3. ÇOK HÜCRELİ CANLILARDA
HÜCRE SAYISININ KONTROLÜ
Apoptosis
Mitosis
Artışı da
Azalışı da
4. AAPPOOPPTTOOSSİİSS
YYaaşşllaannmmıışş
FFoonnkkssiiyyoonnllaarrıınnıı yyiittiirrmmiişş
FFaazzllaa üürreettiillmmiişş
DDüüzzeennssiizz ggeelliişşmmiişş
GGeenneettiikk oollaarraakk hhaassaarrllıı
hücrelerin organizma için güvenli bir şekilde yok edilmelerini
sağlayan ve genetik olarak kontrol edilen proğramlı hücre
ölümüdür.
28. Mit-permeabilite
H içi Ca ++ artımı
antioksidanlar
Bak/Bax dış membranda yer alır, aktivasyonu cyt c salar,
cyt c ise Apaf-1’in ATP varlığında caspase-9’a bağlanmasını sağlar
Smac/DIABLO IAP’I inhibe ederek Apoptozise yol açar
AİF (A inducing factor) etki mekanizması araştırılmaktadır
29. İç (mitokondri) ve dış (DR) apopitotik sinyal yolları. İki sistem
arasında etkileşim vardır.
34. Memeli Hücresindeki Major Apoptotik Yollar
Ölüm Resreptörleri Yolu Mitokondriyal Yol
Apaf -1
Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770.
Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.
FasL
Caspase 3
Fas/Apo1
/CD95
D D
D D
FADD
Procaspase 8
DISC
Caspase 8
BID
oksidanlar seramid diğerleri
D Bcl-2
Cytochrome
c
dATP
Procaspase 9
dATP
Apaf -1
Caspase 9
Procaspase 3
apoptozom
DNA
hasarı
Hücresel Hedefler
35. AAkkttiivvee kkaassppaazz--99 KKaassppaazz kkaasskkaaddıı
AAPPOOPPTTOOZZ
Mitokondria
D
Y
Bcl-2
Ced-9
Bcl-2
pro- kaspaz
pro-Ced-3
?
Ced-4
cyt c
cyt c
AIF
AIF
Bcl-2
?
?
Apaf-1
pro- kaspaz e-9
dATP
APOPTOZ
DY los
s
ROLES OF BCL-2 ON MITOCHONDRIA IN PREVENTING APOPTOSIS
40. Dış apoptotik yol H yüzeyinde oluşan DR lar ile olur.
DED ve DD reseptör signal kompleksi olup DİSC denir
CD95 ve TNFR-1 yüzey sitokin reseptörleri olup spesifik
ligandlar veya agonist antikorları ile apoptozis başlatır.
DR
41. FasL
Fas
FADD
DD
TRADD
FADD
TNF-a
TNFR1
DED
FLICE FLICE
Ölüm sinyal kompleksinin oluşumu
Aktive FLICE
Kaspazların ayrılması ve aktivasyonu
APOPTOZİS
APOPTOTIC SIGNALLING BY DEATH RECEPTORS
42. TNF-Related Apoptosis-Inducing
Ligand
TNF ailesi molekülü olan TRAIL (TNF-Related
Apoptosis-Inducing Ligand)’in hem
hücre membranına bağlı hem de çözünebilir
formunun birçok kanser türünde ve
otoimmün hastalıklarda ölüm reseptörleri
aracılığıyla apoptozisi indüklediği
bildirilmiştir.
43. DİĞER
KASPAZLAR
?
KASPAZ-8 /
10
HÜCRE YÜZEYİ
PROKASPAZ-3 KASPAZ-3
PARP KLİVAJI, DNA
DEGRADASYONU
HÜCRE ÖLÜMÜ
PROKASPAZ-8 /
10
FADD?,
TRADD?
TRAIL-R1/R2
FLIP
FLIP
TRAIL-R ARACILIKLI HÜCRE ÖLÜMÜ YOLAĞI
44. Çözünebilir TRAIL (sTRAIL), apoptozisin
göstergesi olan bir serum markırı olarak da
kullanılmaktadır.
Bununla birlikte, TRAIL ile yapılan klinik faz II
ve III çalışmalarda, TRAIL ile kombine anti-anjiyogenik
ajan uygulamasının, bu
ajanların sitotoksik etkilerini arttırdığı
gözlemlenmiştir.
45. FasR/TNF TCR Sitokin azlığı Steroidler
Genotoksik hasar
Hücre ölüm sinyapli53
E1
Myc A
BCL-2/BAX
BCL-XL/BAX
BCL-2/BAK
BCL-XL/BAK
?
Hücre ölüm
regülatörleri
BAX/BAX
BAK
?
BAD
E1B19K
Hücre ölüm
effektörleri
ICE, ICH-1, NEDD2,
CPP32, YAMA, APOPAIN
ICE ailesi
substratları PARP, ?
PCD
crm A
p35
50. Fagosit
Apoptosis ve Fagositoz
Apoptotik
Hücre
RAC-1
DOCK 180
CRKII
C1q
Bağlanma bölgesi
Bridge
ELMO
C1q
C1q Reseptöerleri
İçine alma için hücre iskeleti
ile ilgili reseptörler
PS
Phosphatidyl-serine
Reseptörleri
Çöpçü Reseptörleri
? Oksidlenmiş LDL-benzeri Bölge
Fagositler apoptotik cisimciklerdeki reseptörlerden sinyali alırlar ve........
Savill, J. and Fadok, V. 2000. Nature. 407:784.
Canradt, B. 2002. Nature Cell Biol. 4:E139.
56. Kolon ve rektum kanserleri en sık görülen
üçüncü kanser türü olup, hastaların beş
yıllık sağ kalım süresi evre IV’te %10’un
altındadır.
Son yıllarda metastatik kanserli
hastaların tedavisinde VEGF (vasküler
endotelyal büyüme faktörü)’e yönelik
anti-VEGF monoklonal antikoru
bevacizumAb sıklıkla kullanılmaya
başlanmıştır.
57. TRAIL ile yapılan klinik faz II ve III çalışmalarda,
TRAIL ile kombine anti-anjiyogenik ajan
uygulamasının, bu ajanların sitotoksik etkilerini
arttırdığı gözlemlenmiştir.
Glioblastoma hücreleri ile yapılan bir başka
çalışmada da, TRAIL’in VEGF aracılı ortaya çıkan
anjiyogenezi inhibe ettiği gösterilmiştir.
58. örneklerden ayrıştırılan serumlarda,
ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)
yöntemi ile serum sTRAIL düzeyleri tayin
edildi.
Bu değerler, yaş ve cinsiyet dağılımı eşit olan
kontrol grubu ile karşılaştırıldı (n=10).
Sonrasında da hastaların sağ kalım süreleri ile
sTRAIL seviyeleri arasındaki değişime bakıldı.
59. Sağlıklı
Kontrol
Grubu (n=10)
Kolon Kanserli Hasta
Grubu (n=16)
Yaş 51,8 55,18
Cinsiye
t
Erkek 8 (%80) 12 (%75)
Kadın 2 (%20) 4 (%25)
62. Tedaviye Yanıt
Durumu
Sağ Kalım Süresi
(ay)
Serum sTRAIL
Düzeyi (ng/ml)
Sağ (n=7 kişi)
Ex (n=9 kişi)
20,6 ± 0,5
9,4 ± 0,9
1,38 ± 0,10
0,92 ± 0,05
İstatiksel Analiz (İki
ortalama
arasındaki farkın
önemlilik testi)
p<0,05 (p=0,0001) p<0,05 (p=0,0002)
63. Soluble TRAIL concentrations are raised in patients
with systemic lupus erythematosus
Ann Rheum Dis 2005;64:854–858. doi:
10.1136/ard.2004.029058
Background: Increased apoptosis may induce autoimmune conditions.
Apoptosis is induced by binding of death receptor ligands, members of
the tumour necrosis factor (TNF) superfamily, to their cognate
receptors. The Fas–Fas ligand pathway has been studied extensively in
relation to systemic lupus erythematosus (SLE). However, other death
pathways are also considered important. TNF related apoptosis inducing
ligand (TRAIL), another ligand of the TNF superfamily, induces
apoptosis in sensitive cells.
Objective: To assess soluble (s) TRAIL concentrations in sera of SLE
patients.
Methods: 40 SLE patients were studied (20 with active and 20 with inactive
disease). Serum sTRAI concentrations were measured by a solid phase
sandwich enzyme linked immunosorbent assay. Levels inSLE patients
were compared with those in patients with rheumatoid arthritis (n = 20),
Wegener’s granulomatosis (n = 20), and healthy controls (n = 20).
64. Results: Mean (SEM) serum sTRAIL concentration in SLE
patients (936.0 (108.2) pg/ml) was higher than in healthy
controls (509.4 (33.8) pg/ml; p,0.01) or in disease control
patients with rheumatoid arthritis
(443.8 (36.1) pg/ml, p,0.001) or Wegener’s granulomatosis
(357.1 (32.2) pg/ml; p,0.001). The mean serum sTRAIL
concentration was 1010.2 (168.0) pg/ml for patients with
inactive disease and 861.8 (138.7) pg/ml for those with
active disease. sTRAIL values were not correlated with
specific manifestations of the disease, such as leucopenia or
lymphopenia, or with SLE disease activity index.
Conclusions: Serum sTRAIL concentrations are increased
SLE patients. This seems to be disease specific
and could indicate a role for TRAIL in SLE pathophysiology.