Presentazione a cura del Professor Capurso - M.A.S.T.E.R. ECM in Gastroenterologia: Approccio personalizzato alla complessità in Gastroenterologia - Fondazione Santa Lucia - Roma 19/01/2018

1. Le patologie «croniche
nell’ambulatorio» di malattie del
pancreas: personalizzare la complessità
Gabriele Capurso
Malattie del Pancreas
Ospedale S. Andrea, Roma
pancreas@ospedalesantandrea.it
APPROCCIO PERSONALIZZATO ALLA
COMPLESSITA’ IN GASTROENTEROLOGIA.
VIAGGIO NELL’AMBULATORIO DEI GRANDI SPECIALISTI

2. Ambulatorio Pancreas
S. Andrea 2017
250
70
200
212
90
30
Visite
Cisti Iperenziminemie Pancreatiti Croniche o Ricorrenti Pancreatiti Acute Adenoca Pancreas Altro
CISTI PANCREATICHE
PANCREATITI RICORRENTI O CRONICHE

3. La cisti pancreatica occasionale
Quanto è frequente?
Procedere o meno ad accertamenti?
Come capire che cisti è?
Decidere cosa fare.. Specie per IPMN
(neoplasie intraduttali papillari mucinose)

4. Quante sono le cisti pancreatiche OCCASIONALI?
Zerboni et al. submitted
9.6%
Il 60% sono IPMN!!!

5. 15.4% > 55 aa
5.1% < 55 aa
Zerboni et al. submitted
Età

6. 3% in CT
15% in MRI
Zerboni et al. submitted
Tipo di esame radiologico

7. 6.7% Asia
12.3% USA
9.4% EU
Zerboni et al. submitted
Paese di Origine

8. Studio prospettico condotto su campione di popolazione generale in Germania con MRI + MRCP basale e dopo 5 anni
BASELINE:
494 / 1077 = 45.8%
con cisti > 2 mm
FOLLOW-UP:
Incidenza nuove
cisti 2.6% per
anno; 49%
aumento
dimensioni
Kromrey et al. Gut 2017

9. Kromrey et al. Gut 2017

10. Epidemiologia
 Grosso problema epidemiologico; prima causa visita ambulatorio di
pancreas!
 Molto comuni dai 55 anni in su
 Quasi 2/3 sono IPMN (possibile lesione preneoplastica)
 Ma grosso gap tra la loro incidenza e quella di tumore del pancreas!
(cisti 10%, tumore 15/100.000)… controlliamo (o operiamo) polipi
iperplastici per prevenire adenocarcinoma del colon?
 Cosa fare?

11. Come capire che tipo di cisti è?
• Caratteristiche paziente
- Sesso
- età
• Caratteristiche della cisti
- Sede
- Numero
- Comunicazione o meno col dotto di Wirsung
- Tipologia (micro /macrocistica?)

12. Cosa è questa cisti?
Sesso ed
Età
Clinica Sede Numero Caratteristiche Liquido
Cistico
IPMN M=F
Sale con
età
In genere
silente
> Testa Spesso
multiple
Uni o Multiloculari
Comunicazione con
DPP
Amilasi / CEA
Muco
Mutaz Kras/GNAS
Cistoadenoma
sieroso
F>M
50-60 aa
Silente = Singoli
(eccetto VHL)
Microcisti
(Micro/macro)
Setti orientati verso
il centro
15% scar centrale
No
Amilasi/CEA<20
Cistoadenoma
mucinoso
F
30-50 aa
silente o
sintomi da
compressione
> Coda Singoli Uni-Oligoloculari
Pareti Irregolari
Setti, Calcificazioni
CEA
Muco
Pseudocisti M>F Post PA = Possibile
multiple
Liquidi o Detriti Amilasi
Sesso ed
Età
Clinica Sede Numero Caratteristiche Liquido
Cistico
IPMN M=F
Sale con
età
In genere
silente
> Testa Spesso
multiple
Uni o Multiloculari
Comunicazione con
DPP
Amilasi / CEA
Muco
Mutaz Kras/GNAS
Cistoadenoma
sieroso
F>M
50-60 aa
Silente = Singoli
(eccetto VHL)
Microcisti
(Micro/macro)
Setti orientati verso
il centro
15% scar centrale
No
Amilasi/CEA<20
Cistoadenoma
mucinoso
F
30-50 aa
silente o
sintomi da
compressione
> Coda Singoli Uni-Oligoloculari
Pareti Irregolari
Setti, Calcificazioni
CEA
Muco
Pseudocisti M>F Post PA = Possibile
multiple
Liquidi o Detriti Amilasi

13. Intervento chirurgico
sempre indicato
Intervento chirurgico
talvolta indicato
Intervento chirurgico
mai indicato
MD-IPMN
BD-IPMN
MCN
SPN
SCN
Cosa fare con questa cisti?

14. Cosa è questa cisti?

15. Lesione cistica del pancreas
(specie IPMN)
Benigna or maligna ?
Sorveglio Opero
Paziente che non potrà mai essere operato per
comorbidità/età/scelta… non fare nulla
Considerare in ogni decisione la «life expectancy» e rapportarla a rischio rappresentato dalla cisti

16. Indicazione alla chirurgia
in IPMN asintomatico
1. enhancing solid component 2. MD >10 mm
Evidence level 2a, Recommendation grade B, Agreement 76%
Diameter ≥3 cm; thickened enhancing cyst wall; main duct size 5–9 mm, non-enhancing mural
nodule, and an abrupt change in the calibre of the pancreatic duct with distal pancreatic atrophy
→EUS → mucinous content → surgery (?)
1. enhanced mural nodule > 5 mm, 2. MD > 10 mm
Diameter ≥3 cm; thickened enhancing cyst wall; main duct size 5–9 mm, enhancing mural
nodule < 5 mm, and an abrupt change in the calibre of the pancreatic duct with distal pancreatic
atrophy, rapid growth rate >5 mm/2 years →EUS → Definite mural nodule or MD features or
positive or suspicious cytology → surgery
Two of: 1. solid component, 2. dilated MD, 3. size> 3 cm / or positive cytology
1. Mural nodules 2. MD>6 mm

17. CASO CLINICO CISTI PANCREAS

18. Quale cut-off per diametro MD?
>10 mm
>6 mm
>10 mm
Dilatato (se altri criteri)
valore predittivo positivo (VPP)
corrisponde alla proporzione di
pazienti con un test positivo che
hanno la malattia, quindi diagnosticati
correttamente come malati

19. Maggiore il diametro del MD maggiore PPV ma la frazione
di pazienti con dilatazione >10 è piccola!!!
Perez-Cuadrado Robles E et al UEGJ 2016
Il bias è non curarsi della reale
«frazione di rischio attribuibile»
120 pazienti con BD operati

20. 320 patients with MPD involvement
Heckert T et al Ann Surg 2015
103 patients with MD or combined IPMN
5 mm?
7 mm?
Sugimoto et al Jama Surgery 2016

21. Ma questi lavori riguardano
SOLO gli operati!
Klibansky et al. CGH 2012
ALL IPMNs
INVASIVE IPMNs
“Selection bias” can occur if selection or
choice of the exposed or unexposed
subjects in a retrospective cohort study
is somehow related to the outcome of
interest

22. Quale cut-off per dilatazione BD?
>30 mm
>40 mm
>30 mm
>30 mm
Sempre
indicazione
relativa

23. Indicazione Chirurgica
Evidence Based European Guidelines 2017. Unpublished
Absolute indications Relative Indications
Positive cytology for malignancy/HGD Grow-rate  5 mm/year
Solid mass Increased levels of Ca 19.9 (> 37 U/ml)
Jaundice (tumor related) MPD dilatation 5 - 9.9 mm
Enhancing mural nodules ( 5 mm) Cyst diameter  4 cm
MPD dilatation  10 mm New onset of diabetes mellitus
Acute pancreatitis (caused by IPMN)
Enhancing mural nodules (< 5 mm)
Chirurgia per cancro Chirurgia per HGD

24. 28% of mural nodules detected by EUS were missed by CT/MRI in the
malignant group, with cyst sizes ranging between 2.1 and 3.5 cm
Ridtitid et al. GIE 2016
135 operated BD-IPMN of 364 investigated and followed-up with both radiology AND EUS
Verosimile che l’ecoendoscopia sia più accurata nel diagnosticare
worrisome features o high risk stigmata

25. Patients with “short life
expectancy, relevant
co-morbidities and/or
with only one relative
indication for surgery
Algoritmo
Evidence Based European Guidelines 2017. Unpublished

26. BD-IPMN da non operare e «fit» vanno a Follow-up:
come, ogni quanto?
Complicato… ma la sola GL ha consigliare ecografia
Primo anno semestrale, poi annuale, dopo 5 anni torna
semestrale
<1 cm: MRI o CT a 6 mesi, poi ogni 2 anni
1-2 cm: MRI o CT a 6 mesi primo anno, poi annuale per 2 anni, poi ogni 2
2-3 cm: EUS a 3-6 mesi, poi allunga a 1 anno alternando EUS e MRI
>3: ogni 3/6 mesi alterna MRI e EUS.. Considera chirurgia!
<3 MRI a 1 anno, poi ogni 2 per 5 totali

27. Rischio di neoplasia durante il Follow-up
Study name Statistics for each study Rate and 95% CI
Standard Lower Upper Relative
Rate error Variance limit limit Z-Value p-Value weight
Wakabayashi 0,012 0,012 0,000 -0,012 0,036 1,000 0,317 0,90
Sai 0,004 0,006 0,000 -0,007 0,016 0,707 0,480 3,32
Irie 0,005 0,007 0,000 -0,009 0,019 0,707 0,480 2,44
Kobayashi 0,018 0,011 0,000 -0,002 0,039 1,732 0,083 1,19
Pelaez-Lula 0,005 0,005 0,000 -0,005 0,015 1,000 0,317 4,24
Salvia 0,002 0,003 0,000 -0,004 0,008 0,707 0,480 8,73
Sawai 0,012 0,005 0,000 0,002 0,021 2,449 0,014 4,54
Shin 0,007 0,010 0,000 -0,012 0,026 0,707 0,480 1,34
Tanno 0,008 0,004 0,000 0,000 0,017 2,000 0,046 5,53
Bae 0,008 0,004 0,000 -0,001 0,016 1,732 0,083 5,10
Uehara 0,005 0,002 0,000 0,000 0,010 2,000 0,046 10,09
Kang 0,017 0,006 0,000 0,005 0,029 2,828 0,005 3,19
Khanoussi 0,005 0,004 0,000 -0,002 0,013 1,414 0,157 6,32
Ohno 0,028 0,007 0,000 0,013 0,042 3,742 0,000 2,25
Cauley 0,006 0,003 0,000 0,000 0,011 2,000 0,046 8,96
Arlix 0,002 0,003 0,000 -0,003 0,007 0,707 0,480 9,08
Othman 0,034 0,017 0,000 0,001 0,068 2,000 0,046 0,48
Mori 0,004 0,003 0,000 -0,002 0,010 1,414 0,157 8,63
Sahora 0,009 0,002 0,000 0,005 0,013 4,359 0,000 11,39
Kamata 0,020 0,007 0,000 0,005 0,034 2,646 0,008 2,27
0,007 0,001 0,000 0,005 0,010 6,018 0,000
-0,07 -0,04 0,00 0,04 0,07
Development of overall pancreatic malignancy
7/1000 pyrs; 0.7%
Crippa et al. DLD 2016

28. Vege. Gastroenterology 2015;148:819-22
BD-IPMN da non operare e «fit» vanno a Follow-up:
per quanto tempo?

29. Del Chiaro M et al. Ann Surg Oncol 2016
Quanto deve durare il Follow-up?

30. Long-term outcomes dei BD-IPMNs senza
HRS/WF che fanno follow-up
 144 pazienti in FU > 5 years, (median FU 84 months)
 Ogni anno MRI/MRCP
 Cambiamenti in 48%
 Comparsa WF in 20 pts (14%), Comparsa HRS in 4 (3%)
 Tempo dalla diagnosi: mediana 71 mesi per WF, 77,5 mesi per HRS
 Neoplasia maligna in 2 pazienti (1.4%)
Crippa et al. Am J Gastroenterol 2017

31. 5-year DSS in WF: 96.2%
5-year DSS in HRS: 60.2% P<0.0001
159 pts (57%) with branch-duct IPMN
148 pts (92.5%) with
worrisome features
11 pts (7.5%) with
high-risk stigmata
122 pts (43%) with main-duct/mixed IPMN
85 pts (69%) with
worrisome features
37 pts (31%) with
high-risk stigmata
Crippa et al. Gut 2017
overall mortality was 78 /1000 patient-years (7.8% anno)
Disease specific mortality 23 / 1000 patient-years (2.3% anno)
Vanella et al. BJS in press
Anche IPMNs con indicazione chirurgica possono essere seguiti

32. Kwok et al. AJG 2017
Cisti ad alto rischio
Pz ad alto rischio
Cisti a basso rischio
Pz ad alto rischio
Cisti ad alto rischio
Pz a basso rischio
Cisti a basso rischio
Pz a basso rischio

33. Summary: Cisti Pancreas Occasionale
Davvero molto frequenti: niente panico e «scartare» subito gli unfit a basso rischio
La diagnosi del tipo di cisti deve essere accurata e questo non sempre è semplice
Indicazioni a chirurgia da definire usando tutti gli esami a disposizione
Servirebbero RCT tra diversi approcci e andrebbe costruito e validato uno score di
rischio da applicare NON SOLO ai pazienti operati
Il FU è sicuro e va continuato finchè l’aspettativa di vita del paziente lo suggerisce

34. La Pancreatite Cronica
Chronic pancreatitis (CP): progressive inflammatory disease of
the pancreas characterised by fibrosis and irreversible
morphological changes
Loss of exocrine function
Maldigestion and malabsorption of nutrients
Steatorrhea, weight loss, malnutrition

36. Prevalence by sex and age and etiology (USA)

38. Years ?? 5 10
15
Preclinical phase
Early phase
Middle phase
Pain Less Pain
Pancreatic exocrine
insufficiency
Minor morphology
changes
Strictures, Calcifications,
Pseudocysts
Atrophy
Pancreatic exocrine
insufficiency
Diabetes
Late phase
Chronic Pancreatitis phases

39. Pitfalls in Epidemiology Studies of CP
1. Tertiary care Centres are subject to spectrum bias and often
do not see mild cases that are difficult to diagnosed
2. Patients with very early or late disease phases might not be
seen by gastroenterologists or surgeons but by PCPs or
other specialists (diabetologists?)
3. The autoptic prevalence of CP is far higher (5-10% and 18%
in cirrhotics!)

40. 40
Risk of Chronic Pancreatitis after Acute Pancreatitis
10%

41. Probably more AP than we think
turn into chronic
Yearly incidence /100.000

42. CASO CLINICO PANCREATITE

43. Why it’s important to diagnose CP?
Risk of Death!

44. 893 patients, 660 M (74%), mean age
53.7
-Ductal alteration 82%
-Calcifications 59%
-Steatorrhoea 40%
-Histology 26%
Etiology:
- Alcohol 44%
- Previous AP 62%
- Obstructive 27%
-Idiopathic 17%
Treatment:
-Surgery 31%
-Endoscopy 42%
-PERT 65%
CP in Italy: data from tertiary Centres
(advanced phases)

45. Malnutrition is common in Chronic Pancreatitis
• 30%-50% of patients with CP have increased resting energy expenditure
• 32% of CP patients have BMI < 20 kg/m2
• Lean body mass and fat mass are decreased both in patients with or without residual
pancreatic function
• Decreased lean body leads to decreased functional capacity and affects quality of life
Haaber AB et al. Int J Pancreatol. 2000
Fitzsimmons D et al. Am J Gastroenterol. 2005
Holst M et al. Clin Nutr Suppl. 2013
Hébuterne X et al. Dig Dis Sci. 1996

46. Rate of Vitamin D Deficiency
Martínez-Moneo et al. Pancreatology 2016

47. Risk of Osteoporosis

48. PBONE Study
 188 patients enrolled (male 67%; mean age 60+/-13 years)
 Recruitment: April 2015 to October 2016
30%
8%
31%
15%
6%
10%
Patients enrollment in
different centers
Italy
Estonia
Germany
Spain
England
Sweden
Patients general features, N(%)
Alcoholic aetiology 81/186 (43.5)
Faecal elastase 200-100
mcg/g
24/163 (14.7)
Faecal elastase <100
mcg/g
63/163 (38.6)
Vitamin D <20 ng/ml 103/184 (55.9)
Severe disease* 33/176 (18.7)
Pathological fractures 10/174 (5.7)
Diabetes 66/186 (35.4)
Active smoking 93/185 (50.3)
Enzyme supplementation 99/188 (52.6%)
*According to M-ANNHEIM
Stigliano et al. Manuscript in preparation

49. PBONE Study
67
(35.6%)
79
(42%)
42
(22.3%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
normal
osteopenia
osteoporosis
38% femoral neck
26% lumbar spine
36% both sites
Stigliano et al. Manuscript in preparation

50. All cause Mortality
Disease Specific Mortality
Hospitalisation
Patients reported Outcomes
Symptoms
Most Scientifically Rigorous
Increasing degree of Methodological or
Interpreation Limitations
Relevant Endpoints in Medicine
This is what most
studies on CP
care about
This is what we
should care more
about
Relevant Endpoints in CP

51. Nojgaard et al CGH 2010
Chronic Disease Risk of Death (any cause) OR
Atrial Fibrillation 1,5
COPD 1,4
Type 2 Diabetes 1,5

52. Causes of Death in chronic pancreatitis
Yadav et al Am J Gastroenterol 2011Nojgaard et al CGH 2010

53. Hsu et al Medicine 2016

54. Chung et al J Thromb Haem 2016

55. Factor OR 95% CI
PEI 3.76 1.65-8.58
Diabetes 2.55 1.11-5.83
Smoking 3.90 1.19-12.7
 455 CP patients with a 7.8 FU
 46 Cardiovascular events
 18% in PEI and 5% in non PEI
Vallejo-Senra N et al.J Gastroenterology 2017
PEI is associated with cardiovascular events in
Chronic Pancreatitis

56. Opportunities for early CP diagnosis: incidental
diagnosis at imaging… EUS
4% incidental CP diagnosis…
Petrone et al. Pancreatology 2010

57. Opportunities for early CP diagnosis: increased
awareness in primary care?
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Dzieniszewski Levy 2006 Yadav 2011 Capurso 2016
CP Prevalence Alcoholic Non Alcoholic
Hospital-based
Gastroenterologists
Population-based Primary Care
Per 100.000
Primary care
 50% post AP, only 25% alcoholic
 75% “mild”
 21.4% osteoporosis
 64% pancreatic enzyme replacement therapy
(mean dosage 55.000 pancrelipase units/day)
Capurso et al. DLD 2017

58. How do we detect manutrition? European Guidelines
Lohr et al. UEGJ 2017

59. Marked Malnutrition
Clinically Evident Steathorrea
ResidualPancreaticFunction
0%
100%
10%
Reduced Fecal Elastase
Maldigestion and micronutrients deficiency
Come trattare questi pazienti e «quando»?
Pancreatic Enzymes
Pancreatic Enzymes
Pancreatic Enzymes?
Pancreatic Enzymes ?
Early Chronic Pancreatitis Opportunity or pain in the neck?

60. 1. La diagnosi di pancreatite cronica dopo PA specie se
ricorrente è frequente
2. Di fatto il progresso PA – RAP – PC è un continuum
3. Individuare presto una PC è rilevante perché il paziente
ha un rischio di morte e di eventi non pancreatici
elevato
4. Lo stato nutrizionale del paziente causa la maggior
parte di questi eventi e va valutato con attenzione e
corretto.
Summary: Pancreatite
Ricorrente / Cronica

61. pancreas@ospedalesantandrea.it