOL

• PROPILENGLICOL
El propilenglicol(en la forma
de soluciones al 60-100% en
agua), utilizado a menudo
junto con oclusión con una
capa de plástico, aumenta
el contenido hídrico del
estrato corneo y facilita la
descamación. Su eficacia
es máxima en estados de
hiperqueratosis por
retención


FLUCITOSINA


FLUCITOSINA: FARMACOCINETICA

• Absorción: Gastrointestinal

• Unión a proteínas: baja
unión.

• Distribución: amplia (80%
SNC)

• T1/2: 3-6 horas

• Excreción: Renal


FLUCITOSINA: MECANISMO DE ACCIÓN

La disminución
dTMP inhibe la
síntesis de ADN
y la división
celular


FLUCITOSINA: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

• Dosis 100 A 150 mg/kg/día
• Infección de vías urinarias por
Cándida
• Meningitis por criptococos.

Concomitante:
Anfoterisina B (0.3
mg/kg/día)
Fllucitosina 100 a 150
mg/kg/día


FLUCITOSINA: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

• Depresión de las función
medular.(leucopenia, anemias y
trombocitopenia)
• Gastrointestinales
• Hepatotoxicidad
• Teratogénica


ANFOTERICINA B

• «Anfotericina B» es el
fármaco más utilizado
en infecciones
fúngicas profundas
(Uso sistémico)

• En 1956, se descubrió
la Anfotericina B al
estudiar una cepa de
STREPTOMYCES
NODOSUS, un
actinomiceto aerobio


ANFOTERICINA B

• «Anfotericina B» es un macrólido heptaeno
con una molécula de nicosamida en un
extremo y siete grupos hidroxilo en el otro.
Molécula anfipática con
una región hidrofílica y
otra lipofílica


ANFOTERICINA B: FARMACOCINETICA
• Absorción: Se acumula fundamentalmente :
No se absorbe por vía oral. hígado, riñón, pulmón, corazón ,
Se recomienda su uso musculo y glándulas adrenales.
tópico, vía intramuscular o
endovenosa.
La semivida (T1/2) de
Anfotericina B es
de 15 días

Anfotericina B se une
extensamente a las
lipoproteínas (90-95%).

• Eliminación:
Solo del 2 al 5% del fármaco es
eliminado vía renal.


ANFOTERICINA B: ESPECTRO

Amplio espectro sobre micosis
profundas por patógenos:
Histoplasma, Coccidiodes,
Paracoccidioides braziliensis,
Blastomicosis, por oportunistas:
Cándida albicans y otras
cándidas, Aspergillus, Criptococo
y Mucormicosis. Actividad
limitada contra protozoarios. No
tiene actividad contra
dermatofitos, virus o bacterias.


ANFOTERICINA B: MECANISMO DE ACCIÓN

Aumenta la
permeabilidad celular y
Anfotericina B se une
se pierden los
firmemente a los Esta interacción produce
componentes
esteroles de las poros o canales en las
intracelulares
membranas celulares del membranas celulares
principalmente cationes ,
hongo (ERGOSTEROL)
provocando un daño
celular irreversible



ANFOTERICINA
B


La Anfotericina B posee mecanismos antimicóticos adicionales como daño
oxidativo de las células micóticas, y cierto aumento de la inmunidad
celular del huésped. Las bacterias no son sensibles porque carecen de
ergosterol, que es esencial para que el agente se una a la membrana. La
Anfotericina puede unirse en grado variable al colesterol de las células de
mamíferos, siendo ésta una de las causas de toxicidad de este agente.


ANFOTERICINA B: INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Anfotericina B esta indicado en..

 Micosis sistémicas graves tales como
aspergilosis, criptococosis, histoplasmosis, fusariosis, blasto
micosis, coccidiodomicosis

 Profilaxis de la Leishmaniasis visceral.

 Tratamiento empírico en neutropenia febril refractaria

 Infecciones severas por Candida
Dosis: 0.5 a 0.6
mg/kg/día con
solución glucosada al
5% en un lapso de 4
horas.


ANFOTERICINA B: CONTRAINDICACIONES

ANFOTERICINA B está contraindicada en casos de…
• Hipersensibilidad al fármaco
• Pacientes con insuficiencia renal (Nefrotoxicidad)
• Pacientes con insuficiencia hepática


ANFOTERICINA B: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

Fiebre

Escalofríos Nefrotoxicidad

Anorexia Calambres


ANFOTERICINA B: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

ANFOTERICINA B: INTERACCIONES
INTERACCIONES: ANFOTERICINA B

Zidovudina: Al administrar Anfotericina B
concomitantemente con la zidovudina se han
presentado caso de NEFROTOXICIDAD.

Ciclosporina: Aumento de la creatinina
sérica en los pacientes en los que se ha
administrado Anfotericina B junto con
dosis altas de ciclosporina.


NISTATINA

• «Nistatina» es un fármaco útil solo en
candidiasis.

• Es un macrólido tetraénico producido por
STREPTOMYCES NOURSEI.

ESTRUCTURA QUÍMICA


NISTATINA: FARMACOCINETICA
• Absorción:
No se recomienda vía
intramuscular ni endovenosa.
Aunque su administración es
oral y tópica , la absorción en
ambos casos es escasa

La poca cantidad que
pueda absorberse de
nistatina, se desactiva en
un 95% por el
metabolismo
• Eliminación:
Vía renal.


NISTATINA: MECANISMO DE ACCIÓN

Se fija a los esteroles de la membrana celular de los
hongos, desorganizando su configuración espacial,
lo que lleva a una alteración de la permeabilidad de
la membrana con pérdida de aminoácidos, purinas
e iones por parte del hongo, con alteración del
metabolismo celular.

Además la Nistatina
impide la síntesis de un
grupo polienico en la
pared celular de el
hongo, impidiendo su
paso de hifa a micelio, o
su división binaria.


NISTATINA: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Nistatina esta indicado en..

 Candidiasis en cavidad oral.

 Candidiasis vaginal.
Dosis: 100,000 U/ml
cuatro veces al día
(Vía oral)
Aplicaciones dos
veces al día (Vía
tópica)


NISTATINA: CONTRAINDICACIONES

NISTATINA está contraindicada en casos de…
• Hipersensibilidad al fármaco


NISTATINA: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

Vaginitis
Dermatitis de Irritación
contacto de piel

Vómitos, diarrea,
Sabor «amargo»
nauseas


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