SlideShare une entreprise Scribd logo
1  sur  67
Télécharger pour lire hors ligne
APOPTOSİS 
DR.ARZU DİDEM YALÇIN 
ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY 
KLIMIK KONGRESI- IMMUNOLOJI SEMPOZYUMU
AAppooppttoossiiss 
((YYuunnaannccaa ““aayyrrıı –– ddüüşşmmee”” // ““ssoonnbbaahhaarr"")) 
ÇÇookk hhüüccrreellii ccaannllııllaarrddaa,, 
oorrggaanniizzmmaannıınn yyaarraarrıınnaa oollmmaakk kkaayyddıı iillee 
ssppeessiiffiikk hhüüccrreelleerriinn ööllddüürrüüllmmeessii vvee 
oorrttaaddaann kkaallddıırrııllmmaassıı oollaayyııddıırr.. 
Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H. and Currie, A.R. 1972. Br. J. Cancer 26:239.
ÇOK HÜCRELİ CANLILARDA 
HÜCRE SAYISININ KONTROLÜ 
Apoptosis 
Mitosis 
Artışı da 
 Azalışı da
AAPPOOPPTTOOSSİİSS 
YYaaşşllaannmmıışş 
FFoonnkkssiiyyoonnllaarrıınnıı yyiittiirrmmiişş 
FFaazzllaa üürreettiillmmiişş 
DDüüzzeennssiizz ggeelliişşmmiişş 
GGeenneettiikk oollaarraakk hhaassaarrllıı 
hücrelerin organizma için güvenli bir şekilde yok edilmelerini 
sağlayan ve genetik olarak kontrol edilen proğramlı hücre 
ölümüdür.
AAPPOOPPTTOOZZİİSS 
 SSiittoottookkssiikk TT hhüüccrreelleerriinniinn iinnddüükklleeddiiğğii hhüüccrree ööllüümmüü 
 PPaarraannkkiimmaattöözz oorrggaannllaarrıınn ppaattoolloojjiikk aattrrooffiissii 
 VViirraall hhaassttaallııkkllaarrddaa hhüüccrree zzeeddeelleennmmeessii 
 ZZeeddeelleeyyiiccii uuyyaarrıı iillee oorrttaayyaa ççııkkaann hhüüccrree ööllüümmüü 
 DDookkuullaarrddaa hhüüccrree mmiikkttaarrıınnıınn ssaabbiitt ttuuttuullmmaassıı 
 HHaassaarrllaannmmıışş hhüüccrreelleerriinn uuzzaakkllaaşşttıırrııllmmaassıı 
 YYaaşşllaannmmaa
APOPTOSİS’İN ORGANİZMADA ROLÜ 
 Gelişim ve involüsyon 
Embryogenez ve fötogenez 
Parmak aralarının açılması 
Nöronal gelişim 
Büyüme faktörlerinin azalmasına bağlı 
Timusun gerilemesi 
Hormonal değişime bağlı involüsyon 
Menstral siklüs 
Menapozda uterusun küçülmesi 
Kastrasyon sonrası prostat atrofisi 
Sürekli çoğalan hücrelerin kontrolü 
Barsak kripta epiteli 
 Hasarlı hücrelerin eliminasyonu 
Viral infeksiyon 
DNA Hasarı
APOPTOSİS’İN DİSREGÜLASYONUNUN 
SONUÇLARI 
 Azalışı 
 Malignite 
Otoimmünite 
 Artışı 
 Nörodejeneratif hastalıklar 
 İskemi/reperfüzyon hasarı 
 Fulminan karaciğer yetmezliği
AAPPOOPPTTOOZZİİSS SSTTİİMMUULLAANNLLAARRII 
 DDıışş ssttiimmuulluussllaarr 
uullttrraavviiyyoollee iillaaççllaarr 
hhoorrmmoonnllaarr 
lliizzoozzoommaall 
ssiittoottookkssiikk aajjaannllaarr 
 İİçç ssttiimmuulluussllaarr 
ttrraannsskkrriippssiiyyoonneell rreeggüüllaattöörrlleerr 
sseerrbbeesstt OO22 rraaddiikkaalllleerriinniinn yyooll aaççttıığğıı DDNNAA 
hhaassaarrıı
AAPPOOPPTTOOZZİİSS :: FFİİZZYYOOLLOOJJİİKK ÖÖNNEEMMİİ 
 TTeekk tteekk hhüüccrreelleerrii eettkkiilleerr 
 FFiizzyyoolloojjiikk uuyyaarraannllaarr iillee oorrttaayyaa ççııkkaarr ((bbüüyyüümmee 
ffaakkttöörrüü//hhoorrmmoonn eekkssiikklliiğğii)) 
 KKoommşşuu hhüüccrree vveeyyaa mmaakkrrooffaajjllaarrıınn ffaaggoossiittoozzuu 
 İİnnffllaammaattuuvvaarr ddeeğğiişşiikklliikklleerr
Morfolojik ve BBiiyyookkiimmyyaassaall DDeeğğiişşiimmlleerr 
 DDNNAA kkıırrııkkllaarrıınnıınn oolluuşşmmaassıı 
 HHüüccrree iisskkeelleettiinniinn yyııkkııllmmaassıı 
 HHüüccrree mmeemmbbrraann ddeeğğiişşiikklliikklleerrii 
Hücreler özelleşmiş yüzeyel yapılarını ve diğer hücreler 
ile olan temas yüzeylerini kaybeder. 
Su kaybederek küçülür, büzüşür. 
Stoplazma yoğunlaşır. Organeller birbirne yakınlaşır. 
Organellerin membran bütünlükleri korunmuştur. 
Organeller sağlamdır.
Morfolojik ve Biyokimyasal Değişimler 
(Kromatin fragmantasyonu ve DNA hasarı)
Morfolojik ve Biyokimyasal Değişimler 
A A 
A 
A 
(Apoptosis’te Büzüşme)
HÜCRE ÖLÜMÜNÜN OLUŞUMU 
HHüüccrree ööllüümm ssiinnyyaallii 
AATTPP yyookk 
NNeekkrroozz AATTPP--bbaağğıımmllıı bbaassaammaakk 
KKaassppaazz kkaasskkaaddıı 
AAkkttiivvee kkaassppaazzllaarr 
yyaappttıırrıımmccıı kkaassppaazz 
AATTPP yyookk 
AATTPP--bbaağğıımmllıı bbaassaammaakk NNeekkrroozz 
((aakkttiiff nnüükklleeeerr ttrraannssppoorrtt)) 
AAppooppttoozziiss
APOPTOSIS
Apoptoz  Nekroz 
DDıışş eettkkeennlleerr iillee bbaaşşllaarr.. 
İİsskkeemmii,, ttookkssiinnlleerr,, rraaddyyaassyyoonn İİçç vvee ddıışş ssiinnyyaalllleerrllee bbaaşşllaarr.. 
EEnneerrjjii ggeerreekkttiirriirr.. EEnneerrjjii ggeerreekkttiirrmmeezz.. 
TTeekk hhüüccrree eettkkiilleenniirr.. HHüüccrree ttoopplluulluukkllaarrıınnıı eettkkiilleerr.. 
BBeelliirrggiinn bbiirr iinnffllaammaassyyoonn 
vvaarrddıırr.. 
FFiizzyyoolloojjiikk bbiirr oollaayyddıırr vvee 
nnoorrmmaallddee iinnffllaammaattuuaarr 
yyaannııtt ggeelliişşmmeezz.. 
HHüüccrreelleerr şşiişşeerr,, ppaattllaarr vvee 
iiççeerriiğğiinnii ççeevvrreeyyee bbooşşaallttıırr.. 
HHüüccrree bbüüzzüüşşüürr.. 
FFaaggoossiittee eeddiilliirr..
APOPTOSIS
AAPPOOPPTTOOZZİİSSLLEE İİLLGGİİLLİİ GGEENNLLEERR 
cceedd--99 ((rreepprreessssoorr)) 
CC.. EElleeggaannss hhüüccrree 
ööllüümmüü 
cceedd--44 cceedd--33 
((eeffffeekkttoorrlleerr)) 
BBccll--22 
MMeemmeelliilleerr 
hhüüccrree ööllüümmüü IICCEE
ANTİ-APOPTOTİK GENLER 
BBccll--22 aaiilleessii IIaapp aaiilleessii 
bbccll--22 cc--iiaapp--11 
bbccll--xx cc--iiaapp--22 
bbccll--ww xxiiaapp 
mmccll--11 nnaaiipp 
aa11 ssuurrvviivviinn 
bbffll--11 hhIILLPP 
bbrraagg--11 vv--iiaapp ((BBaaccuulloovviirruuss)) 
BBHHRRFF--11 ((EEppsstteeiinn--BBaarrrr vviirruuss)) KKaassppaazz iinnhhiibbiittoorrüü 
LLMMWW--55--HHLL ((AAffrriiccaann sswwiinnee ffeevveerr vviirruuss)) pp3355 ((BBaaccuulloovviirruuss)) 
EE11BB 1199KK ((AAddeennoovviirruuss)) ccrrmmAA ((CCoowwppooxx vviirruuss)) 
KKSS--bbccll--22 ((HHHHVV--88 vviirruuss)) 
bbaaxx bbiikk 
bbaadd bbiimm 
bbaakk hhrrkk
BBCCLL--22 AAİİLLEESSİİ 
ÖÖLLÜÜMMÜÜ ÖÖNNLLEEYYEENNLLEERR ÖÖLLÜÜMMÜÜ SSAAĞĞLLAAYYAANNLLAARR 
BBccll--22 BBaaxx 
BBccll--XXLL BBccll--XXSS 
EE11BB--1199KK BBaakk 
CCEEDD--99 BBaadd
APOPTOSIS
AAppooppttoossiiss’’iinn AAşşaammaallaarrıı 
 AAppooppttoossiissiinn bbaaşşllaattııllmmaassıı 
 HHüüccrree iiççii pprrootteeaazzllaarrıınn 
((kkaassppaazz)) aakkttiivvaassyyoonnuu 
 HHüüccrree iiççii mmoorrffoolloojjiikk vvee 
bbiiyyookkiimmyyaassaall ddeeğğiişşiimmlleerr 
 FFaaggoossiittoozz
AAppooppttoottiikk hhüüccrree ööllüümmüünnüünn 
ffaazzllaarrıı 
LLaatteenntt AAccttiivvaattiioonn PPrrooppaaggaattiioonn EExxeeccuuttiioonn IINN 
pphhoosshhaattiiddyyllsseerriinnee 
CCeelllluullaarr AAppooppttoossiiss PPrrooppaaggaattiioonn SSuubbssttrraattee OOUUTT 
aabbnn.. ttrriiggggeerr CClleeaavveeggee 
CCaassppaassee aaccttiivvaattiioonn 
CCyyttoocchhrroommee CC 
rreelleeaassee 
BBccll--22 CChheecckkppooiinntt
IInndduucceerr IInndduucceerr IInndduucceerr 
11 22 33 
IInndduuccttiioonn pphhaassee PPrriivvaattee 
ppaatthhwwaayyss 
EEffffeeccttoorr pphhaassee CCeennttrraall 
eexxeeccuuttiioonneerr 
PPooiinntt ooff nnoo 
rreettuurrnn 
DDeeggrraaddaattiioonn 
CCoommmmoonn ppaatthhwwaayy 
pphhaassee 
MMaanniiffeessttaattiioonnss 
ooff aappooppttoossiiss
APOPTOZİSTE SİNYAL ULAŞIM YOLLARI 
g--iirrrraaddiiaattiioonn 
pp5533 
IIRRFF--11 
KKaassppaazz 
RROOSS aaiilleessii 
AAppooppttoozz pprrootteeaazzllaarrıı 
BBccll--22 aaiilleessii 
IIssıı şşookkuu 
FFaass 
GGrroowwtthh ffaaccttoorr 
aazzaallmmaassıı
AAppooppttoossiiss’’iinn BBaaşşllaattııllmmaassıı 
((SSiinnyyaall ÜÜrreettiimmii)) 
 HHüüccrree DDıışşıı SSiinnyyaalllleerr 
 ÇÇeevvrreesseell yyaaşşaamm ssiinnyyaalllleerriinniinn vvee 
bbüüyyüümmee ffaakkttöörrlleerriinniinn yyeetteerrssiizzlliiğğii 
 ÖÖllüümm rreesseeppttöörrlleerriinniinn aakkttiivvaassyyoonnuu 
 FFAASS –– FFAASS LLiiggaanndd aarraaccııllıı aappooppttoossiiss 
 TTNNFF aarraaccııllıı aappooppttoossiiss 
 SSiittoottookkssiikk TT lleennffoossiitt aarraaccııllıı aappooppttoossiiss 
 DDıışş eettmmeennlleerr ((İİsskkeemmii,, ttookkssiinnlleerr,, rraaddyyaassyyoonn)) 
 HHüüccrree İİççii SSiinnyyaalllleerr 
 DDNNAA HHaassaarrıı 
 HHüüccrree iiççii CCaa++++ ddüüzzeeyyii aarrttıışşıı 
 HHüüccrree iiççii ppHH aazzaallıışşıı 
 MMeettaabboolliikk vvee//vveeyyaa hhüüccrree ssiikkllüüss bboozzuukklluukkllaarrıı
Apoptosis’in Başlatılması 
(Ölüm Reseptörleri)
Apoptosis’in Başlatılması 
(Hücre içi Ca++ ve Apoptosis)
Mit-permeabilite 
H içi Ca ++ artımı 
antioksidanlar 
Bak/Bax dış membranda yer alır, aktivasyonu cyt c salar, 
cyt c ise Apaf-1’in ATP varlığında caspase-9’a bağlanmasını sağlar 
Smac/DIABLO IAP’I inhibe ederek Apoptozise yol açar 
AİF (A inducing factor) etki mekanizması araştırılmaktadır
İç (mitokondri) ve dış (DR) apopitotik sinyal yolları. İki sistem 
arasında etkileşim vardır.
KKaassppaazz SSiisstteemmiinniinn AAkkttiivvaassyyoonnuu 
CCyysstteeiinn--ccoonnttaaiinniinngg 
AASSPPaarrttaattee ssppeessiiffiicc 
PPrrootteeAASSEEss 
İç ve dış sinyaller ile kaspaz kaskadı aktive olur.
KASPAZLAR: IICCEE//CCeedd--33 BBEENNZZEERRİİ PPRROOTTEEAAZZLLAARR 
KKAASSPPAAZZ DDİİĞĞEERR AADDLLAARRII 
KKaassppaazz 11 IICCEE 
KKaassppaazz 22 IICCHH--11 
KKaassppaazz 33 AAppooppaaiinn,, CCPPPP3322,, YYaammaa 
KKaassppaazz 44 IICCEE((rreell))IIII,,TTXX,, IICCHH--22 
KKaassppaazz 55 IICCEE((rreell))IIII,, TTYY 
KKaassppaazz 66 MMcchh22 
KKaassppaazz 77 MMcchh33,, IICCEE--LLAAPP 33,, CCMMHH--11 
KKaassppaazz 88 FFLLIICCEE 11,, MMAACCHH,, MMcchh55 
KKaassppaazz 88 IICCEE--LLAAPP 66,, MMcchh66 
KKaassppaazz 1100 FFLLIICCEE 22,, MMcchh44
Kaspaz Sisteminin Aktivasyonu 
(Kaspazlar) 
YAPISAL 
 Kinazlar 
PARP, DNA-PK, PKC, PITSLREKinaz 
 Hücre iskeleti proteinler 
Aktin, Fodrin, Gas-2, Lamin, U1snRNP 
FONKSİYONEL 
 Kaspaz -1,- 4,- 5 
Lenfokin üretiminden sorumlu 
 Kaspaz - 3, - 7 
Çeşitli hücresel proteinleri kırar 
 Kaspaz - 8, - 9 
İkinci grup kaspazları aktive eder
AAppooppttoottiikk yyoollllaarr vvee eeffeekkttöörrlleerrii 
MMeemmeellii hhüüccrreelleerrddee iikkii aappooppttoottiikk yyooll mmeevvccuuttttuurr.. 
 ÖÖllüümm rreesseeppttöörrlleerrii yyoolluu 
 FFaassLL vvee TTNNFF rreesseeppttöörrlleerree bbaağğllaannıırr 
vvee kkaassppaazz--88’’ii aakkttiivvee eeddeerr.. 
 MMiittookkoonnddrriiyyaall yyooll 
 SSiittookkrroomm cc’’nniinn ssttoozzoollee ssaallıınnıımmıı iillee ssoonnuuççllaann bbiirr ssiinnyyaall yyaaddaa 
hhüüccrree iiççii ddeeğğiişşiimm iillee bbaaşşllaarr.. SSiittookkrroomm cc AAppaaff--11’’ii vvee pprrookkaassppaazz-- 
99’’uu bbaağğllaarr aappppttoozzoomm oolluuşşttuurraarraakk kkaassppaazz--99’’uunn aakkttiivvaassyyoonnuunnuu 
ssaağğllaarr.. 
BBccll--22 aappooppttoossiiss’’ii mmiittookkoonnddrriiddeenn ssiittookkrroomm cc’’nniinn 
ssaallıınnıımmıınnıı eennggeelllleeyyeerreekk aappooppttoossiiss’’ii öönnlleemmeekktteeddiirr..
Memeli Hücresindeki Major Apoptotik Yollar 
Ölüm Resreptörleri Yolu Mitokondriyal Yol 
Apaf -1 
Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770. 
Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267. 
FasL 
Caspase 3 
Fas/Apo1 
/CD95 
D D 
D D 
FADD 
Procaspase 8 
DISC 
Caspase 8 
BID 
oksidanlar seramid diğerleri 
D Bcl-2 
Cytochrome 
c 
dATP 
Procaspase 9 
dATP 
Apaf -1 
Caspase 9 
Procaspase 3 
apoptozom 
DNA 
hasarı 
Hücresel Hedefler
AAkkttiivvee kkaassppaazz--99 KKaassppaazz kkaasskkaaddıı 
AAPPOOPPTTOOZZ 
Mitokondria 
D 
Y 
Bcl-2 
Ced-9 
Bcl-2 
pro- kaspaz 
pro-Ced-3 
? 
Ced-4 
cyt c 
cyt c 
AIF 
AIF 
Bcl-2 
? 
? 
Apaf-1 
pro- kaspaz e-9 
dATP 
APOPTOZ 
DY los 
s 
ROLES OF BCL-2 ON MITOCHONDRIA IN PREVENTING APOPTOSIS
DDeeğğiişşiikk ööllüümm ssttiimmuulluussuu 
ssiittooppllaazzmmaa 
((ttrraannssccrriippttiioonn ffaaccttoorr ??,, kkiinnaazzllaarr ??)) 
SSMMNN BBaagg--11 ?? 
BBccll--22 
cyt c AIF 
? 
AAIIFF kkaassppaazz 
ccyytt cc kkaasskkaaddıı aakkttiinn,, GGaass 22 
?? PPaakk 22,, ggeellssoolliinn 
MMEEKKKK--11,, eettcc.. 
ffaakkttöörr XX ?? IICCAADD,, CCAADD 
AAkkttiivvee SSiittooppllaazzmmiikk 
ddeeğğiişşiikklliikklleerr 
NNuukklleeeerr CCAADD 
nnüükklleeuuss 
ddeeğğiişşiikklliikk DDNNAA ffrraaggmmeennttaassyyoonnuu 
SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAY FOR APOPTOSIS
ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ 
CTL 
GrB 
GrB-R 
GrB 
PRO-KASPAZ 10 
KASPAZ 10 
PRO-KASPAZ 3 
KASPAZ 3 
PRO-KASPAZ 7 
(4, 5, 6, 9) 
HÜCRESEL PROTEOLİZ 
SİTOZOL 
NUKLEUS 
PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ 
Cyt c
ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ 
FasL 
Fas 
Ölüm domain 
proteinleri 
PRO-KASPAZ 8 
KASPAZ 8 
PRO-KASPAZ 3 
KASPAZ 3 
PRO-KASPAZ 7 
(4, 5, 6, 9) 
HÜCRESEL PROTEOLİZ 
SİTOZOL 
NUKLEUS 
Cyt c 
PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ
ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ 
TNF 
TNF-R 
Ölüm domain 
proteinleri 
PRO-KASPAZ 2 
KASPAZ 2 
PRO-KASPAZ 3 
KASPAZ 3 
PRO-KASPAZ 7 
(4, 5, 6, 9) 
HÜCRESEL PROTEOLİZ 
SİTOZOL 
NUKLEUS 
Cyt c 
PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ
Dış apoptotik yol H yüzeyinde oluşan DR lar ile olur. 
DED ve DD reseptör signal kompleksi olup DİSC denir 
CD95 ve TNFR-1 yüzey sitokin reseptörleri olup spesifik 
ligandlar veya agonist antikorları ile apoptozis başlatır. 
DR
FasL 
Fas 
FADD 
DD 
TRADD 
FADD 
TNF-a 
TNFR1 
DED 
FLICE FLICE 
Ölüm sinyal kompleksinin oluşumu 
Aktive FLICE 
Kaspazların ayrılması ve aktivasyonu 
APOPTOZİS 
APOPTOTIC SIGNALLING BY DEATH RECEPTORS
TNF-Related Apoptosis-Inducing 
Ligand 
 TNF ailesi molekülü olan TRAIL (TNF-Related 
Apoptosis-Inducing Ligand)’in hem 
hücre membranına bağlı hem de çözünebilir 
formunun birçok kanser türünde ve 
otoimmün hastalıklarda ölüm reseptörleri 
aracılığıyla apoptozisi indüklediği 
bildirilmiştir.
DİĞER 
KASPAZLAR 
? 
KASPAZ-8 / 
10 
HÜCRE YÜZEYİ 
PROKASPAZ-3 KASPAZ-3 
PARP KLİVAJI, DNA 
DEGRADASYONU 
HÜCRE ÖLÜMÜ 
PROKASPAZ-8 / 
10 
FADD?, 
TRADD? 
TRAIL-R1/R2 
FLIP 
FLIP 
TRAIL-R ARACILIKLI HÜCRE ÖLÜMÜ YOLAĞI
 Çözünebilir TRAIL (sTRAIL), apoptozisin 
göstergesi olan bir serum markırı olarak da 
kullanılmaktadır. 
 Bununla birlikte, TRAIL ile yapılan klinik faz II 
ve III çalışmalarda, TRAIL ile kombine anti-anjiyogenik 
ajan uygulamasının, bu 
ajanların sitotoksik etkilerini arttırdığı 
gözlemlenmiştir.
FasR/TNF TCR Sitokin azlığı Steroidler 
Genotoksik hasar 
Hücre ölüm sinyapli53 
E1 
Myc A 
BCL-2/BAX 
BCL-XL/BAX 
BCL-2/BAK 
BCL-XL/BAK 
? 
Hücre ölüm 
regülatörleri 
BAX/BAX 
BAK 
? 
BAD 
E1B19K 
Hücre ölüm 
effektörleri 
ICE, ICH-1, NEDD2, 
CPP32, YAMA, APOPAIN 
ICE ailesi 
substratları PARP, ? 
PCD 
crm A 
p35
APOPTOSIS
AAppooppttoossiiss 
TNF 
Hücre Ölümü 
FasL 
Fas 
TNF-R1 
TRADD 
FADD 
Mitokondri 
Cyt c 
Cas8 Caseff 
Protein yıkımı 
DNase
APOPTOSIS
ÖZET
Fagosit 
Apoptosis ve Fagositoz 
Apoptotik 
Hücre 
RAC-1 
DOCK 180 
CRKII 
C1q 
Bağlanma bölgesi 
Bridge 
ELMO 
C1q 
C1q Reseptöerleri 
İçine alma için hücre iskeleti 
ile ilgili reseptörler 
PS 
Phosphatidyl-serine 
Reseptörleri 
Çöpçü Reseptörleri 
? Oksidlenmiş LDL-benzeri Bölge 
Fagositler apoptotik cisimciklerdeki reseptörlerden sinyali alırlar ve........ 
Savill, J. and Fadok, V. 2000. Nature. 407:784. 
Canradt, B. 2002. Nature Cell Biol. 4:E139.
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
BMC Cancer. 2012 Feb 7;12:58. doi: 10.1186/1471-2407-12-58.
 Kolon ve rektum kanserleri en sık görülen 
üçüncü kanser türü olup, hastaların beş 
yıllık sağ kalım süresi evre IV’te %10’un 
altındadır. 
 Son yıllarda metastatik kanserli 
hastaların tedavisinde VEGF (vasküler 
endotelyal büyüme faktörü)’e yönelik 
anti-VEGF monoklonal antikoru 
bevacizumAb sıklıkla kullanılmaya 
başlanmıştır.
 TRAIL ile yapılan klinik faz II ve III çalışmalarda, 
TRAIL ile kombine anti-anjiyogenik ajan 
uygulamasının, bu ajanların sitotoksik etkilerini 
arttırdığı gözlemlenmiştir. 
 Glioblastoma hücreleri ile yapılan bir başka 
çalışmada da, TRAIL’in VEGF aracılı ortaya çıkan 
anjiyogenezi inhibe ettiği gösterilmiştir.
 örneklerden ayrıştırılan serumlarda, 
ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 
yöntemi ile serum sTRAIL düzeyleri tayin 
edildi. 
 Bu değerler, yaş ve cinsiyet dağılımı eşit olan 
kontrol grubu ile karşılaştırıldı (n=10). 
Sonrasında da hastaların sağ kalım süreleri ile 
sTRAIL seviyeleri arasındaki değişime bakıldı.
Sağlıklı 
Kontrol 
Grubu (n=10) 
Kolon Kanserli Hasta 
Grubu (n=16) 
Yaş 51,8 55,18 
Cinsiye 
t 
Erkek 8 (%80) 12 (%75) 
Kadın 2 (%20) 4 (%25)
APOPTOSIS
APOPTOSIS
Tedaviye Yanıt 
Durumu 
Sağ Kalım Süresi 
(ay) 
Serum sTRAIL 
Düzeyi (ng/ml) 
Sağ (n=7 kişi) 
Ex (n=9 kişi) 
20,6 ± 0,5 
9,4 ± 0,9 
1,38 ± 0,10 
0,92 ± 0,05 
İstatiksel Analiz (İki 
ortalama 
arasındaki farkın 
önemlilik testi) 
p<0,05 (p=0,0001) p<0,05 (p=0,0002)
Soluble TRAIL concentrations are raised in patients 
with systemic lupus erythematosus 
Ann Rheum Dis 2005;64:854–858. doi: 
10.1136/ard.2004.029058 
Background: Increased apoptosis may induce autoimmune conditions. 
Apoptosis is induced by binding of death receptor ligands, members of 
the tumour necrosis factor (TNF) superfamily, to their cognate 
receptors. The Fas–Fas ligand pathway has been studied extensively in 
relation to systemic lupus erythematosus (SLE). However, other death 
pathways are also considered important. TNF related apoptosis inducing 
ligand (TRAIL), another ligand of the TNF superfamily, induces 
apoptosis in sensitive cells. 
Objective: To assess soluble (s) TRAIL concentrations in sera of SLE 
patients. 
Methods: 40 SLE patients were studied (20 with active and 20 with inactive 
disease). Serum sTRAI concentrations were measured by a solid phase 
sandwich enzyme linked immunosorbent assay. Levels inSLE patients 
were compared with those in patients with rheumatoid arthritis (n = 20), 
Wegener’s granulomatosis (n = 20), and healthy controls (n = 20).
Results: Mean (SEM) serum sTRAIL concentration in SLE 
patients (936.0 (108.2) pg/ml) was higher than in healthy 
controls (509.4 (33.8) pg/ml; p,0.01) or in disease control 
patients with rheumatoid arthritis 
(443.8 (36.1) pg/ml, p,0.001) or Wegener’s granulomatosis 
(357.1 (32.2) pg/ml; p,0.001). The mean serum sTRAIL 
concentration was 1010.2 (168.0) pg/ml for patients with 
inactive disease and 861.8 (138.7) pg/ml for those with 
active disease. sTRAIL values were not correlated with 
specific manifestations of the disease, such as leucopenia or 
lymphopenia, or with SLE disease activity index. 
Conclusions: Serum sTRAIL concentrations are increased 
SLE patients. This seems to be disease specific 
and could indicate a role for TRAIL in SLE pathophysiology.
APOPTOSIS
DUZENSIZLIĞIN DUZENI- KAOS TEOREMI
SSOONNUUÇÇ::EEĞĞİİTTİİMM ŞŞAARRTT

Contenu connexe

Similaire à APOPTOSIS

Ust uriner sistem patofizyolojisi
Ust uriner sistem patofizyolojisiUst uriner sistem patofizyolojisi
Ust uriner sistem patofizyolojisiCeyhun Hasanov
 
16 kasim 2011 ventilatörden ayırma ve ekstübasyon 11.30 12.15 zuhal karakurt
16 kasim 2011 ventilatörden ayırma ve ekstübasyon 11.30 12.15 zuhal karakurt16 kasim 2011 ventilatörden ayırma ve ekstübasyon 11.30 12.15 zuhal karakurt
16 kasim 2011 ventilatörden ayırma ve ekstübasyon 11.30 12.15 zuhal karakurttyfngnc
 
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...uvcd
 
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...uvcd
 

Similaire à APOPTOSIS (6)

APOPTOSIS
APOPTOSISAPOPTOSIS
APOPTOSIS
 
Ust uriner sistem patofizyolojisi
Ust uriner sistem patofizyolojisiUst uriner sistem patofizyolojisi
Ust uriner sistem patofizyolojisi
 
16 kasim 2011 ventilatörden ayırma ve ekstübasyon 11.30 12.15 zuhal karakurt
16 kasim 2011 ventilatörden ayırma ve ekstübasyon 11.30 12.15 zuhal karakurt16 kasim 2011 ventilatörden ayırma ve ekstübasyon 11.30 12.15 zuhal karakurt
16 kasim 2011 ventilatörden ayırma ve ekstübasyon 11.30 12.15 zuhal karakurt
 
Servikal myelopati ve radikülopati tedavisinde güncel teknikler cumartesi der...
Servikal myelopati ve radikülopati tedavisinde güncel teknikler cumartesi der...Servikal myelopati ve radikülopati tedavisinde güncel teknikler cumartesi der...
Servikal myelopati ve radikülopati tedavisinde güncel teknikler cumartesi der...
 
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...
 
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...
Rat modelinde iskemi reperfuzyon hasari uzerine silastazol ve diltiazemin etk...
 

Plus de American Academy of Allergy, Asthma and Immunology - AAAAI

Plus de American Academy of Allergy, Asthma and Immunology - AAAAI (20)

ASTIMDA BİREYSEL TEDAVİ. TUSAD 41. KONGRE. 2019
ASTIMDA BİREYSEL TEDAVİ. TUSAD 41. KONGRE. 2019ASTIMDA BİREYSEL TEDAVİ. TUSAD 41. KONGRE. 2019
ASTIMDA BİREYSEL TEDAVİ. TUSAD 41. KONGRE. 2019
 
Meditrio 4-2109
Meditrio 4-2109Meditrio 4-2109
Meditrio 4-2109
 
Laboratuvar test yöntemleri tusad 2018, Doç. Dr. Arzu Didem Yalçın
Laboratuvar test yöntemleri  tusad 2018, Doç. Dr. Arzu Didem YalçınLaboratuvar test yöntemleri  tusad 2018, Doç. Dr. Arzu Didem Yalçın
Laboratuvar test yöntemleri tusad 2018, Doç. Dr. Arzu Didem Yalçın
 
Arzu didem yalcin. meditrio 2018. cyprus
Arzu didem yalcin. meditrio 2018. cyprusArzu didem yalcin. meditrio 2018. cyprus
Arzu didem yalcin. meditrio 2018. cyprus
 
Arzu didem yalcin, MD. kiev. Allergy Congres
Arzu didem yalcin, MD. kiev. Allergy CongresArzu didem yalcin, MD. kiev. Allergy Congres
Arzu didem yalcin, MD. kiev. Allergy Congres
 
Asthma and coagulatıon
Asthma and coagulatıonAsthma and coagulatıon
Asthma and coagulatıon
 
astım okulu
astım okuluastım okulu
astım okulu
 
Oral presentatıon . apsr. 2017
Oral presentatıon . apsr. 2017Oral presentatıon . apsr. 2017
Oral presentatıon . apsr. 2017
 
Oral presentatıon . apsr. 2017
Oral presentatıon . apsr. 2017Oral presentatıon . apsr. 2017
Oral presentatıon . apsr. 2017
 
Hepatit konusmasi-klimik-2013
Hepatit konusmasi-klimik-2013Hepatit konusmasi-klimik-2013
Hepatit konusmasi-klimik-2013
 
326421 [1798]
326421 [1798]326421 [1798]
326421 [1798]
 
Curriculum vitae arzu didem yalcin (1)
Curriculum vitae   arzu didem yalcin (1)Curriculum vitae   arzu didem yalcin (1)
Curriculum vitae arzu didem yalcin (1)
 
326421 [1798]
326421 [1798]326421 [1798]
326421 [1798]
 
326421
326421326421
326421
 
326421
326421326421
326421
 
Eaaci ppt-acos
Eaaci  ppt-acosEaaci  ppt-acos
Eaaci ppt-acos
 
Immun yetmezlik
Immun yetmezlikImmun yetmezlik
Immun yetmezlik
 
-otoi̇mmün urti̇ker-
-otoi̇mmün urti̇ker--otoi̇mmün urti̇ker-
-otoi̇mmün urti̇ker-
 
BEVACİZUMAB
BEVACİZUMABBEVACİZUMAB
BEVACİZUMAB
 
-otoi̇mmün urti̇ker-
-otoi̇mmün urti̇ker--otoi̇mmün urti̇ker-
-otoi̇mmün urti̇ker-
 

APOPTOSIS

  • 1. APOPTOSİS DR.ARZU DİDEM YALÇIN ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY KLIMIK KONGRESI- IMMUNOLOJI SEMPOZYUMU
  • 2. AAppooppttoossiiss ((YYuunnaannccaa ““aayyrrıı –– ddüüşşmmee”” // ““ssoonnbbaahhaarr"")) ÇÇookk hhüüccrreellii ccaannllııllaarrddaa,, oorrggaanniizzmmaannıınn yyaarraarrıınnaa oollmmaakk kkaayyddıı iillee ssppeessiiffiikk hhüüccrreelleerriinn ööllddüürrüüllmmeessii vvee oorrttaaddaann kkaallddıırrııllmmaassıı oollaayyııddıırr.. Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H. and Currie, A.R. 1972. Br. J. Cancer 26:239.
  • 3. ÇOK HÜCRELİ CANLILARDA HÜCRE SAYISININ KONTROLÜ Apoptosis Mitosis Artışı da  Azalışı da
  • 4. AAPPOOPPTTOOSSİİSS YYaaşşllaannmmıışş FFoonnkkssiiyyoonnllaarrıınnıı yyiittiirrmmiişş FFaazzllaa üürreettiillmmiişş DDüüzzeennssiizz ggeelliişşmmiişş GGeenneettiikk oollaarraakk hhaassaarrllıı hücrelerin organizma için güvenli bir şekilde yok edilmelerini sağlayan ve genetik olarak kontrol edilen proğramlı hücre ölümüdür.
  • 5. AAPPOOPPTTOOZZİİSS  SSiittoottookkssiikk TT hhüüccrreelleerriinniinn iinnddüükklleeddiiğğii hhüüccrree ööllüümmüü  PPaarraannkkiimmaattöözz oorrggaannllaarrıınn ppaattoolloojjiikk aattrrooffiissii  VViirraall hhaassttaallııkkllaarrddaa hhüüccrree zzeeddeelleennmmeessii  ZZeeddeelleeyyiiccii uuyyaarrıı iillee oorrttaayyaa ççııkkaann hhüüccrree ööllüümmüü  DDookkuullaarrddaa hhüüccrree mmiikkttaarrıınnıınn ssaabbiitt ttuuttuullmmaassıı  HHaassaarrllaannmmıışş hhüüccrreelleerriinn uuzzaakkllaaşşttıırrııllmmaassıı  YYaaşşllaannmmaa
  • 6. APOPTOSİS’İN ORGANİZMADA ROLÜ  Gelişim ve involüsyon Embryogenez ve fötogenez Parmak aralarının açılması Nöronal gelişim Büyüme faktörlerinin azalmasına bağlı Timusun gerilemesi Hormonal değişime bağlı involüsyon Menstral siklüs Menapozda uterusun küçülmesi Kastrasyon sonrası prostat atrofisi Sürekli çoğalan hücrelerin kontrolü Barsak kripta epiteli  Hasarlı hücrelerin eliminasyonu Viral infeksiyon DNA Hasarı
  • 7. APOPTOSİS’İN DİSREGÜLASYONUNUN SONUÇLARI  Azalışı  Malignite Otoimmünite  Artışı  Nörodejeneratif hastalıklar  İskemi/reperfüzyon hasarı  Fulminan karaciğer yetmezliği
  • 8. AAPPOOPPTTOOZZİİSS SSTTİİMMUULLAANNLLAARRII  DDıışş ssttiimmuulluussllaarr uullttrraavviiyyoollee iillaaççllaarr hhoorrmmoonnllaarr lliizzoozzoommaall ssiittoottookkssiikk aajjaannllaarr  İİçç ssttiimmuulluussllaarr ttrraannsskkrriippssiiyyoonneell rreeggüüllaattöörrlleerr sseerrbbeesstt OO22 rraaddiikkaalllleerriinniinn yyooll aaççttıığğıı DDNNAA hhaassaarrıı
  • 9. AAPPOOPPTTOOZZİİSS :: FFİİZZYYOOLLOOJJİİKK ÖÖNNEEMMİİ  TTeekk tteekk hhüüccrreelleerrii eettkkiilleerr  FFiizzyyoolloojjiikk uuyyaarraannllaarr iillee oorrttaayyaa ççııkkaarr ((bbüüyyüümmee ffaakkttöörrüü//hhoorrmmoonn eekkssiikklliiğğii))  KKoommşşuu hhüüccrree vveeyyaa mmaakkrrooffaajjllaarrıınn ffaaggoossiittoozzuu  İİnnffllaammaattuuvvaarr ddeeğğiişşiikklliikklleerr
  • 10. Morfolojik ve BBiiyyookkiimmyyaassaall DDeeğğiişşiimmlleerr  DDNNAA kkıırrııkkllaarrıınnıınn oolluuşşmmaassıı  HHüüccrree iisskkeelleettiinniinn yyııkkııllmmaassıı  HHüüccrree mmeemmbbrraann ddeeğğiişşiikklliikklleerrii Hücreler özelleşmiş yüzeyel yapılarını ve diğer hücreler ile olan temas yüzeylerini kaybeder. Su kaybederek küçülür, büzüşür. Stoplazma yoğunlaşır. Organeller birbirne yakınlaşır. Organellerin membran bütünlükleri korunmuştur. Organeller sağlamdır.
  • 11. Morfolojik ve Biyokimyasal Değişimler (Kromatin fragmantasyonu ve DNA hasarı)
  • 12. Morfolojik ve Biyokimyasal Değişimler A A A A (Apoptosis’te Büzüşme)
  • 13. HÜCRE ÖLÜMÜNÜN OLUŞUMU HHüüccrree ööllüümm ssiinnyyaallii AATTPP yyookk NNeekkrroozz AATTPP--bbaağğıımmllıı bbaassaammaakk KKaassppaazz kkaasskkaaddıı AAkkttiivvee kkaassppaazzllaarr yyaappttıırrıımmccıı kkaassppaazz AATTPP yyookk AATTPP--bbaağğıımmllıı bbaassaammaakk NNeekkrroozz ((aakkttiiff nnüükklleeeerr ttrraannssppoorrtt)) AAppooppttoozziiss
  • 15. Apoptoz  Nekroz DDıışş eettkkeennlleerr iillee bbaaşşllaarr.. İİsskkeemmii,, ttookkssiinnlleerr,, rraaddyyaassyyoonn İİçç vvee ddıışş ssiinnyyaalllleerrllee bbaaşşllaarr.. EEnneerrjjii ggeerreekkttiirriirr.. EEnneerrjjii ggeerreekkttiirrmmeezz.. TTeekk hhüüccrree eettkkiilleenniirr.. HHüüccrree ttoopplluulluukkllaarrıınnıı eettkkiilleerr.. BBeelliirrggiinn bbiirr iinnffllaammaassyyoonn vvaarrddıırr.. FFiizzyyoolloojjiikk bbiirr oollaayyddıırr vvee nnoorrmmaallddee iinnffllaammaattuuaarr yyaannııtt ggeelliişşmmeezz.. HHüüccrreelleerr şşiişşeerr,, ppaattllaarr vvee iiççeerriiğğiinnii ççeevvrreeyyee bbooşşaallttıırr.. HHüüccrree bbüüzzüüşşüürr.. FFaaggoossiittee eeddiilliirr..
  • 17. AAPPOOPPTTOOZZİİSSLLEE İİLLGGİİLLİİ GGEENNLLEERR cceedd--99 ((rreepprreessssoorr)) CC.. EElleeggaannss hhüüccrree ööllüümmüü cceedd--44 cceedd--33 ((eeffffeekkttoorrlleerr)) BBccll--22 MMeemmeelliilleerr hhüüccrree ööllüümmüü IICCEE
  • 18. ANTİ-APOPTOTİK GENLER BBccll--22 aaiilleessii IIaapp aaiilleessii bbccll--22 cc--iiaapp--11 bbccll--xx cc--iiaapp--22 bbccll--ww xxiiaapp mmccll--11 nnaaiipp aa11 ssuurrvviivviinn bbffll--11 hhIILLPP bbrraagg--11 vv--iiaapp ((BBaaccuulloovviirruuss)) BBHHRRFF--11 ((EEppsstteeiinn--BBaarrrr vviirruuss)) KKaassppaazz iinnhhiibbiittoorrüü LLMMWW--55--HHLL ((AAffrriiccaann sswwiinnee ffeevveerr vviirruuss)) pp3355 ((BBaaccuulloovviirruuss)) EE11BB 1199KK ((AAddeennoovviirruuss)) ccrrmmAA ((CCoowwppooxx vviirruuss)) KKSS--bbccll--22 ((HHHHVV--88 vviirruuss)) bbaaxx bbiikk bbaadd bbiimm bbaakk hhrrkk
  • 19. BBCCLL--22 AAİİLLEESSİİ ÖÖLLÜÜMMÜÜ ÖÖNNLLEEYYEENNLLEERR ÖÖLLÜÜMMÜÜ SSAAĞĞLLAAYYAANNLLAARR BBccll--22 BBaaxx BBccll--XXLL BBccll--XXSS EE11BB--1199KK BBaakk CCEEDD--99 BBaadd
  • 21. AAppooppttoossiiss’’iinn AAşşaammaallaarrıı  AAppooppttoossiissiinn bbaaşşllaattııllmmaassıı  HHüüccrree iiççii pprrootteeaazzllaarrıınn ((kkaassppaazz)) aakkttiivvaassyyoonnuu  HHüüccrree iiççii mmoorrffoolloojjiikk vvee bbiiyyookkiimmyyaassaall ddeeğğiişşiimmlleerr  FFaaggoossiittoozz
  • 22. AAppooppttoottiikk hhüüccrree ööllüümmüünnüünn ffaazzllaarrıı LLaatteenntt AAccttiivvaattiioonn PPrrooppaaggaattiioonn EExxeeccuuttiioonn IINN pphhoosshhaattiiddyyllsseerriinnee CCeelllluullaarr AAppooppttoossiiss PPrrooppaaggaattiioonn SSuubbssttrraattee OOUUTT aabbnn.. ttrriiggggeerr CClleeaavveeggee CCaassppaassee aaccttiivvaattiioonn CCyyttoocchhrroommee CC rreelleeaassee BBccll--22 CChheecckkppooiinntt
  • 23. IInndduucceerr IInndduucceerr IInndduucceerr 11 22 33 IInndduuccttiioonn pphhaassee PPrriivvaattee ppaatthhwwaayyss EEffffeeccttoorr pphhaassee CCeennttrraall eexxeeccuuttiioonneerr PPooiinntt ooff nnoo rreettuurrnn DDeeggrraaddaattiioonn CCoommmmoonn ppaatthhwwaayy pphhaassee MMaanniiffeessttaattiioonnss ooff aappooppttoossiiss
  • 24. APOPTOZİSTE SİNYAL ULAŞIM YOLLARI g--iirrrraaddiiaattiioonn pp5533 IIRRFF--11 KKaassppaazz RROOSS aaiilleessii AAppooppttoozz pprrootteeaazzllaarrıı BBccll--22 aaiilleessii IIssıı şşookkuu FFaass GGrroowwtthh ffaaccttoorr aazzaallmmaassıı
  • 25. AAppooppttoossiiss’’iinn BBaaşşllaattııllmmaassıı ((SSiinnyyaall ÜÜrreettiimmii))  HHüüccrree DDıışşıı SSiinnyyaalllleerr  ÇÇeevvrreesseell yyaaşşaamm ssiinnyyaalllleerriinniinn vvee bbüüyyüümmee ffaakkttöörrlleerriinniinn yyeetteerrssiizzlliiğğii  ÖÖllüümm rreesseeppttöörrlleerriinniinn aakkttiivvaassyyoonnuu  FFAASS –– FFAASS LLiiggaanndd aarraaccııllıı aappooppttoossiiss  TTNNFF aarraaccııllıı aappooppttoossiiss  SSiittoottookkssiikk TT lleennffoossiitt aarraaccııllıı aappooppttoossiiss  DDıışş eettmmeennlleerr ((İİsskkeemmii,, ttookkssiinnlleerr,, rraaddyyaassyyoonn))  HHüüccrree İİççii SSiinnyyaalllleerr  DDNNAA HHaassaarrıı  HHüüccrree iiççii CCaa++++ ddüüzzeeyyii aarrttıışşıı  HHüüccrree iiççii ppHH aazzaallıışşıı  MMeettaabboolliikk vvee//vveeyyaa hhüüccrree ssiikkllüüss bboozzuukklluukkllaarrıı
  • 27. Apoptosis’in Başlatılması (Hücre içi Ca++ ve Apoptosis)
  • 28. Mit-permeabilite H içi Ca ++ artımı antioksidanlar Bak/Bax dış membranda yer alır, aktivasyonu cyt c salar, cyt c ise Apaf-1’in ATP varlığında caspase-9’a bağlanmasını sağlar Smac/DIABLO IAP’I inhibe ederek Apoptozise yol açar AİF (A inducing factor) etki mekanizması araştırılmaktadır
  • 29. İç (mitokondri) ve dış (DR) apopitotik sinyal yolları. İki sistem arasında etkileşim vardır.
  • 30. KKaassppaazz SSiisstteemmiinniinn AAkkttiivvaassyyoonnuu CCyysstteeiinn--ccoonnttaaiinniinngg AASSPPaarrttaattee ssppeessiiffiicc PPrrootteeAASSEEss İç ve dış sinyaller ile kaspaz kaskadı aktive olur.
  • 31. KASPAZLAR: IICCEE//CCeedd--33 BBEENNZZEERRİİ PPRROOTTEEAAZZLLAARR KKAASSPPAAZZ DDİİĞĞEERR AADDLLAARRII KKaassppaazz 11 IICCEE KKaassppaazz 22 IICCHH--11 KKaassppaazz 33 AAppooppaaiinn,, CCPPPP3322,, YYaammaa KKaassppaazz 44 IICCEE((rreell))IIII,,TTXX,, IICCHH--22 KKaassppaazz 55 IICCEE((rreell))IIII,, TTYY KKaassppaazz 66 MMcchh22 KKaassppaazz 77 MMcchh33,, IICCEE--LLAAPP 33,, CCMMHH--11 KKaassppaazz 88 FFLLIICCEE 11,, MMAACCHH,, MMcchh55 KKaassppaazz 88 IICCEE--LLAAPP 66,, MMcchh66 KKaassppaazz 1100 FFLLIICCEE 22,, MMcchh44
  • 32. Kaspaz Sisteminin Aktivasyonu (Kaspazlar) YAPISAL  Kinazlar PARP, DNA-PK, PKC, PITSLREKinaz  Hücre iskeleti proteinler Aktin, Fodrin, Gas-2, Lamin, U1snRNP FONKSİYONEL  Kaspaz -1,- 4,- 5 Lenfokin üretiminden sorumlu  Kaspaz - 3, - 7 Çeşitli hücresel proteinleri kırar  Kaspaz - 8, - 9 İkinci grup kaspazları aktive eder
  • 33. AAppooppttoottiikk yyoollllaarr vvee eeffeekkttöörrlleerrii MMeemmeellii hhüüccrreelleerrddee iikkii aappooppttoottiikk yyooll mmeevvccuuttttuurr..  ÖÖllüümm rreesseeppttöörrlleerrii yyoolluu  FFaassLL vvee TTNNFF rreesseeppttöörrlleerree bbaağğllaannıırr vvee kkaassppaazz--88’’ii aakkttiivvee eeddeerr..  MMiittookkoonnddrriiyyaall yyooll  SSiittookkrroomm cc’’nniinn ssttoozzoollee ssaallıınnıımmıı iillee ssoonnuuççllaann bbiirr ssiinnyyaall yyaaddaa hhüüccrree iiççii ddeeğğiişşiimm iillee bbaaşşllaarr.. SSiittookkrroomm cc AAppaaff--11’’ii vvee pprrookkaassppaazz-- 99’’uu bbaağğllaarr aappppttoozzoomm oolluuşşttuurraarraakk kkaassppaazz--99’’uunn aakkttiivvaassyyoonnuunnuu ssaağğllaarr.. BBccll--22 aappooppttoossiiss’’ii mmiittookkoonnddrriiddeenn ssiittookkrroomm cc’’nniinn ssaallıınnıımmıınnıı eennggeelllleeyyeerreekk aappooppttoossiiss’’ii öönnlleemmeekktteeddiirr..
  • 34. Memeli Hücresindeki Major Apoptotik Yollar Ölüm Resreptörleri Yolu Mitokondriyal Yol Apaf -1 Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770. Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267. FasL Caspase 3 Fas/Apo1 /CD95 D D D D FADD Procaspase 8 DISC Caspase 8 BID oksidanlar seramid diğerleri D Bcl-2 Cytochrome c dATP Procaspase 9 dATP Apaf -1 Caspase 9 Procaspase 3 apoptozom DNA hasarı Hücresel Hedefler
  • 35. AAkkttiivvee kkaassppaazz--99 KKaassppaazz kkaasskkaaddıı AAPPOOPPTTOOZZ Mitokondria D Y Bcl-2 Ced-9 Bcl-2 pro- kaspaz pro-Ced-3 ? Ced-4 cyt c cyt c AIF AIF Bcl-2 ? ? Apaf-1 pro- kaspaz e-9 dATP APOPTOZ DY los s ROLES OF BCL-2 ON MITOCHONDRIA IN PREVENTING APOPTOSIS
  • 36. DDeeğğiişşiikk ööllüümm ssttiimmuulluussuu ssiittooppllaazzmmaa ((ttrraannssccrriippttiioonn ffaaccttoorr ??,, kkiinnaazzllaarr ??)) SSMMNN BBaagg--11 ?? BBccll--22 cyt c AIF ? AAIIFF kkaassppaazz ccyytt cc kkaasskkaaddıı aakkttiinn,, GGaass 22 ?? PPaakk 22,, ggeellssoolliinn MMEEKKKK--11,, eettcc.. ffaakkttöörr XX ?? IICCAADD,, CCAADD AAkkttiivvee SSiittooppllaazzmmiikk ddeeğğiişşiikklliikklleerr NNuukklleeeerr CCAADD nnüükklleeuuss ddeeğğiişşiikklliikk DDNNAA ffrraaggmmeennttaassyyoonnuu SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAY FOR APOPTOSIS
  • 37. ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ CTL GrB GrB-R GrB PRO-KASPAZ 10 KASPAZ 10 PRO-KASPAZ 3 KASPAZ 3 PRO-KASPAZ 7 (4, 5, 6, 9) HÜCRESEL PROTEOLİZ SİTOZOL NUKLEUS PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ Cyt c
  • 38. ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ FasL Fas Ölüm domain proteinleri PRO-KASPAZ 8 KASPAZ 8 PRO-KASPAZ 3 KASPAZ 3 PRO-KASPAZ 7 (4, 5, 6, 9) HÜCRESEL PROTEOLİZ SİTOZOL NUKLEUS Cyt c PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ
  • 39. ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ TNF TNF-R Ölüm domain proteinleri PRO-KASPAZ 2 KASPAZ 2 PRO-KASPAZ 3 KASPAZ 3 PRO-KASPAZ 7 (4, 5, 6, 9) HÜCRESEL PROTEOLİZ SİTOZOL NUKLEUS Cyt c PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ
  • 40. Dış apoptotik yol H yüzeyinde oluşan DR lar ile olur. DED ve DD reseptör signal kompleksi olup DİSC denir CD95 ve TNFR-1 yüzey sitokin reseptörleri olup spesifik ligandlar veya agonist antikorları ile apoptozis başlatır. DR
  • 41. FasL Fas FADD DD TRADD FADD TNF-a TNFR1 DED FLICE FLICE Ölüm sinyal kompleksinin oluşumu Aktive FLICE Kaspazların ayrılması ve aktivasyonu APOPTOZİS APOPTOTIC SIGNALLING BY DEATH RECEPTORS
  • 42. TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand  TNF ailesi molekülü olan TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand)’in hem hücre membranına bağlı hem de çözünebilir formunun birçok kanser türünde ve otoimmün hastalıklarda ölüm reseptörleri aracılığıyla apoptozisi indüklediği bildirilmiştir.
  • 43. DİĞER KASPAZLAR ? KASPAZ-8 / 10 HÜCRE YÜZEYİ PROKASPAZ-3 KASPAZ-3 PARP KLİVAJI, DNA DEGRADASYONU HÜCRE ÖLÜMÜ PROKASPAZ-8 / 10 FADD?, TRADD? TRAIL-R1/R2 FLIP FLIP TRAIL-R ARACILIKLI HÜCRE ÖLÜMÜ YOLAĞI
  • 44.  Çözünebilir TRAIL (sTRAIL), apoptozisin göstergesi olan bir serum markırı olarak da kullanılmaktadır.  Bununla birlikte, TRAIL ile yapılan klinik faz II ve III çalışmalarda, TRAIL ile kombine anti-anjiyogenik ajan uygulamasının, bu ajanların sitotoksik etkilerini arttırdığı gözlemlenmiştir.
  • 45. FasR/TNF TCR Sitokin azlığı Steroidler Genotoksik hasar Hücre ölüm sinyapli53 E1 Myc A BCL-2/BAX BCL-XL/BAX BCL-2/BAK BCL-XL/BAK ? Hücre ölüm regülatörleri BAX/BAX BAK ? BAD E1B19K Hücre ölüm effektörleri ICE, ICH-1, NEDD2, CPP32, YAMA, APOPAIN ICE ailesi substratları PARP, ? PCD crm A p35
  • 47. AAppooppttoossiiss TNF Hücre Ölümü FasL Fas TNF-R1 TRADD FADD Mitokondri Cyt c Cas8 Caseff Protein yıkımı DNase
  • 49. ÖZET
  • 50. Fagosit Apoptosis ve Fagositoz Apoptotik Hücre RAC-1 DOCK 180 CRKII C1q Bağlanma bölgesi Bridge ELMO C1q C1q Reseptöerleri İçine alma için hücre iskeleti ile ilgili reseptörler PS Phosphatidyl-serine Reseptörleri Çöpçü Reseptörleri ? Oksidlenmiş LDL-benzeri Bölge Fagositler apoptotik cisimciklerdeki reseptörlerden sinyali alırlar ve........ Savill, J. and Fadok, V. 2000. Nature. 407:784. Canradt, B. 2002. Nature Cell Biol. 4:E139.
  • 55. BMC Cancer. 2012 Feb 7;12:58. doi: 10.1186/1471-2407-12-58.
  • 56.  Kolon ve rektum kanserleri en sık görülen üçüncü kanser türü olup, hastaların beş yıllık sağ kalım süresi evre IV’te %10’un altındadır.  Son yıllarda metastatik kanserli hastaların tedavisinde VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü)’e yönelik anti-VEGF monoklonal antikoru bevacizumAb sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır.
  • 57.  TRAIL ile yapılan klinik faz II ve III çalışmalarda, TRAIL ile kombine anti-anjiyogenik ajan uygulamasının, bu ajanların sitotoksik etkilerini arttırdığı gözlemlenmiştir.  Glioblastoma hücreleri ile yapılan bir başka çalışmada da, TRAIL’in VEGF aracılı ortaya çıkan anjiyogenezi inhibe ettiği gösterilmiştir.
  • 58.  örneklerden ayrıştırılan serumlarda, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) yöntemi ile serum sTRAIL düzeyleri tayin edildi.  Bu değerler, yaş ve cinsiyet dağılımı eşit olan kontrol grubu ile karşılaştırıldı (n=10). Sonrasında da hastaların sağ kalım süreleri ile sTRAIL seviyeleri arasındaki değişime bakıldı.
  • 59. Sağlıklı Kontrol Grubu (n=10) Kolon Kanserli Hasta Grubu (n=16) Yaş 51,8 55,18 Cinsiye t Erkek 8 (%80) 12 (%75) Kadın 2 (%20) 4 (%25)
  • 62. Tedaviye Yanıt Durumu Sağ Kalım Süresi (ay) Serum sTRAIL Düzeyi (ng/ml) Sağ (n=7 kişi) Ex (n=9 kişi) 20,6 ± 0,5 9,4 ± 0,9 1,38 ± 0,10 0,92 ± 0,05 İstatiksel Analiz (İki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi) p<0,05 (p=0,0001) p<0,05 (p=0,0002)
  • 63. Soluble TRAIL concentrations are raised in patients with systemic lupus erythematosus Ann Rheum Dis 2005;64:854–858. doi: 10.1136/ard.2004.029058 Background: Increased apoptosis may induce autoimmune conditions. Apoptosis is induced by binding of death receptor ligands, members of the tumour necrosis factor (TNF) superfamily, to their cognate receptors. The Fas–Fas ligand pathway has been studied extensively in relation to systemic lupus erythematosus (SLE). However, other death pathways are also considered important. TNF related apoptosis inducing ligand (TRAIL), another ligand of the TNF superfamily, induces apoptosis in sensitive cells. Objective: To assess soluble (s) TRAIL concentrations in sera of SLE patients. Methods: 40 SLE patients were studied (20 with active and 20 with inactive disease). Serum sTRAI concentrations were measured by a solid phase sandwich enzyme linked immunosorbent assay. Levels inSLE patients were compared with those in patients with rheumatoid arthritis (n = 20), Wegener’s granulomatosis (n = 20), and healthy controls (n = 20).
  • 64. Results: Mean (SEM) serum sTRAIL concentration in SLE patients (936.0 (108.2) pg/ml) was higher than in healthy controls (509.4 (33.8) pg/ml; p,0.01) or in disease control patients with rheumatoid arthritis (443.8 (36.1) pg/ml, p,0.001) or Wegener’s granulomatosis (357.1 (32.2) pg/ml; p,0.001). The mean serum sTRAIL concentration was 1010.2 (168.0) pg/ml for patients with inactive disease and 861.8 (138.7) pg/ml for those with active disease. sTRAIL values were not correlated with specific manifestations of the disease, such as leucopenia or lymphopenia, or with SLE disease activity index. Conclusions: Serum sTRAIL concentrations are increased SLE patients. This seems to be disease specific and could indicate a role for TRAIL in SLE pathophysiology.

Notes de l'éditeur

  1. FasL: Fas ligand ICE: interleukin-1 converting enzyme MPT: mitochondrial permeability transition NFjB: nuclear transcriptional factor jB TGF-b: transforming growth factor-b Bcl-2: B-cell lymphoma/leukemia-2 gene TRAIL: tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand TNFR: tumour necrosis factor receptor FADD: Fas-associated death-domain-containing protein DISC: death-induced signalling complex ICAD: inhibitor of caspase-activated Dnase CAD: caspase-activated Dnase DD: death domain IAP: inhibitor of apoptosis Cyt c: cytochrome c TUNEL: terminal deoxynucleotidyltransferase-mediated UTP end-labelling TRAF-2: TNF-receptor-associated factor-2 TRADD: TNF-receptor-associated death domain PKR: RNA-dependent protein kinase; IjK: Inhibitor of jK UDCA:ursodeoxycholic acid GCDC: glycochenode-oxycholate;
  2. FasL: Fas ligand (cytokines, interferons, interleukins) Fas: Fas surface receptor (CD95 or APO1) FADD: Fas-associated death domain Cas8: caspase 8 Mit: mitochondrion Cyt c: cytochrome c Caseff: effector caspase TNF: tumor necrosis factor TNF-R1: tumor necrosis factor receptor TRADD: tumor necrosis factor-associated death domain DNase: deoxyribonuclease